CC BY
83
РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА, МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ
ДИСФУНКЦИИ И АПОПТОЗА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ
ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 1 2 Гулиева С.В. , Исмаилова А.Т. Email: [email protected]
1Гулиева Севда Вагиф кызы - кандидат биологических, наук, доцент, заведующий отделом,
отдел биохимии;
2Исмаилова Афтаб Тофик кызы - кандидат биологических наук, доцент, Азербайджанский медицинский университет, Научно-исследовательский центр, г. Баку, Азербайджанская Республика
Аннотация: в статье описываются этапы повреждения мозга при ишемическом инсульте (ИИ), анализируются роль окислительного стресса и связь его с разрушением нейронов. Рассматривается участие активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов в повреждении тканей. Описано, что митохондриальные АФК производятся с помощью различных стимулов, в том числе гипоксии, токсичности (действие глутамата) и Са2+-перегрузки. Генерация АФК является крупнейшей после реперфузии, которая, в частности, может вызвать избыточный синтез АФК в митохондриях. Детально описана роль митохондрий в обоих некротических и апоптических сигнальных путях во время ишемии. Митохондриальная деполяризация и повышение проницаемости мембран - наиболее ранние проявления апоптоза. Митохондрий-инициированный апоптоз может происходить через митохондриальный порозависимый механизм, который связан с открытием митохондриальных пор через снижение митохондриального мембранного потенциала (ММП).
Ключевые слова: митохондрии, активные формы кислорода (АФК), ишемический инсульт, аденозинтрифофорная кислота (АТФ).
ROLE OF AN OXIDIZING STRESS, MITOCHONDRIAL
DYSFUNCTION AND APOPTOSIS IN THE ACUTE PERIOD
OF AN ISCHEMIC STROKE 12 Guliyeva S.V.1, Ismayilova A.T.2
1Guliyeva Sevda Vagif - PhD in Biological Sc., Associate professor, DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY;
2Ismayilova Aftab Tofiq kyzy - PhD in Biological Sc., Associate Professor, AZERBAIJAN MEDICAL UNIVERSITY, SCIENTIFIC RESEARCH CENTER, BAKU, REPUBLIC OF AZERBAIJAN
Abstract: this article describes the stages of brain damage in ischemic stroke (IS), examines the role of oxidative stress and its connection with the destruction of neurons. We consider the participation of reactive oxygen species (ROS) and lipid peroxidation products in the damaged tissues. It is described that mitochondrial ROS are produced by various stimuli, including hypoxia, toxicity (glutamate action) and Ca2 + overload. Generation of ROS is the largest after reperfusion, which can cause excessive synthesis of ROS in mitochondria. This is described in detail the role of mitochondria in both necrotic and apoptotic signaling pathways during ischemia. Mitochondrial depolarization and increased permeability of membranes are the earliest manifestations of apoptosis. Mitochondria-initiated apoptosis can occur through the mitochondrial vaginal mechanism, which is associated with the opening of mitochondrial pores through the reduction of the mitochondrial membrane potential (MMP). Keywords: mitochondria, reactive oxygen species (ROS), ischemic stroke, adenozintrifosfat (ATP).
УДК616.092.11
Этапы повреждения мозга человека при ИИ изучены недостаточно. Однако результаты экспериментов на животных свидетельствуют, что патофизиологические механизмы мозгового инфаркта являются сложными и включают в себя экзотоксичность, воспаление, окислительный стресс, ионный дисбаланс, апоптоз и другие механизмы гибели клеток, ангиогенез, и нейропротекцию [12]. Большинство клеток при ИИ погибает в течение первых часов вследствие некроза, который проявляется клеточным отеком, потерей целостности мембраны и неконтролируемым лизисом клеток. Некротическая гибель клеток характерна для нейронов, расположенных в зоне ишемического ядра инфаркта, где резко падает кровоток (менее 12 мл/мин на 100 г вещества мозга) и значительное снижение уровня АТФ в течение нескольких минут от начала ИИ предотвращает инициацию АТФ-зависимого запрограммированного апоптоза [10].
Механизмы гибели клеток в этой области мало изучены, но в естественных экспериментах показано, что здесь активируется апоптоз и аутофагия [4]. Эти два варианта клеточной смерти, вероятно, возникающих в результате изменений местного перфузату после выхода цитоплазматического содержимого из разрушенных клеток, расположенных в ядре инфаркта. Потеря целостности мембраны является признаком клеточной смерти. Именно поэтому выяснение путей, которые лежат в основе патогенетических механизмов в пенумбри, распространении воспаления и гибели клеток после церебральной ишемии, имеют большой клинический интерес для разработки новых терапевтических стратегий.
В ишемическом каскаде через апоптичную или некротическую гибель нейронов при ИИ существенную роль может играть окислительный стресс [14]. Окислительный стресс - это нарушение в окислительно - антиоксидантном равновесии, что проявляется увеличением количества свободных радикалов вместе со сниженной активностью антиоксидантной защиты. Экспериментальные исследования инсульта подтвердили, что окислительный стресс играет важную роль в повреждении головного мозга после ИИ [3] и напрямую связан с разрушением нейронов [8].
Наиболее распространенными окислителями являются активные формы кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов. Ряд исследований указывает на важную роль АФК в повреждении тканей и клеточной смерти после церебральной ишемии [5]. В физиологических условиях АФК, которые включают супероксид-анион (О2), перекись водорода (H202) и гидроксильные радикалы (ОН), генерируются на низком уровне и играют важную роль в передаче сигналов и метаболических путях. В условиях патологии свободные радикалы, такие как супероксид-анион (O2), гидроксильный радикал (HO), липидные радикалы (РОО) и некоторые виды реактивного азота (RNS), в частности, (NO) является одним из главных источников окислительного стресса [5].
АФК могут окислять ненасыщенные жирные кислоты и напрямую повреждать ГЭБ [2]. Взаимодействие АФК с другими компонентами тканей ведет к генерации других радикалов. Особое значение имеет взаимодействие 02-с окисью азота, во время которой синтезируется высокотоксичная молекула пероксинитрита. Пероксинитрит вызывает дальнейшее повреждение ткани и определен как важная молекула-триггер для апоптоза при ИИ [7]. Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс и апоптоз явления, тесно связанные между собой в патофизиологии ИИ [6].
Митохондриальная деполяризация и повышение проницаемости мембран -наиболее ранние проявления апоптоза. Митохондрий-инициированный апоптоз может происходить через митохондриальный порозависимый механизм, который связан с открытием митохондриальных пор через снижение митохондриального мембранного потенциала (ММП). Много стадий апоптоза являются АТФ -
зависимыми. При распространенном открытии митохондриальных пор перехода (МММ) за счет значительного снижения уровня АТФ и нарушение гомеостаза ионов происходит некротическая гибель клеток [13]. В случае открытия МПП только в части митохондрий, когда клетки все еще имеют достаточный уровень АТФ, начинается апоптоз.
Pазрушительное действие АФК может быть дополнительно увеличена NO через выработку активных форм азота, таких как пероксинитрит (ONOO) - молекулы, которая вызывает окисление и нитрование остатков тирозина в белках. NO был определен как один из наиболее универсальных и уникальных молекул человека. Он играет важную роль в контроле мозгового кровообращения, тромбообразования и модулирует активность нейронов. NO способствует высвобождению свободных радикалов из-за образования периксинатританаона, который затем формирует цитотоксические гидроксильные радикалы и супероксидантов. Эти радикалы способствуют активации перекисного окисления липидов и нарушения биохимии белка, вызывая дисбаланс между механизмами передачи сигнала и клеточной токсичности. Кроме того, NO может стимулировать экспрессию медиаторов воспаления и молекул адгезии, вызвать потерю железа из клеток [11].
Вместе с тем NO определен, как эндотелий-расслабляющий фактор, который играет важную роль в поддержании и регуляции сосудистого тонуса и периферического сосудистого сопротивления [4]. То есть NO может уменьшить повреждения после инсульта, помогая восстановить кровоснабжение в зоне ишемии. Эта двойная роль NO при церебральной ишемии, нейротоксическая и нейропротекторная, также вызывает значительные научные дискуссии и противоречивые результаты экспериментальных моделях инсульта.
В дополнение к апоптозу и аутофагии, некроз признан третьим типом гибели в эукариотичных клетках. Некроз обычно индуцируется вредными изменениями во внеклеточной среде и его признаками являются клеточный отек, потеря целостности мембраны и неконтролируемый лизис клеток. Некротическая гибель клеток характерна для нейронов, расположенных в зоне ишемического ядра инфаркта, где происходит значительное снижение уровня АТФ в течение нескольких минут от начала ИИ [9]. Одновременно, неконтролируемый приток осмотически активных веществ приводит к быстрому набуханию клеток с последующим разрывом мембраны, что вызывает утечку воспалительных компонентов из разорванных клеток. Эти процессы осуществляют свой вклад в начальное формирование и распространение ишемической полутени. Однако в настоящее время считается, что гибель клеток в участке пенумбри происходит через запрограммированные пути гибели клеток [1]. То есть, экспериментальные данные не подтверждают возникновения некроза в нейронах ишемической полутени.
Список литературы /References
1. Evidence of a lysosomal pathway for apoptosis induced by the synthetic retinoid CD437 in human leukemia HL-60 cells. Zang Y, Beard RL, Chandraratna RA and Kang JX .Cell Death Differ., 2001. Vol. 8. P. 477-485.
2. Fibrinogen signal transduction as a mediator and therapeutic target in inflammation: Lessons from Multiple Sclerosis. Adams RA, Schachtrup C, Davalos D [et al.] Curr Med Chem., 2007. Vol. 14. P. 2925-2936.
3. KG Haeusler Chronic Heart Failure and Ischemic Stroke. KG Haeusler, U Laufs. M Endres. Stroke. 2011. Vol. 42. P. 2977-2982.
4. Identification and validation of mannose 6-phosphate glycoproteins in human plasma reveal a wide range of lysosomal non-lysosomal proteins. Sleat D.E., Wang Y., Sohar I. [et al.]. Mol Cell Proteomics, 2006. Vol. 5(10). P. 1942-1956.
5. Low Left Ventricular Ejection Fraction in Patients with Acute Ischemic Stroke May Be Predictive of Poor Functional Outcome (P03.199). T. Mathias, K. Albright, T. Beasley [et al.]. Neurology, 2013. Vol. 12. Р. 190.
6. Mahad D.J. Expression of chemokines in cerebrospinal fluid and serum of patience with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Mahad D.J., Howell S.J., Woodroofe M.N. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002. Vol. 73. Р. 320-323.
7. McManus J.P., Buchan A.M. Apoptosis after experimental stroke; fact or fashion? J. Neurotrauma, 2000. Vol. 17. Р. 899-914.
8. Mousa S.A. Adhesion molecules: potential therapeutic and diagnostic implications. Methods Mol Biol., 2010. Vol. 663. Р. 261-276.
9. Oxidative damage to RNA but not DNA in the hippocampus of patients with major mental illness. Che Y, Wang J.F., Shao L., Young T. J Psychiatry Neuroci, 2010. Vol. 35. Р. 296-302.
10. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training. Fukai T., Siegfried M.R., Ushio-Fukai M. [et al.]. J Clin Invest., 2000. Vol. 105. Р. 1631-1639.
11. Selective astrocytic endothelin-1 overexpression contributes to dementia associated with ischemic stroke by exaggerating astrocyte-derived amyloid secretion. Hung V.K., Yeung P.K., Lai A.K. [et al.]. J Cereb Blood Flow Metab., 2015. DOI: 10.1038/jcbfm.2015.109.
12. Гараев Г.Ш., Гулиева С.В., Гулиева Н.Т., Исмаилова А.Т., Эйвазов Т.А. Патобиохимические изменения в тканях при ишемии / Монография. «Моя строка». Санкт-Петербург, 2017. 144 с.
