CC BY
80
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 616-002:612.821.8:547.96
АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦ А.П.2, ЮЛИШ Е.И.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
РОЛЬ МОР-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В РЕКОГНИЦИИ ПАТОГЕН-АССОЦИИРОВАННЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СТРУКТУР ИНФЕКЦИОННЫХ ПАТОГЕННЫХ АГЕНТОВ И РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ Часть 2. Протеины семейства, участвующие в активации НР2-ассоциированного пути возбуждения
Резюме. В обзоре рассмотрено значение NLR (NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2) в распознавании PAMP бактериальных агентов.
Ключевые слова: воспаление, инфекционный процесс, NOD-подобныерецепторы.
Введение
Первоначально участие NOD-подобных рецепторов (NLR) в защитных реакциях на проникновение патогенов было обнаружено у растений [38]. Однако и до настоящего времени нет прямых доказательств физического взаимодействия NLR с пато-ген-ассоциированными молекулярными структурами (РАМР) инфекционных агентов. NLR участвуют во внутриклеточной рекогниции РАМР различных бактериальных инфекционных агентов (табл. 1).
Протеины семейства NLR в цитоплазме неин-дуцированных клеток находятся в неактивном состоянии и не вступают в межмолекулярные взаимодействия [10]. Считают, что у большинства NLR взаимодействие с РАМР приводит к отсечению C-терминального домена LRR, что обусловливает возбуждение интрадомена рецепторной молекулы. Однако в настоящее время еще недостаточно доказательств физического взаимодействия NLR с предполагаемыми лигандами. Не исключено, что активация протеинов NLR бактериальными РАМР опосредована неидентифицированными молекулярными структурами [7]. Взаимодействие NLR с проникшими в цитоплазму клетки РАМР приводит к возбуждению внутриклеточных сигнальных путей, основными из которых являются RIP2-ассоциированный путь, ведущий к активации фактора транскрипции NF-kB (NLRC1/
NOD1 и NLRC2/NOD2), ASC-ассоциированный путь, обусловливающий активацию каспазы-1 (NLRC4, NLRP3 и NLRP1), а также пути, стимулирующие развитие аутофагии (NLRC1/NOD1, NLRC2/NOD2, NLRC4) и ведущие к смерти клетки (NLRC4, NLRP3 и NLRP1) [6, 18, 34, 42].
Протеины NLR семейства, участвующие в активации RIP2-ассоциированного пути возбуждения
Возбуждение NOD-подобных протеинов субсемейства CARD (NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2), первых представителей семейства NLR, у которых была обнаружена способность к рекогниции внутриклеточно расположенных РАМР бактериальных агентов, приводит к индукции RIP2-ассоциированного сигнального пути [14]. Протеин NLRC1/NOD1 состоит из 953 аминокислотных остатков и содержит в N-конце CARD, в центральном регионе — NACHT-NAD и в C-конце — 10 повторов LRR. Протеин NLRC2/NOD2 состоит из 1040 аминокислотных остатков и содержит в N-конце два CARD, в центральном регионе — NACHT-NAD и в C-конце — 10 повторов LRR. Протеины NLRC1/NOD1 экспрессируются прак-
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
тически во всех клетках организма, а NLRC2/ NOD2 — в макрофагах, дендритных клетках (DC), нейтрофилах, кератиноцитах, ацидофильных энте-роцитах слизистой оболочки кишечника и эпите-лиоцитах респираторного тракта, эндотелиоцитах. Экспрессия NLRC1/NOD1 преимущественно конститутивная, а NLRC2/NOD2 — индуцибельная. Индукция экспрессии протеинов NOD преимущественно связана с действием РАМР сингенной кишечной флоры. Индуцирующими факторами продукции NLRC2/NOD2 также являются IFN-y и TNF-a. Белки NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 находятся не только в цитоплазматическом континууме клетки, но могут быть ассоциированы и с цитолеммой клетки [25, 42]. Так, скопление протеина NLRC1/NOD1 и субъединицы IKKy комплекса IKK, критической для активации фактора транскрипции NF-kB, было обнаружено на цитоплаз-матической мембране клетки в области взаимодействия с проникающей в клетку бактерией [41].
Активация протеинов NLRC связана с появлением структурных компонентов бактериального пептидогликана (PGN) в цитоплазматическом пространстве клетки. Появление фрагментов PGN
в цитоплазме клетки обусловлено процессом фагоцитоза. Структурные компоненты PGN бактериальных стенок высвобождаются под влиянием бактериальных эндогенных гидролаз или гидролаз макроорганизма. Фрагменты PGN из фагосом клетки частично перемещаются в цитоплазму при помощи специализированного олигопептидного транспортера SLC15A4. Другие механизмы перемещения фрагментов PGN из фагосом в цитоплазму клетки до настоящего времени не идентифицированы. Активация NLRC1/NOD1 ассоциирована с взаимодействием с диаминопимелиновой кислотой (DAP) — iE-DAP (дипептид y-D-Glu-meso-diaminopimelic acid), TriDAP, mTriDAP; NLRC2/NOD2 с му-рамилдипептидом (muramyl dipeptide MDP — #-acetylmuramyl-l-alanyl-d-isoglutamine) (рис. 1) [5, 19, 24, 35]. Мышиный Nod1 также участвует в реког-ниции трахеального цитотоксина (TCT) Bordetella pertussis. Молекулярная структура трахеального цитотоксина соответствует DAP-содержащему мура-милдипептиду GM-L-Ala-D-Glu-mesoDAP-D-Ala [28]. Специфичность распознавания NLRC протеинами крайне высока и распространяется в том числе на стереоизомерический уровень: NLRC2/
Таблица 1. Участие NLR во внутриклеточной рекогниции РАМР бактериальных инфекционных агентов
[3, 10, 42]
NLR Бактерии РАМР Сигнальный путь
NLRB1/NAIP Legionella pneumophila ТДББ, флагеллин Каспаза-1
Salmonella typhimurium Флагеллин Каспаза-1
NLRC1/NOD1 Bacillus spp. у-О^!и-ОАР (¡Е-ОАР) NF-kB, MAPK
Campylobacter jejuni ¡Е-ОАР NF-kB, MAPK
Chlamydia pneumonia ¡Е-ОАР NF-kB, MAPK
Enteropathogenic Escherichia coli ¡Е-ОАР NF-kB, MAPK
Listeria monocytogenes ¡Е-ОАР NF-kB, MAPK
Pseudomonas aeruginosa О-!айуК-а!а-у^!и-те80-ОАР^!у ^К156) NF-kB, MAPK
Shigella flexneri GM-tr¡pept¡de NF-kB, MAPK
NLRC2/NOD2 Listeria monocytogenes Мурамилдипептид (МОР) NF-kB, MAPK
Mycobacterium tuberculosis МОР NF-kB, MAPK
Salmonella typhimurium МОР NF-kB, MAPK
Shigella flexneri МОР NF-kB, MAPK
Streptococcus pneumoniae Ми^Ас^-А!а-у-О^!и^у8 (М^ВД NF-kB, MAPK
Staphylococcus aureus МОР NF-kB, MAPK
NLRPlb Bacillus anthracis Летальный токсин сибирской язвы Каспаза-1
NLRP3 Escherichia coli Микробный мотив Каспаза-1
Mycobacterium tuberculosis Микробный мотив Каспаза-1
Staphylococcus aureus Микробный мотив Каспаза-1
NLRC4 + NLRP3 Listeria monocytogenes Флагеллин Каспаза-1
NLRC4 Legionella pneumophila ТДББ, флагеллин Каспаза-1
Mycobacterium tuberculosis ? Каспаза-1
Pseudomonas aeruginosa ТЗББ, флагеллин Каспаза-1
Salmonella typhimurium ТЗББ, флагеллин Каспаза-1
Shigella flexneri ТЗББ, ? Каспаза-1
NOD2 реагирует исключительно на LD энантио-меры MDP, игнорируя MDPdd (#-acetylmuramyl-d-alanyl-d-isoglutamine) и MDPLL (Ж-acetylmuramyl-l-alanyl-l-isoglutamine) энантиомеры [12, 30, 31]. Протеины NLRC распознают iE-DAP и MDP при
очень низких концентрациях дериватов PGN, которые не в состоянии активировать TLR [9, 44].
Присутствие в пептидогликане MDP характерно практически для всех грамположительных и грам-отрицательных бактерий [24], наличие iE-DAP — для большинства грамотрицательных бактерий и для таких грамположительных бактерий, как Listeria monocytogenes и Bacillus subtilis [2, 30]. Проникновение во внутриклеточное пространство MDP может быть обусловлено функционированием мембранного пептидного транспортера hPepT1 и/или процессом фагоцитоза бактерий. Дипептид iE-DAP попадает в клетку при помощи системы бактериальной секреции IV типа [11, 13, 16]. NLRC1/ NOD1 участвует в рекогниции РАМР Escherichia coli, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa, Chlamydia species, Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori и Listeria monocytogenes; NLRC2/NOD2 — в распознавании РАМР Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumonia, Salmonella enterica [15, 20, 21, 29, 33].
Активация NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 приводит к их олигомеризации через CARD-CARD взаимодействие и к рекрутированию киназы RIP2, формируя нодосому [22, 23]. В 2002 году Kobayashi и соавт. [36] продемонстрировали ключевую роль киназы RIP2 во внутриклеточном сигнальном NOD-ассоциированном пути, показав, что эмбриональные фибробла-сты, полученные от Rip2-дефицитных мышей, неспособны активировать NF-kB в ответ на введение агонистов NLRC1/ NOD1 и NLRC2/NOD2. Молекулярные образования 2(NLRC1/NOD1)-RIP2 или 2(NLRC2/NOD2)-RIP2 возбуждают активируемую трансформирующим фактором роста ß (TGFß) киназу (TAK1) и активируют IKKy опосредованно, через К-63 -сопряженное полиубиквитиниро-вание. Цитоплазаматически расположенная активная киназа TAK1 фосфорилиру-ет ингибиторную субъединицу IKKy IKK, вследствие чего IKK приобретает активную димерную форму IKKa/IKKß. Возбужденная IKK фосфорилирует ингиби-торные IKB-белки, освобождая ядерный фактор транскрипции NF-kB. В результате этого образуется активный фактор транскрипции гетеродимер p65/p50, который, импортируясь в ядро клетки, индуцирует транскрипцию генов, большинство из которых являются основными участниками регуляции воспалительного процесса, неспецифических и специфических механизмов защиты [1, 4, 26, 37, 45]. Активация протеинов NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 приводит к возбужде-
Рисунок 1. Структура молекулы пептидогликана (Lys-PGN) грамположительных бактерий и молекулы пептидогликана (DAP-PGN) грамотрицательных бактерий и сайты распознавания протеинами NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2
iE-DAP МОР
1 NLRC1/NOD1 NLRC2/NOD2 |
Рисунок 2. NLRC1/NOD1- и NLRC2NOD2-ассоциированные нию митоген-активируемых пр°теин-внутриклеточные сигнальные пути (модификация модели киназ (MAPK) p38, экстрацеллюлярных L. Franchi и соавт., 2009 [10]) сигнал-регулируемых киназ (ERK 1/2) и
JNK (c-Jun N-terminal kinases) при участии адаптер-ной молекулы CARD9 [15].
Возбуждение NLRC1/NOD1 или NLRC2/NOD2 в DC, макрофагах и моноцитах приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов (TNF-a, IL-1F2/IL-1ß, IL-1F4/IL-18, IL-12p40, IL-12p70, IL-6, CXCL8/IL-8, CXCL1/KC, CCL5/ RANTES), монооксида азота, костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86), молекул адгезии; в эпителиальных клетках — к продукции TNF-a, IL-6, CXCL8/IL-8, CXCL2/MIP-2 (macrophage inflammatory protein-2), CCL2/MCP-1, CXCL5/ ENA-78, антибактериальных пептидов, в частности a-дефенсинов и р-дефенсина-2 (рис. 2). Таким образом, NOD протеины индуцируют развитие воспалительного процесса [10, 33]. Причем активация NLRC1/NOD1 приводит к продукции преимущественно TNF-a и IL-6, а возбуждение NLRC2/ NOD2 обусловливает преимущественно синтез TNF-a и IL-1ß [K^dziora S., Slotwinski R., 2009]. Alexandra Grubman и соавт. [40] показали, что NLRC1/ NOD1 играет одну из ключевых ролей в эрадикации Helicobacter pylori, регулируя продукцию антибактериального пептида ß-дефенсина-2. Также протеин NLRC1/NOD1, индуцируя продукцию хемокина CCL20, способствует росту лимфатической ткани кишечника. По мнению Tanja Petnicki-Ocwieja и соавт. [32], NLRC2/NOD2 является молекулярным фактором, определяющим взаимоотношения макроорганизма и бактериальных комменсалов его кишечника. Эубиотическая флора через неизвестные механизмы усиливает экспрессию протеина NLRC2/NOD2, который, в свою очередь, активирует продукцию ß-дефенсина^, способствующего эрадикации патогенной флоры кишечника. Laurent-Herve Perez и соавт. [8] показали, что LRR домен протеина NLRC2/NOD2 обладает непосредственной антибактериальной активностью против патогенных микробов.
Основными регуляторами активации RIP2-ассоциированного пути являются CARD-содержащий протеин 6 (CARD6), TRIP-6, GRIM-19, Erbin, Rac1, Duox2, GEF-H1. CARD6 усиливает RIP2-ассоциированное возбуждение, взаимодействуя с NLRC1/NOD1, NLRC2/NOD2, RIP2, и индуцирует NF-kB через Bcl10 и Malt-1. LIM-домен, содержащий протеин TRIP-6, потенцирует NLRC1/ NOD 1-ассоциированное возбуждение, вероятно взаимодействуя с RIP2. Селективно взаимодействующий с NLRC2/NOD2 протеин GRIM-19, гомологичный NADPH дегидрогеназе, является необходимым компонентом возбуждения фактора транскрипции NF-kB [33]. Показано, что белки NLRC1/NOD1 и NLRC2/NOD2 физически взаимодействуют с мембраносвязанными протеинами GEF-H1, Erbin, Rac1 и Duox2. Мембраносвязан-ные белки Erbin, Rac1 и Duox2 ингибируют функциональную активность NLRC2/NOD2, а протеин GEF-H1 способствует активации NLRC1/NOD1 [33, 34].
Список литературы
1. Abbott D.W., Wilkins A., Asara J.M., Cantley L.C. The Crohn's disease protein, NOD2, requires RIP2 in order to induce ubiquitinylation of a novel site on NEMO // Curr. Biol. — 2004. — Vol. 14, № 24. — P. 2217-2227.
2. An essential role for NOD1 in host recognition of bacterial peptidoglycan containing diaminopimelic acid / M. Chamaillard, M. Hashimoto, Y. Horie et al. // Nat. Immunol. — 2003. — Vol. 4, № 7. — P. 702.
3. Brodsky I.E., Monack D. NLR-mediated control of inflamma-some assembly in the host response against bacterial pathogens // Semin. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4. — P. 199-207.
4. Burns K.A., Martinon F. Inflammatory diseases: is ubiquiti-natedNEMO at the hub?//Curr. Biol. — 2004. — Vol. 14, № 24. — P. R1040-1042.
5. Characterization of natural human nucleotide-binding oligo-merization domain protein 1 (NOD1) ligands from bacterial culture supernatant for elucidation of immune modulators in the environ-ment/ A.R. Pradipta, Y. Fujimoto, M. Hasegawa, N. Inohara, K. Fu-kase// J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285, № 31. — P. 23607-23613.
6. Chen G., Shaw M.H., Kim Y.G., Nunez G. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease // Ann. Rev. Pathol. — 2009. — Vol. 4. — P. 365-398.
7. Crystal structure of the Nod1 caspase activation and recruitment domain/N.P. Coussens, J.C. Mowers, C. McDonald, G. Nunez, S. Ramaswamy // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2007. — Vol. 353, № 1. — P. 1-5.
8. Direct bacterial killing in vitro by recombinant Nod2 is compromised by Crohn's disease-associated mutations/ L.H. Perez,, M. Butler, T. Creasey, J. Dzink-Fox, J. Gounarides, S. Petit, A. Ropenga, N. Ryder, K. Smith, P. Smith, S.J. Parkinson // PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 6. — P. e10915.
9. Dziarski R., Gupta D. Staphylococcus aureus peptidoglycan is a Toll-like receptor 2 activator: a re-evaluation // Infect. Immun. — 2005. — Vol. 73. — P. 5212-5216.
10. Franchi L., Warner N., Viani K., Nunez G. Function ofNod-like receptors in microbial recognition and host defense// Immunol. Rev. — 2009. — Vol. 227, № 1. — P. 106-128.
11. Herskovits A.A., Auerbuch V., Portnoy D.A. Bacterial ligands generated in a phagosome are targets of the cytosolic innate immune system // PLoS Pathog. — 2007. — Vol. 3, № 3. — P. e51.
12. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease / N. Inohara, Y. Ogura, A. Fontalba, O. Gutierrez,, F. Pons, J. Crespo, K. Fukase, S. Inamura, S. Kusumoto, M. Hashimoto, S.J. Foster, A.P. Moran, J.L. Fernandez-Luna, G. Nunez, // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 8. — P. 5509-5512.
13. hPepT1 selectively transports muramyl dipeptide but not Nod 1-activating muramyl peptides / M.G. Ismair, S.R. Vavricka, G.A. Kullak-Ublick, M. Fried, D. Mengin-Lecreulx, S.E. Girardin/ Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 84, № 12. — P. 13131319.
14. Intracellular NOD-like receptors in innate immunity, infection and disease / L. Franchi, J.-H. Park, M.H. Shaw, N. MarinaGarcia, G. Chen, Y.-G. Kim, G. Nunez// Cell. Microbiol. — 2007. — Vol. 10, № 1. — P. 1-8.
15. Kanneganti T.D., Lamkanfi M., Nunez, G. Intracellular NOD-like receptors in host defense and disease // Immunity. — 2007. — Vol. 27, № 4. — P. 549-559.
16. Kawai T., Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition // Internat. Immunol. — 2009. — Vol. 21, № 4.— P. 317-337.
17. K^dziora S., Slotwinski R. Molekularne mechanizmy towarzyszqce rozpoznawaniu patogenu przez receptory wrod-zonej odpornosci // Postepy Hig. Med. Dosw. (online). — 2009. — Vol. 63. — P. 30-38.
18. Kufer T.A. Signal transduction pathways used by NLR-type innate immune receptors // Mol. Biosyst. — 2008. — Vol. 4, № 5. — P. 380-386.
19. Kusumoto S., Fukase K., Shiba T. Key structures of bacterial peptidoglycan and lipopolysaccharide triggering the innate immune system of higher animals: chemical synthesis and functional studies //
Proc. Jpn Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. — 2010. — Vol. 86, № 4. — P. 322-337.
20. Le Bourhis L, Benko S., Girardin S.E. Nodi and Nod2 in innate immunity and human inflammatory disorders // Biochemical Society Transactions. — 2007. — Vol. 35, № 6. — P. 1479.
21. Liu X., Chauhan V.S., Young A.B., Marriott I. NOD2 mediates inflammatory responses of primary murine glia to Streptococcus pneumonia //Glia. — 2010. — Vol. 58, № 7. — P. 839-847.
22. Martinon F., Agostini L., Meylan E., Tschopp J. Identification of bacterial muramyl dipeptide as activator of the NALP3/cryopyrin inflammasome//Curr. Biol. — 2004. — Vol. 14. — P. 1929-1934.
23. Mathews R..J., Sprakesm M.B., McDermott M.F. NOD-like receptors and inflammation //Arthritis Research Therapy. — 2008. — Vol. 10, № 6. — P. 228-242.
24. McDonald C, Inohara N., Nunez G. Peptidoglycan signaling in innate immunity and inflammatory disease// J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, № 21. — P. 20177-20180.
25. Membrane recruitment of NOD2 in intestinal epithelial cells is essential for nuclear factor-(kappajB activation in muramyl dipeptide recognition / N. Barnich, J.E. Aguirre, H.C. Reinecker, R. Xavier, D.K. Podolsky// J. Cell Biol. — 2005. — Vol. 170, № 1. — P. 21-26.
26. Molecular mechanisms involved in the regulation of cytokine production by muramyl dipeptide/M. Windheim, C. Lang, M. Peggie, L.A. Plater, P. Cohen // Biochem. J. — 2007. — Vol. 404, № 2. — P. 179-190.
27. Monack D.M., Navarre W.W., Falkow S. Salmonella-induced macrophage death: the role of caspase-1 in death and inflammation // Microbes Infect. — 2001. — Vol. 3, № 14-15. — P. 12011212.
28. Murine Nod1 but not its human orthologue mediates innate immune detection of tracheal cytotoxin / J.G. Magalhaes, D.J. Philpott, M.A. Nahori, M. Jehanno, J. Fritz,, L.L. Bourhis, J. Viala, J.P. Hu-got, M. Giovannini, J. Bertin, M. Lepoivre, D. Mengin-Lecreulx, P.J. Sansonetti, S.E. Girardin // EMBO Rep. — 2005. — Vol. 6, № 12. — P. 1201-1207.
29. Necchi V., Sommi P., Ricci V., Solcia E. In vivo accumulation of Helicobacter pylori products, NOD1, ubiquitinated proteins and proteasome in a novel cytoplasmic structure// PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 3. — P. e9716.
30. Nod1 detects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan / S.E. Girardin, I.G. Boneca, L.A. Carneiro, A. Antignac, M. Jehanno, J. Viala, K. Tedin, M.K. Taha, A. La-bigne, U. Zahringer et al. // Science. — 2003. — Vol. 30, № 5625. — P. 1584-1587.
31. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection / S.E. Girardin, I.G. Boneca, J. Viala, M. Chamaillard, A. Labigne, G. Thomas, D.J. Philpott, P.J. Sansonetti // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 11. — P. 8869-8872.
32. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine/ T. Petnicki-Ocwieja, T. Hrncir, Y.J. Liu, A. Biswas, T. Hudcovic, H. Tlaskalova-Hogenova, K.S. Kobayashi//Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, № 37. - P. 15813-15818.
33. Nod-like proteins in inflammation and disease / L.A. Carneiro, J.G. Magalhaes, I. Tattoli, D.J. Philpott, L.H. Travassos // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, № 2. - P. 136-148.
34. Philpott D.J, Girardin S.E. Nod-like receptors: sentinels at host membranes // Current Opinion in Immunology. - 2010. -Vol. 22, № 4. - P. 1-7.
35. Recognition ofpeptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity/ T.B. Clarke, K.M. Davis, E.S. Ly-senko, A.Y. Zhou, Y. Yu, J.N. Weiser//Nat. Med. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 228-231.
36. RICK/Rip2/CARDIAK mediates signalling for receptors of the innate and adaptive immune systems / K. Kobayashi, N. Inohara, L.D. Hernandez,, J.E. Galan, G. Nunez, C.A. Janeway, R. Medzhitov, R.A. Flavell//Nature. - 2002. - Vol. 416, № 6877. - P. 194-199.
37. Shaw M.H., Reimer T., Kim Y.G., Nunez G. NOD-like receptors (NLRs): bona fide intracellular microbial sensors // Curr. Opin. Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 4. - P. 377-382.
38. Staskawicz B. J. Genetics of plant-pathogen interactions specifying plant disease resistance // Plant Physiol. - 2001. - Vol. 125, № 1. - P. 73-76.
39. Stehlik C., Dorfleutner A. COPs and POPs: modulators of inflammasome activity// J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 12. -P. 7993-7998.
40. The innate immune molecule, NOD1, regulates direct killing of Helicobacter pylori by antimicrobial peptides / A. Grubman, M. Kaparakis, J. Viala, C. Allison, L. Badea, A. Karrar, I.G. Boneca, L. Le Bourhis, S. Reeve, I.A. Smith, E.L. Hartland, D.J. Philpott, R.L. Ferrero // Cell Microbiol. - 2010. - Vol. 12, № 5. - P. 626639.
41. The NOD2-RICK complex signals from the plasma membrane / P. Lecine, S. Esmiol, J.Y. Metais, C. Nicoletti, C. Nourry, C. McDonald, G. Nunez,, J.P. Hugot, J.P. Borg, V. Ollendorff // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 20. - P. 5197-15207.
42. Wilmanski J.M., Petnicki-Ocwieja T., Kobayashi K.S. NLR proteins: integral members of innate immunity and mediators of inflammatory diseases // J. Leukoc. Biol. - 2008. - Vol. 83, № 1. -P. 13-30.
44. Xiang M., Fan J. Pattern recognition receptor-dependent mechanisms of acute lung injury // Mol. Med. - 2010. - Vol. 16, № 1-2. - P. 69-82.
45. Yu H.B., Finlay B.B. The caspase-1 inflammasome: a pilot of innate immune responses // Cell Host. Microbe. - 2008. - Vol. 4, № 3. - P. 198-208.
Получено 08.01.13 □
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.3
1ДУ «Ан!пропетровська мелична акалем1я М!нстерства
охорони злоров'я Украни»
2Нацюнальний медичний ун!верситет 1м. О.О. Богомольця, м. Ки1в
3Донецький нацональний медичний ун!верситет ¡м. М. Горького
РОЛЬ NOD-nOAiBHMX РЕЦЕПТОР1В У РЕКОГНЩИ ПАТОГЕН-АСОШЙОВАНИХ МОЛЕКУЛЯРНИХ СТРУКТУР ШФЕЩЙНИХ ПАТОГЕННИХ АГЕНЛВ i РОЗВИТКУ ЗАПАЛЕННЯ
Частина 2. Протеши NLR амейства, що беруть участь в активацм RIP2-acoörnoBaHoro шляху збудження
Резюме. В оглвд представлено значения NLR (NLRC1/ NOD1 i NLRC2/NOD2) в розтзнаванш PAMP бактерь альних агенпв.
Kro40Bi слова: запалення, шфекцшний процес, NOD-подiбнi рецептори.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!.3
1State Institution «Dnipropetrovsk State Medical Academy
of Ministry of Public Health of Ukraine»
2National Medical University named after A.A. Bogomolets,
Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
THE ROLE OF NOD-LIKE RECEPTORS IN RECOGNITION OF PATHOGEN-ASSOCIATED MOLECULAR PATTERNS OF INFECTIOUS PATHOGENS AND IN DEVELOPMENT
OF INFLAMMATION Part 2. NLR Family Proteins Involved in the Activation
of RIP2-associated Signaling Pathway Summary. The review deals with the value of NLR (NLRC1/ NOD1 and NLRC2/NOD2) in recognition of PAMP bacterial agents.
Key words: inflammation, infection process, NOD-like receptors.
