Роль окситоцина и окситоциновых рецепторов в регуляции репродуктивных функций и фолликулогенеза

Тепляшина Елена Анатольевна; Лопатина Ольга Леонидовна; Екимова Марина Викторовна; Пожиленкова Елена Анатольевна; Салмина Алла Борисовна

coordinated multidisciplinary, family-based cardiovascular disease prevention programme (EUROACTION) for patients with coronary heart disease and asymptomatic individuals at high risk of cardiovascular disease: a paired, cluster-randomised controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 371 (9629). - P.1999-2012.

61. Woollard J., Burke V., Beilin L.J. Effects of general practice-based nurse-counseling on ambulatory blood pressure and antihypertensive drug prescription in patients at increased risk of cardiovascular disease // Journal of Human Hypertension. - 2003.

- Vol. 17. - P.689-695.

Информация об авторе:

Сафохонов Довут Тахирович - врач-кардиолог Исфаринской центральной городской больницы, соискатель кафедры семейной медицины №і ТГМУ, 735923, Таджикистан, город Исфара, ул. Генерала Б. Махкамова 7, тел. (992) 981634365,

e-mail: safokhonov@mail.ru

Information about the author:

Safohonov Dovut Tahirovich - cardiologist Isfara central city hospital, seeker of family medicine number 1 TSMU 735923, Tajikistan, Isfara, st. General B. Mahkamova 7, tel. (992) 981 634 365, e-mail: safokhonov@mail.ru

РОЛЬ ОКСИТОЦИНА И ОКСИТОЦИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И

ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗА

Елена Анатольевна Тепляшина, Ольга Леонидовна Лопатина, Марина Викторовна Екимова,

Елена Анатольевна Пожиленкова, Алла Борисовна Салмина (Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, ректор -д.м.н. проф. И.П. Артюхов, кафедра биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, зав. - д.м.н., проф. А.Б. Салмина, НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, руководитель - д.м.н., проф. А.Б. Салмина)

Резюме. Гормон окситоцин - нейропептид - синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и транспортируется в заднюю долю гипофиза, где накапливается и выделяется в центральную нервную систему, а затем в кровь. Центральные и периферические эффекты окситоцина многогранны и проявляются как на молекулярном, так и на поведенческом уровне, включая репродуктивную функцию, и непосредственно связаны с активацией окситоциновых рецепторов, экспрессия которых регистрируется в разных тканях организма. В обзоре литературы представлены современные представления о синтезе окситоцина, молекулярных каскадах, инициирующих возбуждение окситоциновых рецепторов, роли окситоцина и рецепторов к окситоцину в регуляции мужской и женской репродуктивной функции, и фолликулогенеза.

Ключевые слова: окситоцин, окситоциновые рецепторы, репродуктивная функция, фолликулогенез.

ROLE OF OXYTOCIN AND OXYTOCIN RECEPTORS IN THE REGULATION OF THE REPRODUCTIVE FUNCTION AND FOLLICULOGENESIS

E.A. Teplyashina, O.L. Lopatina, M.V Ekimova, E.A. Pozhilenkova, A.B. Salmina (Krasnoyarsk State Medical University, Russia)

Summary. The hormone oxytocin is a neuropeptide, which is synthesized in the supraoptic and paraventricular nucleis of the hypothalamus, and then is transported to the posterior lobe of the pituitary gland, for the accumulation and secretion into the central nervous system and peripheral blood. Multifaceted central and peripheral effects of oxytocin appear on the molecular and behavioral levels, including reproduction. They are directly related to the activation of oxytocin receptors which are expressed in various tissues. The review summarizes the contemporary understandings on the synthesis of oxytocin, the molecular cascades activated downstream of oxytocin receptors, the role of oxytocin and oxytocin receptors in the regulation of male and female reproductive function, including folliculogenesis.

Key words: oxytocin, oxytocin receptors, reproductive function, folliculogenesis.

Синтез окситоцина и активация окситоциновых рецепторов

Окситоцин (ОТ), впервые выделенный и синтезированный в 1953 г. Винсентом дюВиньо (Vincent duVigneaud), является полипептидом, состоящим из девяти аминокислот [3,17]. ОТ продуцируется и высвобождается гипоталамо-нейрогипофизарной системой, локализованной в медиальной части передней доли гипоталамуса, включающей парные паравентрикуляр-ные ядра на каждой стороне дорсолатеральной стенки третьего желудочка и парные супраоптические ядра, и задней доли гипофиза. Окситоцин синтезируется крупными нейросекреторными нейронами, локализованными в обоих ядрах. Паравентрикулярное ядро состоит, в основном, из окситоцин-секретирующих нейронов. Аксоны пептидхолинергических нейронов идут через гипофизарную ножку в заднюю долю гипофиза, формируя гипаталамо-гипофизарный тракт, и образуют синапсы на кровеносных сосудах - аксовазальные синапсы. По аксону окситоцин транспортируется в заднюю

долю гипофиза (нейрогипофиз). Нейрогипофиз имеет нейроглиальное строение, состоит из эпендимных клеток - питуицитов и аксонов нейронов паравентрику-лярных и супраоптических ядер гипоталамуса, а также кровеносных капилляров и телец Геринга - расширений аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса. Задняя доля гипофиза кровоснабжается нижней гипофизарной артерией. Эта артерия распадается до капилляров, на которых образуются аксовазальные синапсы нейросекреторных нейронов. Капилляры собираются в задние гипофизарные вены. Окситоцин накапливается в нейрогипофизе в тельцах Геринга, откуда он по мере необходимости поступает в аксовазальные синапсы, а затем в кровь, оказывая значимое периферическое действие на весь организм [12,31].

Молекулярные и поведенческие эффекты окситоци-на связаны с активацией окситоциновых рецепторов. Окситоцин имеет только один тип окситоциновых рецепторов (ОТ-Р), локализованный на хромосоме 3р26.2. и принадлежащий к семейству рецепторов окситоцина

и вазопрессина [41]. Рецепторы к ОТ экспрессируются в разных тканях организма, но их распространение сильно варьируется как внутри, так и между видами.

Окситоциновые рецепторы представляют собой белки, имеющие семь трансмембранных доменов, которые взаимодействуют с семейством G белков (G ,.,G,G.) [45,48,51]. aq11 s 1

Активация окситоциновых рецептов реализуется тремя различными механизмами с участием G-связывающих протеинов:

1. Основной механизм осуществляется через G / PLC/InsP3 каскад. Затем ОТ связывается с OTR, активируя G /11 и фосфолипазу С (PLC), которая расщепляет PIP2 (фосфоинозитолфосфат 2) до инозитолтрифосфа-та (InsP ) и диацилглицерола (DAG). InsP3 индуцирует кальции зависимое высвобождение внутриклеточного кальция (CICR) посредством рецепторов к инозитол-трифосфату (InsP3R) и рианодиновых рецепторов (RyR), что приводит к высвобождению Са2+ из внутриклеточных депо и активации протеинкиназы С (РКС) [24].

2. Активация протеина Gq является также причиной деполяризации мембраны, которая в свою очередь активирует VGCCs (потенциал-зависимые кальциевые каналы) и способствует выходу кальция через VGCCs. Таким образом, возрастание [Ca2+]i стимулирует образование протеина кальмодулина (СаМ). Комплекс Ca2+/CaM активирует кальмодулинкиназу (CaMK) после связывания Ca2+-связывающего протеина кальмодулина (СаМ). Комплекс Ca2+/CaM активирует кальмодулинкиназу, вызывая, например, сокращение мышц во время родов [48].

3. Дополнительный каскад активации OT-Р реализуется через повышение активности MAP-киназы (митоген-активированные протеинкиназы, MAPK) and Rho киназы. Пролиферативный эффект включает MAPK-опосредованную активацию специфической транскрипции генов. Повышение активности Rho и MAP-киназ, возрастание внутриклеточного Ca2+ и секреции простагландинов способствуют сократительным эффектам [16,39].

Окситоцин и мужская репродуктивная система

Одной из основных и в настоящее время хорошо охарактеризованной периферической мишенью окси-тоцина являются эрегирующие ткани (губчатое тело и пещеристые тела). Окситоцин, вводимый в вентральную область покрышки (средний мозг) крыс, вызывает эрекцию полового члена, которая зависит от уровня внутриклеточного кальция, продукции оксида азота (NO) и возрастания циклического гуанозинмонофосфа-та (GMP) в допаминовых нейронах. Допоминовые нейроны головного мозга модулируют проецирование ок-ситоциновых нейронов к спинному мозгу [6,44]. Кроме того, окситоцин, как полагают, связан с эякуляцией, увеличивая количество сперматозоидов и число сокращений эякуляторных тканей (предстательной железы, шейки мочевого пузыря и семявыносящих протоков) [46]. Также афферентные стимулы вызывают активацию окситоциновых нейронов в паравентрикулярных ядрах, ведущую к высвобождению окситоцина во время эякуляции, представляя основную окситоциновую рефлекторную дугу мужчин, подобно сокращению мышечных клеток молочной железы, индуцированных во время сосания ребенком лактирующей молочной железы [7,53].

Роль окситоцина в женской репродуктивной системе: роды и лактация

Одним из основных периферических действий ок-ситоцина является его участие при родах и лактации. ОТ синтезируется во время беременности в тканях матки: амнионе, хорионе и децидуальной оболочке [13]. Образующийся в клетках этих тканей окситоцин достигает паракринно с амниотической жидкостью мио-метрия и способен стимулировать его сокращение [18]. Окситоцин вызывает сокращение миометрия во время родов в результате резкого увеличения концентрации окситоциновых рецепторов в хориодецидуальной тка-

ни, вызывающего повышение чувствительности миоме-трия к действию окситоцина. Воздействие окситоцина сопровождается деполяризацией мембраны, приводящей к резкому учащению разрядов спайковой активности и соответственно в контрактуре миометрия и распространению потенциалов действия по гладкомышечному синцитию, что является источником координированных сокращений отделов матки во время родов [4,8]. Пик плотности окситоциновых рецепторов на мембране гладкомышечных клеток матки приходится на ранний период родовой деятельности [23,30], с началом которой окситоцин начинает стимулировать сокращение матки при такой его концентрации в плазме крови, являющейся недостаточной для активации ее сокращений вне периода беременности [22]. После родов концентрация окситоциновых рецепторов в миометрии интенсивно снижается, только за первые 24 ч концентрация мРНК, контролирующей синтез окситоциновых рецепторов в гладкомышечных клетках матки, снижается примерно в семь раз [54]. Снижение количества окситоциновых рецепторов в тканях матки в послеродовый период исключает активацию ее сокращений во время лактации, когда рефлекторно возрастает уровень окситоцина в плазме крови.

Во время лактации молоко выделяется из альвеол под воздействием окситоцина. Сосание груди матери ребенком стимулирует тактильные рецепторы, осуществляющие сенсорную передачу импульсов от грудных сосков к спинному мозгу и затем к секреторным ок-ситоциновым нейронам в гипоталамусе. Эти нейроны генерируют синхронную высокочастотную спонтанную активность, состоящую из кратких (3-4 с) высокочастотных разрядов потенциалов действия, повторяющиеся каждые 5-15 мин., что приводит к усиленному высвобождению ОТ, повышению его уровня в крови матери и сокращению миоэпителиальных клеток в стенках молочных протоков, млечных синусах и тканях альвеолы молочной железы [34]. В это же время, благодаря сокращению миоэпителиальных клеток, окружающих протоки, диаметр протоков увеличивается приблизительно вдвое. Молоко начинает вытекать по направлению к соску, в это время сосание ребенка становится медленным (приблизительно одно сосательное движение в секунду) и глубоким. Окситоциновый рефлекс может срабатывать несколько раз за кормление [37].

Роль окситоцина в регуляции фолликулогенеза у женщин

В настоящее время достаточно спорными являются представления о влиянии окситоцина на процесс фол-ликулогенеза. При этом нельзя не упомянуть об особенностях развития фолликулов в условиях действия окситоцина.

Временные параметры фолликулогенеза ограничиваются поздним этапом фазы менструального цикла и началом пика гонадотропинов. Скоординированные эндо-, экзо- и паракринные взаимодействия способствуют поэтапному развитию фолликулов [9,19,21].

Процесс фолликулогенеза можно разделить на следующие стадии: 1) формирование пула растущих фолликулов; 2) базальный рост (рост до стадии антрального фолликула); 3) селекция и созревание доминантного фолликула; 4) овуляция доминантного фолликула [2,5,20]. Первые две стадии представляют этап гормонально-независимого развития фолликулов, третья и четвертая стадия - этап гормонально-зависимое развитие фолликулов [20].

Процесс фолликулогенеза был наглядно показан в классификации Pedersen & Peters (1968 г.), отражающей наиболее развернутую картину основных морфологических событий: инициацию роста ооцита, пролиферацию гранулезных и слоя тека-клеток, формирование антрального фолликула [19,20]. В соответствии с современными представлениями, развитие фолликула в репродуктивном периоде женщины имеет ряд особенностей, что определяется группой факторов (табл. 1).

Таблица 1

Факторы, оказывающие влияние на динамику фолликулярного развития

Представители Оказываемое влияние

Bcl-2, ТФР-р, kit-лиганд (стволовой клеточный фактор), BMP, GATA-4, интегрин Способствуют выживанию фолликулов

Bcl-2, Bax, ФСГ, ингибин, Fas-лиганд, каспазы Осуществляют селекцию

Fas, каспазы, TNF, p53, прогибитин, интерферон и эндотелины Обеспечивают процесс фолликулярной атрезии

Fas/Fas-лиганд, каспаза 3, Вах, прогибитин, BMP лиганды, рецепторы (ВМР рецептор и простагландин) Способствуют процессу лютеогенеза (лютеолиз/лютеонизация)

Так, на основании процессов, протекающих в яичниках женщины, обнаруживается существование двух пулов фолликулов - группы «спящих» примордиальных фолликулов и группы первично инициированных антральных фолликулов. Основное депо представлено пулом примордиальных фолликулов, в то время как, пул антральных фолликулов способен к дальнейшему росту и длительной стабилизации на данном этапе развития [20,32,52].

Антральные фолликулы могут быть разделены на следующие виды: малые антральные фолликулы с диаметром 1-3 мм и большие антральные фолликулы диаметром 5-6 мм. Необходимо отметить, что наибольшее число сайтов экспрессии ОТ-P локализованы в гранулезных клетках антральных и преовуляторных фолликулов, а также в клетках желтого тела [35,36,42]. Данные наблюдения были получены при культивировании гранулезных клеток преовуляторных фолликулов яичника человека. Наибольшая секреция окситоцина наблюдалась при стимуляции ХГ, что в дальнейшем влияло на выработку прогестерона [36,42,43].

Формирование доминантного фолликула из когорты растущих антральных фолликулов находится в непосредственной зависимости от ФСГ [33]. В основе роста и селекции доминантного фолликула лежит так называемая «теория окна», согласно которой каждый из антральных фолликулов имеет свой индивидуальный порог чувствительности к концентрации ФСГ, который, как уже отмечалось, зависит от количества рецепторов к ФСГ в гранулезных клетках [29].

Для каждого из антральных фолликулов с диаметром 3-5 мм в начале фолликулярной фазы менструального цикла уровень ФСГ должен достигать определенного значения или порога. Этот порог строго индивидуален и зависит от сохранности овариальных резервов. В нормальных условиях снижается уровень ФСГ в середине фолликулярной фазы цикла и доминантным становится один фолликул, который далее овулирует [11,15,25]. Последовательное развитие фолликула осуществляется за счет поступающих к нему питательных веществ из окружающей ФЖ. Состав ФЖ зависит от гормональных изменений в период фолликулогенеза.

В результате исследования, проведенного A.K. Voss и J.E. Fortune в 1991 году, была показана способность изолированных гранулезных клеток после подъема уровня ЛГ секретировать окситоцин in vitro в высокой концентрации. Эти наблюдения позволяют предположить, что подъем уровня ЛГ/ФСГ стимулирует и секрецию окси-тоцина. В то же время выделенные гранулезные клетки перед подъемом уровня указанных гонадотропинов обладали низкой способностью к секреции окситоцина [49].

Реализация стероидогенной функции яичника осуществляется в основном посредством таких гормонов как прогестерон, андрогены и эстрoгены, действующие через специфические ядерные рецепторы [10,29,38]. Окситоцин, вовлеченый в регуляцию процессов стерои-догенеза, также стимулирует синтез и секрецию эстра-диола фолликулярными клетками, угнетая продукцию прогестерона, однако в присутствии повышенных концентраций эстрадиола и ХГ, окситоцин, напротив, оказывает стимулирующее действие на синтез прогестерона [27,50].

Интересным является факт регулирующего влияния стероидных гормонов на окситоцин-индуцированную продукцию простагландинов, посредством которых гормон реализует свои эффекты на репродуктивные ткани. Так, при повышенных уровнях эстрадиола в эстрогендо-минантной фазе овариального цикла окситоцин угнетает синтез простагландина PGE2, усиливая при этом, как и в прогестерондоминантную фазу, продукцию про-стагландина PGF2£. Однако и сами простагландины могут модулировать уровни секреции половых стероидов, действуя, в основном подобно окситоцину [26,27,47].

Половые стероидные гормоны также регулируют экспрессию ОТ-Р в репродуктивных тканях и их чувствительность к окситоцину. Так, эстрадиол стимулирует экспрессию генов окситоцина и ОТ-Р в миометрии, децидуальной оболочке и почках. Прогестерон, напротив, угнетает эти процессы, хотя в отсутствие эстра-диола способен повышать экспрессию ОТ-Р. Показано также, что экспрессия ОТ-Р и синтез гормона в амнионе стимулируются глюкортикоидами, а продукцию окси-тоцина клетками желтого тела стимулируют также инсулин, ЛГ, ФСГ и ХГ [14].

В 1995 году G. Gimpl было доказано, что прогестерон замедляет связывание окситоцина с окситоциновым рецептором и снижает экспрессию окситоцинового рецептора. Окситоциновый рецептор имеет участки для связывания интерлейкинов и факторов роста [40,51].

Обладая выраженными эффектами на уровне регуляции репродуктивных функций, с позиций влияния на иммунную систему в процессе беременности важно отметить следующие наблюдения исследователей. По мере развития беременности плотность окситоцинового рецептора в матке значительно возрастает. Резко увеличиваются и уровни экспрессии мРНК ОТ-Р. Эстрогены и глюкортикоиды положительно влияют на экспрессию окситоцинового рецептора миометрия и миокарда [1]. ХГ и окситоцин регулируют функциональную активность фагоцитов в тесной связи с модульной системой К+-транспорта клеток. Во-первых, существенная роль в данном взаимодействии отводится женским стероидным гормонам (эстрадиолу, эстрону), которые контролируют как эффекты гормонов, так и непосредственно К+-транспорт иммуноцитов. Во-вторых, окситоцин не только увеличивает содержание кальция в цитоплазме, но и вызывает образование простагландинов в децидуальных клетках, и, в-третьих, гормональная регуляция процессов фагоцитоза и системы К+-транспорта моноцитов является магистральной частью эндокринного контроля процессов фолликулогенеза, оплодотворения и имплантации эмбриона.

Таким образом, значение окситоцина и окситоци-новых рецепторов велико как до беременности (на стадии фолликулогенеза), так во время беременности и родов, а также и значительно позже. Окситоцин, благодаря периферической секреции, модулирует большой спектр физиологических функций, в том числе репродуктивных (женская и мужская сексуальность, роды, лактация, фолликулогенез). Таким образом, существует мощный импульс для поиска и создания новых технологических инструментов, позволяющих раскрыть потенциальные возможности окситоцина и окситоцино-вых рецепторов в качестве мишеней для лекарственной терапии. Разработка новых лекарственных препаратов, связанных с применением агонистов и антагонистов ок-ситоцина и окситоциновых рецепторов, позволит сформировать более эффективную стратегию коррекции патологических состояний, таких как преждевременная эякуляция, родовая дисфункция, бесплодие, рак.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркалина Н.В., Мишиева Н.Г., Абубакиров А.Н. Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) // Пробл. репродукции. - 2012. - №1. - С.65-69.

2. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Молекулярные основы фолликулогенеза: от стадии больших антральных фолликулов до овуляции // Пробл. репродукции. - 2010. - №5. - С.13-

23.

3. Григорьева М.Е, Голубева М.Г. Окситоцин: строение, синтез, рецепторы и основные эффекты // Нейрохимия. -2010. - Т. 27. №2. - С.93-101.

4. Казарян К.В., Унанян Н.Г., Меликсетян И.Б. и др. Роль окситоцина в активации спонтанной электрической активности тела и рогов матки у небеременных крыс // Цитология.

- 2010. - №52 (12). - C.990-996.

5. Baerwald A.R., Adams G.P., Pierson R.A., et al. Ovarian antral folliculogenesis during the human menstrual cycle: a review // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18. - P73-91.

6. Baskerville T.A., Allard J., Wayman C., et al. Dopamine-oxytocin interactions in penile erection // Eur. J. Neurosci. - 2009.

- Vol. 30. №11. - P2151-2164.

7. Blechman J., Amir-Zilberstein L., Gutnick A., et al. The metabolic regulator PGC-1a directly controls the expression of the hypothalamic neuropeptide oxytocin // J. Neurosci. - 2011. -Vol. 31(42). - P14835-14840.

8. Buhimschi C.S., Saade R., Buhimschi I.A., et al. Effect of stimulatory and inhibitory drugs on uterine electrical activity measured noninvasively from the abdominal surface of pregnant rats //Amer. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 183. - P68-75.

9. Chaffin C.L., Vandevoort C.A. Follicle growth, ovulation, and luteal formation in primates and rodents: A comparative perspective // Experimental Biology and Medicine - 2013. - Vol. 238. - P.539-548.

10. Champagne F.A., Weaver I.C., Diorio J. Natural variations in maternal care are associated with estrogen receptor a expression and estrogen sensitivity in the MPOA // Endocrinology - 2003. -Vol. 144. - P4720-4724.

11. ChavesR.N., deMatosM.H., BuratiniJ. The fibroblast growth factor family: involvement in the regulation of folliculogenesis // Reprod. Fertil. Dev. - 2012. - Vol. 24. №7. - P.905-915.

12. Chevaleyre V., Dayanithi G., Moos F., Desarme M. Developmental regulation of a local positive autocontrol of supraoptic neurons // J. Neuroscience - 2000. - Vol. 20. №15. -P5813-5819.

13. ChibbarR., MillerF.D., MitchellB.F. Synthesis of oxytocin in amnion, chorion, and decidua may influence the timing of human parturition // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P185-192.

14. Cho J., Kim H., Kang D. W Endothelin B receptor is not required but necessary for finite regulation of ovulation // Life Sci.

- 2012. - Vol. 91. - P613-617.

15. Cossigny D.A., Findlay J.K., Drummond A.E. The effects of FSH and activin A on follicle development in vitro // Reproduction.

- 2012. - Vol. 143. - P221-229.

16. Devost D., Carrier M., Zingg H. Oxytocin-induced activation of eukaryotic elongation factor 2 in myometrial cells is mediated by protein kinase C // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - P131-138.

17. du Vigneaud V. Experiences in the Polypeptide Field: Insulin to Oxytocin // Ann. NY Acad. Sci. - 1960. - Vol. 88. №3.

- P537-548.

18. Edwards D., Good D.M., Granger S.E., et al. The spasmogenic action of oxytocin in the rat uterus-comparison with other agents // Br. J. Pharmac. - 1986. - Vol. 88. - P899-908.

19. Erickson G., Shimasaki S. The physiology of folliculogenesis: the role of novel growth factors // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76. №5. - P.943-949.

20. Erickson G., Shimasaki S. The role of the oocyte in folliculogenesis // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11. №5. - P193-198.

21. Evans J.J., Anderson G.M. Balancing ovulation and anovulation: integration of the reproductive and energy balance axes by neuropeptides // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol.

18. - P313-332.

22. Fuchs A.R., Fuchs F. Endocrinology of human parturition: a review // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1984. - Vol. 91. - P948-967.

23. Fuchs A.R., Fields M.J., Freidman S., et al. Oxytocin and the timing of parturition. Influence of oxytocin receptor gene expression, oxytocin secretion, and oxytocin-induced

prostaglandin F2a and E2 release // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995.

- Vol. 395. - P405-420.

24. Gimpl G., Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation // Physiological Reviews. -2001. - Vol. 81. - P629-683.

25. Hu M. W., Wang Z.B., Schatten H., et al. New understandings on folliculogenesis/oogenesis regulation in mouse as revealed by conditional knockout // J. Genet. Genomics. - 2012. - Vol. 39. №2. - P61-68.

26. Hua R., Pease J., Cheng W., et al. Human Labour is Associated with a Decline in Myometrial Chemokine Receptor Expression: The Role of Prostaglandins, Oxytocin and Cytokines // American Journal of Reproductive Immunology. - 2013. - Vol. 69. №1. - P21-32.

27. Jasny B.R., Katrina L. K., Pennisi E. From Genes to Social Behavior // Science. - 2008. - Vol. 322. - P891.

28. Kerr J.B., Myers M., Anderson R.A. Dynamics of primordial follicle reserve // Reproduction. - 2013. - Vol. 10. - P13-81.

29. Khan-Dawood F.S., Goldsmith L.T., Weiss G. Human corpus luteum secretion of relaxin, oxytocin and progesterone // J Clin. Endocrinol. Metab. - 1989. - Vol. 68. - P627-631.

30. Kimura T., Tanizawa O., Mori KBrownstein., M.J., Okayama

H. Structure and expression of a human oxytocin receptor // Nature. - 1992. - Vol. 356. - P526-529.

31. Ludwig M. Dendritic release of vasopressin and oxytocin // J. Neuroendocrinol. - 1998. - Vol. 10. - P.881-895.

32. Magalhaes-Padilha D.M., Geisler-Lee J., Wischral A., et al. Gene Expression During Early Folliculogenesis in Goats Using Microarray Analysis // Biol. Reproduction. - 2013. - Vol. 89. №1.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

- P1-12.

33. Matsuda F., Inoue N., Manabe N. Follicular growth and atresia in mammalian ovaries: regulation by survival and death of granulosa cells // J. Reprod. Dev. - 2012. - Vol. 58. №1. - P.44-50.

34. McNeilly A.S., Robinson I.C., Houston M.J., Howie P.W. Release of oxytocin and prolactin in response to suckling // Br. Med. J. Clin. Res. Ed. - 1983. - Vol. 286. - P257-259.

35. Norbert C.J., Heck A.J.R. The Effect of Oxytocin and an Oxytocin Antagonist on the Human Myometrial Proteome // Reproductive Sciences. - 2010. - Vol. 17. - P40-46.

36. Plevrakis I., Calmagirand C., Pontonnier G. Oxytocin biosynthesis in serum-free cultures of human granulosa cells // J. Endocrinol. - 1990. - Vol. 124. - P5-8.

37. Ramsay D.T., Kent J.C., Owens R.A., Hartmann P.E. Ultrasound imaging of milk ejection in the breast of lactating women // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113. №2. - P361-367.

38. Rekawiecki R., Nowocin A., Kotwica J. Relationship between concentrations of progesterone, oxytocin, noradrenaline, gene expression and protein level for their receptors in corpus luteum during estrous cycle in the cow // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2010. - Vol. 92. - P13-18.

39. Rimoldi V., Reversi A., Taverna E., et al. Oxytocin receptor elicits different EGFR/MAPK activation patterns depending on its localization in caveolin-1 enriched domains // Oncogene. - 2003.

- Vol. 22. - P6054-6060.

40. Robinson C., Schumann R., Zhang P. Oxytocin-induced desentization of the oxytocin receptor // Am. J. Obstet. Gynec. -2003. - Vol. 188. №2. - P497-502.

41. Ross H.E., Cole C.D., Smith Y., et al. Characterization of the oxytocin system regulating affiliative behavior in female prairie voles // Neuroscience. - 2009. - Vol. 162. - P892-903.

42. Saller S.L., KunzG.A., Dissen R.S. Oxytocin receptors in the primate ovary: molecular identity and link to apoptosis in human granulosa cells // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 84. - P969-976.

43. Shahrokh D.K., Zhang T.-Y., Diorio J., et al. Oxytocin-Dopamine Interactions Mediate Variations in Maternal Behavior in the Rat // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. - P2276-2286.

44. Succu S., Sanna F., Cocco C., et al. Oxytocin induces penile erection when injected into the ventral tegmental area of male rats: Role of nitric oxide and cyclic GMP // Eur. J. Neurosci. -2008. - Vol. 28. - P813-821.

45. Terzidou V., Blanks A M., Kim S.H. Labor and Inflammation Increase the Expression of Oxytocin Receptor in Human Amnion // Biol. Reprod. - 2011. - Vol. 84. - P.546-552.

46. Thackare H., Nicholson H.D., Whittington K. Oxytocin--its role in male reproduction and new potential therapeutic uses // Hum. Reprod. Update - 2006. - Vol. 12. №4. - P437-448.

47. Uenoyama Y., Okuda K. Regulation of oxytocin receptors in bovine granulosa cells // Biol Reproduction - 1997. - Vol. 57.

№3. - P569-574.

48. Viero C., Shibuya I., Kitamura N., et al. Oxytocin: Crossing the bridge between basic science and pharmacotherapy CNS // Neuroscience & tterapeutics. - 2010. - Vol. 16. №5. -P.e138-e156.

49. Voss A.K., Fortune J.E. Oxytocin secretion by bovine

granulosa cells: effects of stage follicular development,

gonadotropins, and coculture with theca interna // Endocrinology.

- 1991. - Vol. 128. - P1991-1999.

50. Wathes D.C., Pickering B.T., Swann R.W., et al. Neurohypophyseal hormones in the human ovary // Lancet. -1982. - Vol. 2. - P410-412.

51. Whittington K., Assinder S.J., Parkinson T., et al. Function and localization of oxytocin receptors in the reproductive tissue of rams // Reproduction. - 2001. - Vol. 122. - P.317-325.

52. Woodruff T. Regulation of follicle development in vitro and in vivo // Biol. Reprod. - 2008. - Vol. 78. - P271.

53. Yanagimoto M., Honda K., Goto Y., Negoro H. Afferents originating from the dorsal penile nerve excite oxytocin cells in the hypothalamic paraventricular nucleus of the rat // Brain Res.

- 1996. - Vol. 733. - P.292-296.

54. Zingg H.H., Rozen F., Breton C., et al. Gonadal steroid regulation of oxytocin and oxytocinreceptor gene expression // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995. - Vol. 395. - P395-404.

REFERENCES

1. Barkalina N.V., Mishieva N.G., Abubakirov A.N. GNRH antagonists in assisted reproduction (a review) // Problemy reprodukcii. - 2012. - №1. - P65-69. (in Russian).

2. Boiarskit K. Iu., Gaidukov S.N. Folliculogenesis: from antral stage to ovulation (a review) // Problemy reprodukcii. - 2010. -№5. - P13-23.

3. Grigor’eva M.E., Golubeva M.G. Oxytocin: Structure, Synthesis, Receptors, and Basic Effects // Nejrokhimia. - 2010. -Vol. 27. №2. - C.93-101. (in Russian)

4. Kazarian K.V., Unanian N.G., Meliksetian I.B., et al. Effect of oxytocin on activation of spontaneous electrical activities registered from uterine corpus and uterine tubes in rats.// Tsitologiia. - 2010. - Vol. 52. №12. - C.990-996. (in Russian)

5. Baerwald A.R., Adams G.P., Pierson R.A., et al. Ovarian antral folliculogenesis during the human menstrual cycle: a review // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18. - P73-91.

6. Baskerville T.A., Allard J., Wayman C., et al. Dopamine-oxytocin interactions in penile erection // Eur. J. Neurosci. - 2009.

- Vol. 30. №11. - P2151-2164.

7. Blechman J., Amir-Zilberstein L., Gutnick A., et al. tte metabolic regulator PGC-1a directly controls the expression of the hypothalamic neuropeptide oxytocin // J. Neurosci. - 2011. -Vol. 31(42). - P14835-14840.

8. Buhimschi C.S., Saade R., Buhimschi I.A., et al. Effect of stimulatory and inhibitory drugs on uterine electrical activity measured noninvasively from the abdominal surface of pregnant rats //Amer. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 183. - P68-75.

9. Chaffin C.L., Vandevoort C.A. Follicle growth, ovulation, and luteal formation in primates and rodents: A comparative perspective // Experimental Biology and Medicine - 2013. - Vol. 238. - P.539-548.

10. Champagne F.A., Weaver I.C., Diorio J. Natural variations in maternal care are associated with estrogen receptor a expression and estrogen sensitivity in the MPOA // Endocrinology - 2003. -Vol. 144. - P.4720-4724.

11. ChavesR.N., deMatosM.H., BuratiniJ. tte fibroblast growth factor family: involvement in the regulation of folliculogenesis // Reprod. Fertil. Dev. - 2012. - Vol. 24. №7. - P905-915.

12. Chevaleyre V., Dayanithi G., Moos F., Desarme M. Developmental regulation of a local positive autocontrol of supraoptic neurons // J. Neuroscience - 2000. - Vol. 20. №15. -P5813-5819.

13. ChibbarR., MillerF.D., MitchellB.F. Synthesis of oxytocin in amnion, chorion, and decidua may influence the timing of human parturition // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P185-192.

14. Cho J., Kim H., Kang D. W. Endothelin B receptor is not required but necessary for finite regulation of ovulation // Life Sci.

- 2012. - Vol. 91. - P613-617.

15. Cossigny D.A., Findlay J.K., Drummond A.E. tte effects of FSH and activin A on follicle development in vitro // Reproduction.

- 2012. - Vol. 143. - P221-229.

16. Devost D., Carrier M., Zingg H. Oxytocin-induced activation of eukaryotic elongation factor 2 in myometrial cells is mediated by protein kinase C // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - P131-138.

17. du Vigneaud V. Experiences in the Polypeptide Field: Insulin to Oxytocin // Ann. NY Acad. Sci. - 1960. - Vol. 88. №3.

- P537-548.

18. Edwards D., Good D.M., Granger S.E., et al. tte spasmogenic action of oxytocin in the rat uterus-comparison with other agents // Br. J. Pharmac. - 1986. - Vol. 88. - P899-908.

19. Erickson G., Shimasaki S. tte physiology of folliculogenesis: the role of novel growth factors // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76. №5. - P.943-949.

20. Erickson G., Shimasaki S. tte role of the oocyte in

folliculogenesis // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11. №5. - P.193-198.

21. Evans J.J., Anderson G.M. Balancing ovulation and anovulation: integration of the reproductive and energy balance axes by neuropeptides // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol.

18. - P313-332.

22. Fuchs A.R., Fuchs F Endocrinology of human parturition: a review // Br. J. Obstet. Gynecol. - 1984. - Vol. 91. - P948-967.

23. Fuchs A.R., Fields M.J., Freidman S., et al. Oxytocin and the timing of parturition. Influence of oxytocin receptor gene expression, oxytocin secretion, and oxytocin-induced prostaglandin F2a and E2 release // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995.

- Vol. 395. - P405-420.

24. Gimpl G., Fahrenholz F tte oxytocin receptor system: structure, function, and regulation // Physiological Reviews. -2001. - Vol. 81. - P629-683.

25. Hu M. W., WangZ.B., Schatten H., et al. New understandings on folliculogenesis/oogenesis regulation in mouse as revealed by conditional knockout // J. Genet. Genomics. - 2012. - Vol. 39. №2. - P.61-68.

26. Hua R., Pease J., Cheng W., et al. Human Labour is Associated with a Decline in Myometrial Chemokine Receptor Expression: tte Role of Prostaglandins, Oxytocin and Cytokines // American Journal of Reproductive Immunology. - 2013. - Vol. 69. №1. - P.21-32.

27. Jasny B.R., Katrina L. K., Pennisi E. From Genes to Social Behavior // Science. - 2008. - Vol. 322. - P891.

28. Kerr J.B., Myers M., Anderson R.A. Dynamics of primordial follicle reserve // Reproduction. - 2013. - Vol. 10. - P13-81.

29. Khan-Dawood F.S., Goldsmith L.T., Weiss G. Human corpus luteum secretion of relaxin, oxytocin and progesterone // J Clin. Endocrinol. Metab. - 1989. - Vol. 68. - P627-631.

30. Kimura T., Tanizawa O., Mori KBrownstein., M.J., Okayama

H. Structure and expression of a human oxytocin receptor // Nature. - 1992. - Vol. 356. - P.526-529.

31. Ludwig M. Dendritic release of vasopressin and oxytocin // J. Neuroendocrinol. - 1998. - Vol. 10. - P.881-895.

32. Magalhaes-Padilha D.M., Geisler-Lee J., Wischral A., et al. Gene Expression During Early Folliculogenesis in Goats Using Microarray Analysis // Biol. Reproduction. - 2013. - Vol. 89. №1.

- P1-12.

33. Matsuda F., Inoue N., Manabe N. Follicular growth and atresia in mammalian ovaries: regulation by survival and death of granulosa cells // J. Reprod. Dev. - 2012. - Vol. 58. №1. - P44-50.

34. McNeilly A.S., Robinson I.C., Houston M.J., Howie P.W. Release of oxytocin and prolactin in response to suckling // Br. Med. J. Clin. Res. Ed. - 1983. - Vol. 286. - P257-259.

35. Norbert C.J., Heck A.J.R. tte Effect of Oxytocin and an Oxytocin Antagonist on the Human Myometrial Proteome // Reproductive Sciences. - 2010. - Vol. 17. - P40-46.

36. Plevrakis I., Calmagirand C., Pontonnier G. Oxytocin biosynthesis in serum-free cultures of human granulosa cells // J. Endocrinol. - 1990. - Vol. 124. - P.5-8.

37. Ramsay D.T., Kent J.C., Owens R.A., Hartmann P.E. Ultrasound imaging of milk ejection in the breast of lactating women // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113. №2. - P.361-367.

38. Rekawiecki R., Nowocin A., Kotwica J. Relationship between concentrations of progesterone, oxytocin, noradrenaline, gene expression and protein level for their receptors in corpus luteum during estrous cycle in the cow // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2010. - Vol. 92. - P13-18.

39. Rimoldi V., Reversi A., Taverna E., et al. Oxytocin receptor elicits different EGFR/MAPK activation patterns depending on its localization in caveolin-1 enriched domains // Oncogene. - 2003.

- Vol. 22. - P6054-6060.

40. Robinson C., Schumann R., Zhang P. Oxytocin-induced desentization of the oxytocin receptor // Am. J. Obstet. Gynec. -2003. - Vol. 188. №2. - P497-502.

41. Ross H.E., Cole C.D., Smith Y., et al. Characterization of the oxytocin system regulating affiliative behavior in female prairie voles // Neuroscience. - 2009. - Vol. 162. - P.892-903.

42. Saller S.L., Kunz G.A., Dissen R.S. Oxytocin receptors in the primate ovary: molecular identity and link to apoptosis in human granulosa cells // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 84. - P969-976.

43. Shahrokh D.K., Zhang T.-Y., Diorio J., et al. Oxytocin-Dopamine Interactions Mediate Variations in Maternal Behavior in the Rat // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151. - P2276-2286.

44. Succu S., Sanna F., Cocco C., et al. Oxytocin induces penile erection when injected into the ventral tegmental area of male rats: Role of nitric oxide and cyclic GMP // Eur. J. Neurosci. -2008. - Vol. 28. - P813-821.

45. Terzidou V., Blanks A M., Kim S.H. Labor and Inflammation Increase the Expression of Oxytocin Receptor in Human Amnion // Biol. Reprod. - 2011. - Vol. 84. - P546-552.

46. ttackare H., Nicholson H.D., Whittington K. Oxytocin--its role in male reproduction and new potential therapeutic uses // Hum. Reprod. Update - 2006. - Vol. 12. №4. - P437-448.

47. Uenoyama Y., Okuda K. Regulation of oxytocin receptors in bovine granulosa cells // Biol Reproduction - 1997. - Vol. 57.

№3. - P569-574.

48. Viero C., Shibuya I., Kitamura N., et al. Oxytocin: Crossing the bridge between basic science and pharmacotherapy CNS // Neuroscience & tterapeutics. - 2010. - Vol. 16. №5. -Pe138-e156.

49. Voss A.K., Fortune J.E. Oxytocin secretion by bovine

granulosa cells: effects of stage follicular development,

gonadotropins, and coculture with theca interna // Endocrinology.

- 1991. - Vol. 128. - P1991-1999.

50. Wathes D.C., Pickering B.T., Swann R.W., et al. Neurohypophyseal hormones in the human ovary // Lancet. -1982. - Vol. 2. - P410-412.

51. Whittington K., Assinder S.J., Parkinson T., et al. Function and localization of oxytocin receptors in the reproductive tissue of rams // Reproduction. - 2001. - Vol. 122. - P317-325.

52. Woodruff T. Regulation of follicle development in vitro and in vivo // Biol. Reprod. - 2008. - Vol. 78. - P271.

53. Yanagimoto M., Honda K., Goto Y., Negoro H. Afferents originating from the dorsal penile nerve excite oxytocin cells in the hypothalamic paraventricular nucleus of the rat // Brain Res.

- 1996. - Vol. 733. - P292-296.

54. Zingg H.H., Rozen F., Breton C., et al. Gonadal steroid regulation of oxytocin and oxytocinreceptor gene expression // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995. - Vol. 395. - P395-404.

Информация об авторах:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Тепляшина Елена Анатольевна - заведующая отделом аспирантуры и докторантуры, Красноярск, 660022, ул. П. Железняка,

1, тел 8(391)220-06-28, 8(913)-833-17-33, e-mail: elenateplyashina@mail.ru; Лопатина Ольга Леонидовна - PhD, доцент кафедры биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, e-mail: ol.lopatina@gmail.com; Екимова Марина Викторовна - д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики, e-mail: ekimovamv@mail.ru;

Пожиленкова Елена Анатольевна - к.б.н., доцент кафедры биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, e-mail: pozhilenkova@yandex.ru; Салмина Алла Борисовна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, руководитель НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, e-mail: allasalmina@mail.ru.

Information about the author:

Elena A. Teplyashina - Head of department of post-graduate education, Krasnoyarsk State Medical University, Russia , 660022, Krasnoyarsk, P Zheleznyaka 1, tel. 8(391)220-06-28, 8(913)-833-17-33, e-mail: elenateplyashina@mail.ru; Olga L. Lopatina - PhD, associate professor, Department of biochemistry, medical, pharmaceutical and toxicological chemistry e-mail: ol.lopatina@gmail.com, Marina V. Ekimova - PhD, professor, Department of the clinical laboratory diagnostics, ekimovamv@mail.ru; Elena A. Pozhilenkova

- PhD associate professor, Department of biochemistry, medical, pharmaceutical and toxicological chemistry; Alla B. Salmina - PhD, professor, Head of Department of biochemistry, medical, pharmaceutical and toxicological chemistry, Head of Research institute of molecular medicine and pathobiochemistry, e-mail: allasalmina@mail.ru.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РЕПРОДУКТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ЖЕНЩИН

Светлана Викторовна Михайлова1, Татьяна Алексеевна Зыкова2 ^Архангельская городская поликлиника №1, гл. врач - А.С. Фомина; 2Северный государственный медицинский университет, и.о. ректора - д.м.н., проф. Л.Н. Горбатова, кафедра факультетской терапии,

зав. - д.м.н., проф. О.А. Миролюбова)

Резюме. Обзор посвящен анализу научных работ, изучавших влияние аутоиммунной патологии щитовидной железы на репродуктивную функцию женщин. Описаны изменения концентрации половых гормонов при гипер-тиреозе, отмечены противоречивые данные о нарушении менструального цикла. Имеющиеся немногочисленные публикации как подтверждают, так и отрицают снижение фертильности у женщин с гипертиреозом. Отражены изменения гормонального фона женщин при гипотиреозе. Многочисленные исследования указывают, что наиболее частыми при гипотиреозе являются нарушения менструального цикла, ведущие к овуляторной дисфункции и бесплодию. Подробно обсуждается феномен носительства антител к щитовидной железе, значение которого и сегодня остается дискутабельным.

Ключевые слова: репродуктивные нарушения, аутоиммунная патология щитовидной железы, тиреоидит, бесплодие, менструальные нарушения, гипотиреоз, гипертиреоз, носительство антител к щитовидной железе.

AUTOIMMUNE PATHOLOGY OF THE THYROID GLAND AND REPRODUCTIVE DISORDERS IN WOMEN

S.V. Mikhaylova1, T.A. Zykova2 ^Arkhangelsk city polyclinic №1; 2Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia)

Summary. The review is devoted to the analysis of scientific works studying the influence of autoimmune pathology of the thyroid gland on the reproductive function of women. Changes in concentration of sex hormones in thyrotoxicosis are described, the contradictory data of menstrual disturbances are marked. Available few publications both confirm and deny the decrease in fertility rates in women with hyperthyroidism. Changes in hormonal background in women with hypothyroidism are shown. Numerous studies indicate that the most frequent disturbances in hypothyroidism are menstrual

Role of oxytocin and oxytocin receptors in the regulation of the reproductive function and folliculogenesis

Текст научной работы на тему «Роль окситоцина и окситоциновых рецепторов в регуляции репродуктивных функций и фолликулогенеза»