CC BY
144
НОВОЕ В АКУШЕРСТВЕ
УДК 579.67:618.2
М.Е. ЖЕЛЕЗОВА1, Л.И. МАЛЬЦЕВА1, Т.П. ЗЕФИРОВА1, Н.Ю. ЧИСТЯКОВА2, С.С. КАНЮКОВ3
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
2Медико-санитарная часть Казанского Федерального университета, 420012, г. Казань, ул. Б. Красная, д. 51
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138
Роль орально-кишечного микробиома в развитии акушерских осложнений
Железова Мария Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-919-627-13-66, e-mail: gelezovam@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-2006-0110
Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1, тел. +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0999-4374
Зефирова Татьяна Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-987-290-45-99, e-mail: tzefirova@gmail.com, ORCID ID: 0000-0001-6785-6063
Чистякова Нина Юрьевна — кандидат медицинских наук, заведующая родильным отделением МСЧ К(П)ФУ, тел. +7-987-296-86-32, e-mail: ninadoc@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-2907-2409
Канюков Сергей Сергеевич — врач акушер-гинеколог, тел. +7-927-409-31-32, e-mail: ckanukow@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-0879-8569
цель работы — провести систематический анализ научных зарубежных и отечественных исследований, посвященных изучению роли оральной и кишечной микробиоты в развитие акушерских осложнений.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed, опубликованных за последние 8 лет, изучающих изменения орально-кишечного микробиома во время беременности. Описаны результаты исследований, анализирующих различные механизмы влияния микробиома указанных локусов, на развитие акушерских и перинатальных осложнений.
Результаты. На протяжении всей жизни человека микробиом выполняет жизненно важные функции, такие как барьерная функция, метаболические реакции, трофические эффекты и созревание врожденного и адаптивного иммунного ответа хозяина. Показано, что негравидарный и гравидарный микробиом полости рта и кишечника имеет существенные различия. Микрофлора во время беременности более устойчива и менее разнообразна, что, видимо, является необходимым условием для поддержания гравидарного гомеостаза. Доказана роль орально-кишечной микробиоты в развитии преждевременных родов, кардиометаболических осложнений беременности, преэклампсии. Результаты исследования показали, что некоторые бактерии, которые в своих обычных средах обитания являются комменсалами, мигрируя в плаценту, становятся абсолютными патогенами, вызывая различные осложнения беременности.
Заключение. Поиск методов коррекции дисбиотических нарушений микробима во время беременности позволит улучшить материнские и перинатальные исходы и, на данный момент, представляется одним из актуальных направлений в акушерстве.
Ключевые слова: беременность, оральный микробиом, кишечный микробиом, акушерские осложнения. DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-13-19
(Для цитирования: Железова М.Е., Мальцева Л.И., Зефирова Т.П., Чистякова Н.Ю. Роль орально-кишечного микробиома в развитии акушерских осложнений. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 13-19)
M.E. ZHELEZOVA1, L.I. MALTSEVA1, T.P. ZEPHIROVA1, N.Yu. CHISTIAKOVA2, S.S. KANYUKOV3
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
2Medical-Sanitary Department of Kazan Federal University, 51 Bolshaya Krasnaya Str., Kazan, Russian Federation, 420012
3Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064
Role of oral-intestinal microbiome in the development of obstetric complications
Zhelezova M.E. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-919-627-13-66, e-mail: gelezovam@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-2006-0110
Maltseva L.I. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0999-4374
Zephirova T.P. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-987-290-45-99, e-mail: tzerirova@gmail.com, ORCID ID: 0000-0001-6785-6063
Chistyakova N.Yu. — PhD (medicine), Head of the Maternity Department, tel. +7-987-296-86-32, e-mail: ninadoc@rambler.ru, ORCID ID: 0000-0002-2907-2409
Kanyukov S.S. — obstetrician-gynecologist, tel. +7-927-409-31-32, e-mail: ckanukow@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-0879-8569
Objective — to systematically analyze the foreign and Russian research on the role of oral and gut microbiota in the development of obstetric complications.
Material and methods. The review includes data from foreign and Russian articles found in Pubmed database published over the past 8 years, on changes in oral-intestinal microbiome during pregnancy. The research results are described, which analyze various mechanisms of influence of microbiome of these locuses on the development of obstetric and perinatal complications.
Results. Throughout a human life, microbiome performs vital functions such as barrier function, metabolic reactions, trophic effects and maturation of the host's innate and adaptive immune response. It is shown that non-gravidar and gravidar microbiome of the oral cavity and intestines has significant differences. The microflora during pregnancy is more stable and less diverse, which seems to be a necessary condition for maintaining gravidar homeostasis. The role of oral-intestinal microbiota in the development of premature birth, cardiometabolic complications of pregnancy, pre-eclampsia is proved. The research results show that some bacteria that are commensals in their normal habitats, after migrating into the placenta become absolute pathogens and cause various complications of pregnancy.
Conclusion. The search for methods of correction of microbiotic dysbiotic disorders during pregnancy will improve maternal and perinatal outcomes and, at the moment, appears to be one of the current trends in obstetrics. Key words: pregnancy, oral microbiome, gut microbiome, obstetric complications.
(For citation: Zhelezova M.E., Maltseva L.I., Zephirova T.P., Chistyakova N.Yu., Kanyukov S.S. Role of oral-intestinal microbiome in the development of obstetric complications. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 13-19)
Микробиота человека — это сообщество микроорганизмов, которое состоит из более чем 100 триллионов клеток, в 10 раз превосходит число клеток человека и в совокупности содержит в 27 раз больше генов, чем человеческий геном [1]. Появление концепции микробиома вместе с появлением методов метагеномного анализа, способного с высокой диагностической точностью выявить видовое разнообразие микробиоты, открывает широкие перспективы в исследовании влияния этого «органа» на здоровье человека.
До недавнего времени информация о микробах, населяющих организм человека, могла быть получена только с помощью обычных культуральных методов, однако, около 50% микроорганизмов которые являются общими компонентами микробиома, не растут на обычных средах. Секвенирование вариабельных участков генов 16S рибосомальной РНК позволяет выяснить таксономический состав микробного сообщества. Безусловно, микробная экосистема, участвующая в различных функциях органов и систем, оказывает значимое влияние на состояние беременной женщины, поддержание гра-
видарного гомеостаза, а также перинатальные исходы.
Недавние достижения в секвенировании и мета-геномном анализе показали, что материнский ми-кробиом в различных нишах, включая оральную, вагинальную, кишечную, шеечную и отдельно плацентарную, во многом определяют исходы беременности. При этом различия в составе микробиоты на каждом участке тела формируются из-за различных условий окружающей среды, таких как рН, уровень кислорода, доступность питательных веществ, влажность и температура, позволяя совокупности микроорганизмов выполнять различные функции при взаимодействии с организмом хозяина. При этом существует широкий диапазон факторов, способных вызывать сдвиги в микробиоте. Доказана связь дисбиоза и таких патологических состояний как метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, синдром раздраженного кишечника.
Микробиом кишечника
Во время беременности происходит ряд гормональных, иммунологических, метаболических сдви-
гов, необходимых для роста и развития плода. Здоровая беременность сопровождается увеличением бактериальной нагрузки и глубокими изменениями в составе кишечной микробиоты. В I триместре микробная колонизация кишечника практически абсолютно совпадает с видовым составом небеременной женщины. Однако по мере прогрессирования беременности, состав биоценоза кишечника подвергается существенным изменениям. Эти изменения характеризуются ростом Actinobacteria, Proteobacteria, а также уменьшением микробного разнообразия внутри одного сообщества (альфа-разнообразие) [2]. Исследования Haro С. (2015) показали, что в Iii триместре беременности, происходит существенное снижение уровня Faecalibacterium, бактерий, продуцирующих бутират (короткоцепочная жирная кислота) обладающих выраженной противовоспалительной активностью [3]. Еще одной характерной особенностью, меняющейся во время беременности микробиоты кишечника, является изменение межвидового состава указанной микробиоты (бета-разнообразие), которое значительно увеличивается в третьем триместре. Рост бета-разнообразия в сочетании с увеличением массы тела беременной, снижением чувствительности к инсулину и ростом концентрации фекальных цитокинов, отражает воспалительный ответ, что свидетельствует об активном участии микробных компонентов в изменениях иммунной системы хозяина. Однако, данный процесс в контексте беременности, имеет положительный эффект и способствуют благоприятному течению гестации и развитию плода. Также как увеличение веса во время беременности необходимо для удовлетворения потребностей растущего плода, так и наличие провоспалительной среды необходимо для инициации процессов подготовки шейки матки к родам, началу родовой деятельности, отделению последа [4, 5].
Изменения микробиоты кишечника связаны не только с самим фактом беременности, но и во многом зависят от разнообразных факторов окружающей среды. В первую очередь от диеты. В исследованиях на мышах Gohir (2015) показал, что материнская диета до и во время беременности влияет на микробиом кишечника. Мыши питавшиеся на прегравидарном этапе и во время беременности диетой с высоким содержанием жиров, продемонстрировали изменения в микробиоте кишечника на более поздних сроках гестации, в отличии от тех, кто имел сбалансированный тип питания. Наличие у женщин ожирения, также коррелирует со специфическим микробным составом кишечника во время беременности. У женщин с избыточной массой тела в составе кишечной микрофлоры наблюдаются значительно более высокие уровни Bacteroides и Staphylococcus. Кроме того, у беременных с избыточной массой тела была найдена связь между численностью бактерий, составом микробиоты кишечника и концентрацией специфических метаболических гормонов, включающих инсулин, желудочный ингибиторный пептид и адипокины [6]. Интересны результаты исследования, проведенного в Бразилии, в котором была найдена связь избыточной массы тела до беременности и составом кишечной микробиоты в неонатальный период у детей, рожденных через естественные родовые пути. В составе микробима этих новорожденных обнаружено значительное преобладание грамотрицатель-ных бактерий рода Bacteroides. У детей, рожденных путем кесарева сечения, подобной связи обнаружено не было, в связи с чем, можно предположить вертикальный путь передачи микробиоты во время родов [7] (рис. 1).
Эффекты антибиотиков на состав микробиома во время беременности изучались у крыс [8]. Было показано, что использование антибактериальных пре-
Рисунок 1.
Транслокация материнской кишечной флоры макрофагами в молочную железу и с молоком — в кишечник ребенка Figure 1.
Translocation of maternal intestinal flora by macrophages into a mammary gland and with milk to the child's intestines
паратов категории В (амоксициллин, азитромицин) во время беременности увеличивает относительное количество грамотрицательных Proteobacteria и Enterobacter, при этом уменьшая обилие Firmicutes и Lactobacillus, которые являются доминирующими классами в кишечнике человека, составляя 90% всех бактерий. Кроме того, прием антибиотиков во время беременности значительно подавляет бактериальное разнообразие и способствуют увеличению веса беременной и фетальной макросомии. В другом исследовании было доказано, что лечение антибиотиками во время беременности и лактации у мышей снижает адаптивные антивирусные иммунные ответы у потомства [9].
Безусловно, важно понимать влияние микробио-ма кишечника женщины во время беременности на плод с точки зрения увеличения его массы, состояния иммунитета и общих показателей здоровья новорожденных. Эксперимент, проведенный на крысах с ожирением, вызванным диетой, показал, что прием пребиотика с олигофруктозой во время беременности и лактации изменяет биоценоз кишечника у потомства и предотвращает увеличение избыточной массы тела как у матери, так и у потомства [10]. В исследовании Rautava S. (2012) продемонстрирована корреляция между приемом пробиоти-ков матери и изменением экспрессии Toll-подобных рецепторов в плаценте и меконии [11].
Проспективные исследования показывают, что состав микробиоты кишечника в первые месяцы жизни влияет на развитие аллергии и поддерживает теорию о том, что факторы, влияющие на ранее созревание иммунной системы, могут быть важны в плане последующих аллергических заболеваний. Однако, недавние исследования показали, что микробное воздействия во время беременности имеет профилактический эффект в отношении развития аллергических заболеваний у детей. Данный механизм включает в себя иммунорегулируемый эпи-генитеческий импринтинг и бактериальную транслокацию во время беременности, что обеспечивает плод первым микробиомом. Вероятно, воздействие данных бактериальных молекулярных структур на плод обучает иммунную систему и/или эпителий соответствующим образом реагировать на патогены и комменсалы после рождения [12]. В ходе наблюдения за новорожденными от матерей, имевших отягощенный аллергологический анамнез и принимавших пробиотики в течении последних 2 месяцев беременности и первых 2 месяцев лактации отмечено достоверное снижения риска экземы в сравнении с плацебо-лечением [13].
Микробиом полости рта
В ротовой полости расположено более 700 микробных таксонов (Streptococci, Lactobacilli, Staphylococci, Corynebacteria и т.д.) и, следовательно, рот является потенциальным резервуаром для инфекции. Во время периодонтальной инфекции происходит резкий рост титра оральных бактерий, сопровождающейся воспалением десны и кровотечением [14].
Эти процессы влекут за собой рост бактериемии, что увеличивает возможность гематогенного пути инфицирования. При этом интересной находкой является различия видового состава в разных микросредах полости рта (зубов, языка, слюны, неба и т.д.). Сравнивая обилие бактериальных видов в полости рта небеременных женщин и беременных в I, II, III триместрах было обнаружено, что общее
количество микробов во время беременности существенно выше. Особенное обилие отмечается в I триместре гестации [5].
Исследование Fujiwara N. (2015) показало, что уровни патогенных бактерий Porphyromonas gingivalis и Aggregatibacter actinomycetemcomitans в зубной бляшке были значительно выше в I и II триместрах беременности по сравнению с небеременными женщинами. Кроме того, обнаружено существенное превалирование Candida во II и III триместрах беременности, по сравнению с группой небеременных женщин, что показывает высокую распространенность периодонтальных патогенов при беременности [15].
Существенный вклад в понимание роли оральной микробиоты как потенциального источника внутри-маточной инфекции внесли Y. Fardini и соавторы (2010) в исследовании на мышах. Текущая парадигма заключается в том, что большинство внутриутробных инфекций возникает в нижних отделах генитального тракта, мочевых путей, при этом инфекционные агенты восходящим путем попадают в матку инфицируя плодные оболочки, околоплодные воды, пуповину и непосредственно плод с развитием внутриутробного сепсиса. Однако, в исследовании Y. Fardini, обнаружены бактериальные виды, не встречающиеся в урогенитальном тракте, такие как Fusobacterium nucleatum, Bergeyella, Eikenella, Capnocytophaga spp. Все эти бактерии являются комменсальными видами ротовой полости, что подтверждает теорию гематогенной передачи как альтернативного пути заражения. Еще одна существенная находка была обнаружена в описываемом эксперименте. Сравнивали бактериальную распространенность в плаценте подопытных мышей и в исходным материалах (слюна, зубная бляшка). Такие бактерии как Neisseria и Veillonella имели широкую распространенность как в исходных образцах, так и в плаценте, что указывало на потенциальный дозозависимый эффект. Такие же бактерии как, например, Leptotrichia, колонизировали плаценты с достоверно меньшей распространенностью, по сравнению с исходными образцами, что предполагает эффект, не зависимый от дозы. Эти наблюдения показывают, что для колонизации плаценты бактерии используют специфические механизмы транслокации, а не случайную «диффузию» [16].
Микробиом плаценты
Плацента является одним из наиболее малоизученных органов человека, особенно в отношении ее микробного состава. До недавнего времени считалось, что матка, плацента, плод, околоплодные воды — стерильны. Утверждалось, что именно стерильная среда обеспечивает нормальной течение беременности и рождение здорового ребенка при доношенном сроке беременности. Единственным механизмом микробной контаминации плаценты считался восходящий путь инфицирования из нижних отделов половых путей, вследствие которого и возникала внутриматочная инфекция, сопряженная с высоким риском преждевременных родов, неона-тального сепсиса и других тяжелых перинатальных осложнений [5].
Одно из ранних исследований, посвященных признанию не стерильности полости матки и, при этом, отсутствию патогенности внутриматочных бактерий, было выполнено с использованием гистологического анализа. Установлено, что плодные оболочки при нормально протекающей беременно-
сти имеют бактериальное обсеменение, при этом инфекция, по результатам гистологичекого анализа, не подтверждалась [17]. Позже, в сходном в методологическом плане исследовании у пациенток с преждевременными родами без хориоамнионита, были обнаружены внутриклеточные бактерии локализованные в трофобласте, базальной дециду-альной оболочке [18]. По-видимому, интраамнио-нальное бактериальное обсеменение в отсутствии воспаления, обладает достаточно слабым воздействием, а преждевременные роды, прежде всего, обусловлены процессами воспаления, а не бактериальной инвазией [19].
В исследовании Аадаа^ К. и соавт. (2014) был показан яркий и разнообразный комменсальный микробиом плаценты при нормальной беременности. Анализ более 300 образцов с использованием методик секвенирования показал наличие бактериального сообщества с низким удельным весом, в котором доминируют Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria, которые были обнаружены практически во всех образцах [20] (рис. 2).
Также было установлено, что у пациенток с отягощенным течением беременности и родов (антенатальная инфекция, преждевременные роды), имелось статистически значимое различие в так-
сономических группах плацентарного сообщества. Так, если у здоровых беременных преимущественными бактериями плаценты оказались Lactobacillus, Propionibacterium, Enterobacteriaceae, то такие бактериальные виды, как Prevotella, Bacteroides, Peptostreptococcus оказались ассоциированы с преждевременными родами. Была установлена связь распространенного парадонтопато-гена Fusobacterum nucelatum с мертворождением. Fusobacterum nucelatum способна адгезироваться к клеткам организма-хозяина, формируя биопленки с вовлечением неинвазивных бактерий группы условных патогенов (например, E.coli) [20-22].
Анализ показал, что плацентарный микробиом имел наибольшее сходство с оральной микрофлорой и меньше всего напоминал биоценоз влагалища или прямой кишки. Это подтверждает теорию о том, что восходящий путь не является доминирующем во всех случаях бактериальной колонизации плаценты, по-видимому, гематогенное распространение играет особую роль в формировании плацентарного биоценоза [20].
Каждая шестая беременность в мире сопровождается такими тяжелыми осложнениями как эклампсия, внутриутробная гибель плода, синдром задержки внутриутробного роста плода, отслойка плаценты, преждевременные роды. Предположе-
Рисунок 2.
Микробиом плаценты при неосложненной беременности Figure 2.
Microbiome of the placenta in non-complicated pregnancy
ние о связи и/или индукции тяжелых акушерских синдромов и бактериальной инфекции высказывались уже давно, однако появление культураль-но-независимых методов исследования позволило начать поиск микробных маркеров, связанных с осложнениями беременности [5].
Побочные эффекты ожирения или избыточного увеличение массы тела во время беременности связаны с воспалительными процессами в плацентарной ткани и фетоплацентарными нарушениями. И хотя патогенетические механизмы этих нарушений окончательно не определены, новые исследования указывают на роль плацентарной микробиоты [21]. Известно, что во время беременности ожирение матери дополнительно изменяет или усиливает изменения в кишечной микробиоте. Показано, что эти изменения влияют на внутриутробную среду, в которой развивается плод [6]. В исследовании Antony K. (2015) была установлена связь изменений в плацентарной микробиоте у женщин с преждевременными родами и патологической прибавкой веса во время беременности, но не с предшествующим беременности ожирением. Сообщалось об увеличении численности Firmicutes, Actinobacteria и уменьшении количества протеобактерий. Кроме того, ме-тагеномный анализ показал, что плацентарная ми-кробиота, у женщин с преждевременными родами и патологической прибавкой веса имела более низкую экспрессию генов, кодирующих синтез фола-та. Формирующаяся в условиях фолатного дефицита плацентарная недостаточность, обуславливает многочисленные неблагоприятные перинатальные исходы беременности у этой когорты женщин [23].
Существуют убедительные доказательства, связи дисбаланса кишечной микробиоты и таких кардио-метаболических осложнений беременности, как ге-стационный сахарный диабет (ГСД) и гестационная гипертензия. Патогенез основан на участие дисбио-тического микробиома в диффузии кишечного бактериального эндотоксина в кровоток, индуцируя при этом слабый воспалительный ответ, который является общей чертой кардиометаболических заболеваний. В сочетании с резистентностью к инсулину, хроническое субклиническое воспаление характеризует типичный путь развития гестационного диабета и гестационной гипертензии [23]. На сегодняшний день существует только одно исследование влияния гестационного сахарного диабета на плацентарную микробиоту, которое показало, что плацентарная микробиота у женщин с диагнозом ГСД отличается от таковой у женщин с нормогликеми-ей. Женщины с гестационым диабетом, демонстрировали снижение численности Pseudomonadales и Acinetobacter. Уменьшение Acinetobacter связано с более низким содержанием эозинофилов в крови и более низкой экспрессией плацентой многочисленных противовоспалительных интерлейки-нов, включая интерлейкин (IL)-10. Таким образом, Acinetobacter может оказывать модулирующий эффект на материнскую иммунную систему, создавая противовоспалительную среду в плаценте, а снижение численности данного бактериального вида провоцирует воспалительные изменения плаценты с развитием плацентарной недостаточности и пла-центозависимых акушерских осложнений [24, 25].
Еще одно исследование связи плацентарного микробиома и преждевременных родов показало интересные результаты. Оказалось, что в плаценте пациенток со срочными или преждевременными родами без хориоамнионита было значительно выра-
женно бактериальное разнообразие по сравнению с плацентами при срочных и преждевременных рода отягощенных хориоамнионитом. Кроме того, было обнаружено, что у пациенток с преждевременными родами и тяжелым хориоамнионитом имелись различия бактериальных таксонов и внутри одного вида. При изучении альфа-разнообразия плацентарного микробиома пациенток этой группы, было обнаружено значительное снижение видового разнообразия. Эти данные показывают, что при преждевременных родах и хориамнионите бактериальных составляющих микробиома плаценты существенно меньше. Проведенное исследование, подтверждает высокую степень взаимосвязи кишечной и плацентарной микробиоты, так как ранее было доказано снижение альфа-разнообразия ми-кробиома кишечника при клинически выраженных инфекционных процессах, подтвержденных данными гистологического анализа [26].
Это же исследование показало роль оральной микробиоты в генезе преждевременных родов. Бактериальный анализ плаценты при преждевременных родах и хориамнионите, показал присутствие традиционных оральных таксонов Fusobacterium, Streptococcus termophilus, показывая, что эктопическое присутствие оральных комменсалов в плаценте, может иметь патогенный эффект.
Исследование, опубликованное в 2018 году, показало связь периодонтальных заболеваний с развитием преэклампсии. Оказалось, что у женщин с преэклампсией частота случаев периодонтита в 3,7 раза выше, чем у беременных с нормотензи-ей. Также установлена прямая взаимосвязь тяжести преэклампсии и степени выраженности перио-донтальной патологии. При этом исследование не обнаружило различий бактериальных таксонов в плаценте пациенток с преэклапмсией и без нее. По-видимому, механизмы инициирующее развитие данного осложнения, связаны не миграцией определенных бактериальных видов, а определяются нарушением баланса орального микробиома. Накопление бактериальных патогенов, продуктов их жизнедеятельности способствует проникновению провоспалительных цитокинов из ткани пародонта в кровоток, инициируют плацентарное воспаление или окислительный стресс, вызывая повреждение плаценты и развитие преэклампсии [27].
Потребление пищи богатой пробиотиками во время беременности оказалось связано с более низкими показателями преждевременных родов и преэклампсии, что можно отнести к положительному эффекту пробиотических добавок на воспалительные реакции плаценты. Ряд проведенных исследований показал, что пробиотики, сдвигая состав вагинального микробиома, тем самым снижают долю патогенных бактерий, которые чаще всего провоцируют развитие преждевременных родов. Исследование, проведенное в Норвегии, позволило установить, что прием более 200 мл/сут. молочных продуктов обогащенных Lactobacillus, связан с достоверным снижением риска тяжелой преэклампсии [24, 28].
Влияние образа жизни вносит существенный вклад в развитие различных акушерских и перинатальных осложнений. Во многих исследованиях доказана связь курения и преждевременных родов. Курение также влияет на состояние орального ми-кробиома. Возбудители периодонтальные заболеваний чаще встречаются и сохраняются у курильщиков, обуславливая провоспалительный ответ на
колонизацию этими микробами. Плохая гигиена полости рта связана с накопление патогенных бактерий в биопленках. Зубной налет с чрезмерным ростом бактерий, которые становятся патогенами, уменьшает биологическое разнообразие орального микробиома, что, в конечном итоге, ведет перио-донтальным заболеваниям и связанным с ними дис-биозом плацентарного микробиома [28].
Стресс инициирует сложный нейроэндокринно-иммунный ответ, ведущий к росту провоспалитель-ных цитокинов и кортизола, увеличивая риск развития преждевременных родов. Хронический стресс влияет на кишечную микробиоту, провоцируя транслокацию бактериальных клеток из кишечника в кровоток. Доказано влияние кишечной микро-биоты на развитие депрессии, что, в свою очередь, ассоциировано с неблагоприятными материнскими и перинатальными исходами гестации. Обнаружена связь кишечной микробиоты и расстройств аутисти-ческого спектра [28, 29].
Таким образом, современные технологии метаге-номного анализа значительно расширили наше понимание материнского микробиома и его изменений во время беременности. На данный момент представляются два приоритетных пути, по которым урогенитальная и желудочно-кишечная микробиота оказывает влияние на развитие осложнений беременности. Первый — гематогенная или восходящая транслокация бактерий, которые в своих традиционных нишах обитания существуют как комменсалы, становясь в плаценте патогенами, обуславливающими развитие плацентарной недостаточности. Второй — путь воспаления, под влиянием различных внешних и внутренних факторов происходит сдвиг нормальной бактериальной флоры. Накопление патогенных бактерий приводит бактериемии, росту концентрации цитокинов и усилению провос-палительной реакции, инициируя воспалительные изменения в плаценте и развитие акушерских и перинатальных осложнений. Дальнейшие исследования в этой области должны фокусироваться на определении ассоциаций между материнской микробиотой и возможностях ее коррекции, что позволить улучшить исходы беременности и родов для матери и новорожденного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anne L. Dunlop, Jennifer G. Mulle, Erin P. Ferranti et al. The maternal microbiome and pregnancy outcomes that impact infant health: a review // Adv. Neonatal. Care. — 2015. — 15 (6). — P. 377-385.
2. Koren O., Goodrich J.K., Cullender T.C., et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy // Cell. — 2012. — Aug 3. — 150 (3). — P. 470-80.
3. Haro C., Garcia-Carpintero S., Alcala-Diaz J.F., et al. The gut microbial community in metabolic syndrome patients is modified by diet // J. Nutr. Biochem. — 2016 Jan. — 27. — P. 27-31.
4. Mor G., Cardenas I. The immune system in pregnancy: a unique complexity // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — №63. — P. 425-433.
5. Meital Nuriel-Ohayon, Neuman Hadar, Koren Omry. Microbial changes during pregnancy, birth, and infancy // Fron in Microbiol. — 2016. — №7. — P. 1031.
6. Collado M.C., Isolauri E., Laitinen K., Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — №88. — P. 894-899.
7. Mueller N.T. et al. Birth mode-dependent association between pre-pregnancy maternal weight status and the neonatal intestinal microbiome // Sci. Rep. — 2016. — №6. — P. 231-233.
8. Khan I., Azhar E.I., Abbas A.T., et al. Metagenomic Analysis of Antibiotic-Induced Changes in Gut Microbiota in a Pregnant Rat Model // Front. Pharmacol. — 2016. — №7. — P. 104.
9. Gonzalez-Perez G., Hicks A.L., Tekieli T.M., et al. Maternal Antibiotic Treatment Impacts Development of the Neonatal Intestinal Microbiome and Antiviral Immunity // J. Immunol. — 2016. — №196 (9). — P. 3768-3779.
10. Paul H.A., Bomhof M.R., Vogel H.J., Reimer R.A. Diet-induced changes in maternal gut microbiota and metabolomic profiles influence programming of offspring obesity risk in rats // Sci. Rep. — 2016. — Feb 12; №6. — P. 206-283.
11. Rautava S., Collado M.C., Salminen S., Isolauri E. Probiotics modulate host-microbe interaction in the placenta and fetal gut: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Neonatology. — 2012. — №102 (3). — P. 178-184.
12. Abrahamsson T.R., Wu R.Y., Jenmalm M.C. Gut microbiota and allergy: the importance of the pregnancy period // Pediatr. — 2015.
— №77. — P. 214-219.
13. Rautava S., Kainonen E., Salminen S., Isolauri E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant // Allergy Clin. Immunol. — 2012. — №12. — 130 (6). — P. 1355-1360.
14. MacIntyre D.A., Chandiramani M., Lee Y.S., et al. The vaginal microbiome during pregnancy and the postpartum period in a European population // Sci Rep. — 2015. — Mar №11. — 5. — P. 8988.
15. Fujiwara N., Tsuruda K., Iwamoto Y., et al. Significant increase of oral bacteria in the early pregnancy period in Japanese women // J. Investig Clin. Dent. — 2017. — Feb №8 (1). — P. 1678-1704.
16. Yann Fardini, Peter Chung, Rochelle Dumm, Nishiant Joshi, and Yiping W. Han- Transmission of Diverse Oral Bacteria to Murine Placenta: Evidence for the Oral Microbiome as a Potential Source of Intrauterine Infection // Infect. Immun. — 2010. — Apr №78 (4). — P. 1789-1796.
17. Steel J.H., Malatos S., Kennea N., et al. Bacteria and inflammatory cells in fetal membranes do not always cause preterm labor // Pediatr. Res. — 2005. — Mar №57 (3). — P. 404-411.
18. Cao B., Mysorekar I.U. Intracellular bacteria in placental basal plate localize to extravillous trophoblasts // Placenta. — 2014. — Feb №35 (2). — P. 139-142.
19. Prince A., Derrick M. Chu, Maxim D. Seferovic et al. The perinatal Microbiome and pregnancy: Moving Beyond the Vaginal Microbiome // Cold Spring Harb. Perspect. Med. — 2015. — Jun; 5 (6). — P. 345-367.
20. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., et al. The placenta harbors a unique microbiome // Sci Transl. Med. — 2014. — May 21. — 6 (237).
— P. 237.
21. Pelzer E., Luisa F. Gomez-Arango, Helen L. Barrett, Marloes Dekker Nitert. Review: Maternal health and the placental microbiome // Placenta. — 2017. — №54. — P. 30-37.
22. Пашкова Г.С. Влияние микробиома полости рта на течение беременности. Возможности бережной коррекции дисбиозов // Status Praesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. — 2018. — №1 (44). — С. 59-62.
23. Antony K.M., Ma J., Mitchell K.B. The preterm placental microbiome varies in assiociation with excess maternal gestational weight gain // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2016. — 212 (5). — P. 1-16.
24. Dunlop A., Mille J., Ferranti E., Edwards S. The Maternal Microbiome and Pregnancy Outcomes that Impact Infant Health: A Review // Adv. Neonatal. Care. — 2015. — 15 (6). — P. 377-385.
25. Bassols M., Serino G., Carreras-Badosa, et al. Gestational diabetes is associated with changes in placental microbiota and microbiome // Pediatr. Res. — 2016. — 80 (6). — P. 777-784.
26. Prince A., Jun Ma, Paranthaman S., et al. The placental microbiome is altered among subjects with spontaneous preterm birth with and without chorioamnionits // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2016. — 214 (5). — P. 616-627.
27. Jaiman G., Prathibha A.N., Sharma S., Nagral K. Maternal Periodontal disease and preeclampsia in Jaipur population // J. Indian Soc. Periodontal. — 2018. — 22 (1). — P. 50-54.
28. Brantsaeter A.L., Myhre R., Haugen M., et al. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women: the Norwegian Mother and Child Cohort Study // Am. J. Epidemiol. — 2011. — 174 (7). — P. 807-815.
29. Ding H.T., Taur Y., Walkup J.T. Gut Microbiota and Autism: Key Concepts and Findings // J. Autism. Dev. Disord. — 2017. — 47 (2). — P. 480-489.
