CC BY
30
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.74.-018.38-092-07 РОЛЬ НЕЙРОПЕПТИДОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЛИГАМЕНТО- И ТЕНДИНОПАТИЙ И ИХ ВОЗМОЖНОЕ ВЛИЯНИЕ НА ХАРАКТЕР СОНОГРАФИЧЕСКОГО ПАТТЕРНА
А. М. Юрковский
Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет» г. Гомель, Республика Беларусь
Цель: оценить (по данным литературы) роль нейропептидов в патогенезе лигаменто- и тендинопатий, а также их возможное влияние на формирование патологического сонографического паттерна.
Материалы и методы. Анализ публикаций, содержащих информацию о гистопатологии и лучевой семиотике повреждений связок и сухожилий, размещенных в ресурсах PubMed и российского информационного портала eLIBRARY.RU.
Результаты. Определена возможная роль нейропептидов в формировании изменений, которые могут быть выявлены методами визуализации при лигаменто- и тендинопатиях.
Заключение. Целесообразно дальнейшее изучение роли нейропептидов в патогенезе лигаменто- и тендинопатий с целью уточнения их роли в формировании и динамике изменений, выявляемых методами визуализации.
Ключевые слова: лигаментопатия, тендинопатия, нейропептиды.
THE ROLE OF NEUROPEPTIDES IN THE PATHOGENESIS OF LIGAMENTO-AND TENDINOPATHIES AND THEIR POSSIBLE IMPACT ON TYPE OF SONOGRAPHIC PATTERN
A. M. Yurkovskiy
JGomel State Medical University Gomel, Republic of Belarus
Objective: to assess (according to the literature data) the role of neuropeptides in the pathogenesis of ligamento- and tendinopathies as well as their possible impact on formation of an abnormal sonographic pattern.
Material and methods. Analysis of publications containing information about histopathology and radiation semiotics of injuries of ligaments and tendons which are stored in PubMed resources and the Russian news portal eLIBRARY.RU.
Results. The possible role of neuropeptides in formation of changes that may be revealed by imaging methods in ligamento- and tendinopathies has been defined.
Conclusion. It is rational to study the role of neuropeptides in the pathogenesis of ligamento- and tendinopathies in the future in order to clarify their role in the formation and dynamics of changes revealed by imaging methods.
Key words: ligamentopathy, tendinopathy, neuropeptides.
Введение
Возникновение синдрома боли в нижней части спины (СБНС) связывают с функциональными и дистрофическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1-3]. Структурами, потенциально способными (в случае их повреждения) инициировать болевой синдром, являются связки пояснично-крестцового отдела позвоночника [1-9]. Поражение указанных связок — явление не столь редкое само по себе (отмечается у 46,9 % пациентов с СБНС [3]), сколь редко диагностируемое. Причиной тому является отсутствие четких представле-
ний о патогенезе лигамент-индуцированного СБНС и, как следствие,, отсутствие надежных диагностических критериев, поскольку нет ясности относительно того, как интерпретировать те или иные изменения на разных этапах патологического континуума [10].
Предлагаемая некоторыми авторами упрощенная схема развития патологического процесса в связках «повреждение —■ асептическое воспаление —■ боль» [1, 7, 8] не позволяет разобраться в причинах нередко встречающегося несоответствия между сонографической картиной (изменениями структуры и/или гиперваску-
ляризацией) и выраженностью болевого синдрома [9, 10]. Соответственно, существует необходимость анализа роли нейропептидов (NP) в формировании сонографического паттерна, поскольку именно влияние NP нередко и является причиной вышеупомянутых несоответствий.
Цель исследования
Оценить (по данным литературы) роль нейропептидов в патогенезе лигаменто- и тен-динопатий, а также их возможное влияние на формирование патологического сонографиче-ского паттерна.
Материал и методы
Проанализированы публикации, содержащие информацию о гистопатологии и лучевой семиотике повреждений связок и сухожилий, размещенные в ресурсах PubMed, Ovid Medline, EMBase, электронные базы данных CINAHL и российского информационного портала eLIBRARY.RU.
Результаты и обсуждение
NP — биологически активные соединения, образующиеся в центральной или периферической нервной системе и регулирующие физиологические функции организма. Особенностью этих соединений является их способность действовать как нейромедиаторы, как гормоны и как паракринные факторы [11]. Появление некоторых из NP в зоне повреждения ассоциировано с болевым синдромом, а также с изменениями структуры и/или повышенной васкуля-ризацией сухожилий/связок. К числу таких NP относятся субстанция Р (SP) и кокальцигенин (CGRP). И тот и другой синтезируются в соме клеток дорзальных рогов ганглиев, откуда транспортируются вдоль аксонов в нервные окончания [12]. Как полагают, при повреждении тканей эти NP освобождаются из нервных окончаний (точнее из везикул, в которых они находятся) и инициируют, а в дальнейшем и поддерживают нейрогенный воспалительный процесс [12, 13].
По данным Р. Danielson с соавт., в сухожилиях имеется довольно значительное количество волокон и сплетений, демонстрирующих иммунореактивность по отношению к SP и CGRP [14]. Причем количество рецепторов, реагирующих на SP и CGRP, существенно возрастает при дистрофических изменениях в сухожилии и/или его повреждении [15-20]. Так, например, N. Schizas и соавт. при тендинопа-тии обнаружили признаки увеличения количества SP-рецепторов, а также активации глута-матных рецепторов на поверхности клеток фибробластического дифферона. Кроме того, этими исследователями было отмечено наличие статистически значимой взаимосвязи (R = 0,54, p = 0,03) между активностью phospho-NMDAR1 (N-methyl-D-aspartate receptor type 1) и уровнем SP на кровеносных сосудах и неми-
елинизированных нервных волокнах, расположенных в перитендинозной рыхлой соединительной ткани, и отсутствие таковой ^ = 0,11, р = 0,4) у пациентов группы контроля [15]. Впрочем при тендинопатии выявлено не только повышение экспрессии SP/CGRP, но и наличие статистически значимой взаимосвязи между уровнем экспрессии SP/CGRP и выраженностью изменений (дегенерации) внеклеточного матрикса ^ = 0,502, р = 0,002 и R = 0,483, р = 0,003 соответственно) [16].
Однако NP также, как и некоторые нейро-трансмиттеры (например, катехоламины, аце-тилхолин и глутамат) могут продуцироваться не только невральными структурами, но и клетками фибробластического дифферона, макрофагами, тучными клетками (в перитен-динии) [16-18] и/или эндотелием кровеносных сосудов [20]. По данным G. Andersson с соавт., SP, произведенный теноцитами, а также SP-рецепторы (№игоктт-1) экспрессировались (после 3-недельного протокола нагрузки) повсюду в ткани сухожилий, причем особенно это было заметно при тендинопатии. Стоит отметить, что все это сопровождалось увеличением количества клеток фибробластического дифферона и гиперваскуляризацией [21]. Примечательно, что такие же, но более ранние изменения (через 1 неделю после выполнения протокола нагрузки на ахилловы сухожилия) возникали при введении SP в окружающую сухожилие ткань [22]. Есть предположение, что столь быстрая динамика была обусловлена провоспалительным эффектом SP, а также активацией тучных клеток [13].
Р. Ви^е^ и соавт. также отмечали изменения в виде повышения пролиферативной активности фибробластов, усиления ангиоге-неза и активизации процессов образования коллагена после экзогенного применения SP у крыс (пептид вводился после рассечения и последующего сшивания ахиллова сухожилия) [23]. А. Steyaert и соавт. помимо вышеуказанных эффектов от ввведения SP отметили также и то, что SP может оказывать регулирующий эффект на количество и чувствительность №игоктт-1 рецепторов посредством различных механизмов, основанных на принципе обратной связи [24]. На такую же способность SP (в частности, SP, произведенной теноцитами в ответ на механическую нагрузку) регулировать пролиферацию клеток фибробластического диф-ферона через «аутокринную петлю» указали также L. J. Васктап и соавт. [19].
Однако не только SP может влиять на активность клеток фибробластического диффе-рона. Есть мнение, что и на их пролиферацию, и на состояние внеклеточного матрикса может оказывать влияние норадреналин [24]. По
крайней мере, иммуногистохимически, а также методом гибридизации in situ, была выявлена экспрессия тирозин-гидроксилазы (фермента, лимитирующего скорость процесса биосинтеза катехоламинов) на теноцитах [26-28]. Кроме того, использование соответствующих антител позволило выявить и наличие на теноцитах а-адренорецепторов (примечательно, что особенно это было заметно в дистрофически измененных сухожилиях) [26]. То есть были подтверждены результаты более раннего исследования M. E. Wall и соавт., выявивших а-адренорецепторы (преимущественно а1А-адрено-рецепторы) на теноцитах сухожилия (flexor digitorum profundus) 42-дневных цыплят [29]. Интересно, что при иммуногистохимических исследованиях на некоторых клетках фиб-робластического дифферона (в частности, миофибробластах) были выявлены рецепторы ацетилхолина, а также маркеры его биосинтеза: холинацетилаза (холинацетилтрансфераза) и везикулярный транспортер ацетилхолина (M2) [25]. Это дает основание полагать, что ацетилхолин способен заметно усилить пролиферацию миофибробластов и экспрессию гена коллагена в культуре этих клеток [30].
Помимо прочего, клетки фибробластиче-ского дифферона могут быть вовлечены в регуляцию внеклеточного уровня глутамата в сухожилиях. Так, например, A. Scott и соавт., используя иммуногистохимический метод (в качестве маркеров высвобождения глутамата использовались антитела к везикулярным транспортерам глутамата VGluTl и VGluT2), а также метод гибридизации in situ для VGluT2 матричной РНК (mRNA), выявили при тенди-нопатии увеличение (по сравнению с нормой) экспрессии везикулярного глутаматного транспортера (VGluT2) и экспрессии VGlut2 mRNA. Причем разница оказалась статистически значимой (р < 0,05) [31]. Все это согласуется с ранее опубликованными данными относительно наличия глутаматных рецепторов на невраль-ных структурах и клетках фибробластического дифферона сухожилий и связок [32, 33].
С другой стороны, SP и CGRP могут активировать не только клетки фибробластического дифферона, но и тучные клетки. Дегрануляция тучных клеток и выделение ими гистамина приводит к аксональному возбуждению и нарастающему выбросу NP с последующим развитием нейрогенного воспаления [11, 12]. И наоборот, тучные клетки подобно невральным структурам способны (согласно данным эспериментальных исследований на кроликах), выделяя SP, CGRP и некоторые другие нейромедиаторы, влиять на активность фибробластов [34].
Эстроген и рецепторы прогестерона также обнаружены в сухожильной ткани. Как пола-
гают, они могут модулировать уровни транскрипта для циклооксигеназы-2 (COX), мат-риксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3), индуцированной синтазы оксида азота (iNOS) и фактора некроза опухоли (TNF) [35, 36].
Подтверждено и наличие в сухожилии эндогенных опиоидной и каннабиоидной систем (по крайней мере, в ахилловых сухожилиях). Так, по данным P. W. Ackermann и соавт., исследовавших ахилловы сухожилия крыс, присутствие энкефалинов отмечалось исключительно в перитендинии и в области мышечно-сухожильного перехода (вокруг стенок сосудов и в мелких периферических нервных окончаниях) [37]. Что касается эндогенной каннабиоидной системы, то, по данным Björklund с соавт., в ахилловых сухожилиях человека кан-набиоидные рецепторы (CBJR) присутствуют главным образом в теноцитах. Однако их наличие отмечено также в стенках мелких кровеносных сосудов и в периневрии. Примечательно, что уровень экспрессии CBjIR при тендинозе оказался более высоким, чем в сухожилиях, расцененных как нормальные (p < 0,05) [38].
Не исключено, что подобные системы (опио-идная и каннабиоидная) имеются и в сухожилиях или же связках других локализаций. Однако это лишь предположение, требующее проверки, также, впрочем, как и утверждение о том, что энке-фалины ингибируют ноцицептивный и провос-палительный эффект сенсорных NP [11], в том числе и при повреждении сухожилий [13].
Заключение
Таким образом, можно констатировать, что NP способны модулировать такие важные аспекты, как, например, боль и процессы модернизации ткани сухожилий/связок.
С одной стороны, возникновение болевого синдрома при тендино- и лигаментопатиях тесно ассоциировано с изменением уровня NP (например, SP и/или CGRP) и гиперваскуляри-зацией, при этом сам феномен гиперваскуля-ризации тесно связан с вегетативными нервами, способными также быть источником болевой импульсации.
С другой стороны, феномен гиперваскуля-ризации может быть признаком активности репаративных процессов и выявляться в так называемом «излеченном» (то есть без болевого синдрома) сухожилии или связке [9, 39]. Следовательно, интерпретация данного признака должна быть осторожной, поскольку болевой синдром может нивелироваться эндогенной опиоидной и каннабиоидной системами.
Требуется дальнейшее изучение роли нейропептидов в патогенезе лигаменто- и тендинопатий с целью уточнения их роли в формировании и динамике изменений, выявляемых методами визуализации.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Жарков, П. Л. Остеохондроз и другие дистрофические изменения опорно-двигательной системы у взрослых и детей / П. Л. Жарков. — М.: Видар-М, 2009. — 375 с.
2. Which prognostic factors for low back pain are generic predictors of outcome across a range of recovery domains? / C. E. Cook [et al.] // Phys. Ther. — 2013. — Vol. 93, № 1. — Р. 32-40.
3. Миронов, С. П. Пояснично-крестцовый болевой синдром у спортсменов и артистов балета (диагностический алгоритм) / С. П. Миронов, Г. М. Бурмакова // Вестник РАМН. — 2008. — № 8. — С. 8-12.
4. Ammer, K. Schmerzhaftes iliolumbalband: physiologische grundlagen painful iliolumbar ligament: physiological foundations / K. Ammer // Manuelle Medizin. — 2010. — Vol. 48, № 2. — Р. 141-144.
5. The sacroiliac joint: an overview of its anatomy, function and potential clinical implications / A. Vleeming [et al.] // J. Anat. — 2012. — Vol. 221, № 6. — P. 537-567.
6. Sacroiliac joint syndrome — description of pain etiology / A. Krawczyk-Wasielewska [et al.] // Europ. Scientific J. — 2014. — Vol. 3. — Р. 170-174.
7. Sandstrom, C. Peritendinitis calcarea: a common disease of middle life; its diagnosis, patology and treatment / C. Sandstrom // Am. J. Rentgenol. — 1938. — Vol. 40. — P. 1-21.
8. Sandstrom, C. Calcifications of the intervertebral discs and the relationship between various types of calcifications in the soft tissues of the body / С. Sandstrom // Acta radiol. — 1951. — Vol. 36, № 3. — Р. 217-233.
9. Hauser, R. A. Ligament injury and healing: an overview of current clinical concepts ligament injury and healing / R. A. Hauser, E. E. Dolan // J. Prolotherapy. —2011. — Vol. 3, № 4. — P. 836-846.
10. Юрковский, А. М. Есть ли патологический континуум при повреждениях подвздошно-поясничной связки? / А. М. Юрковский // Проблемы здоровья и экологии. — 2012. — № 4. — С. 27-32.
11. Neuropeptides: mediators of inflammation and tissue repair? / M. Schaffer [et al.] // Arch. Surg. — 1998. — Vol.133. — P. 1107-1116.
12. What do we mean by the term «inflammation»? A contemporary basic science update for sports medicine /A. Scott [et al.] // Br. J. Sports Med. — 2004. — Vol. 38. — P. 372-380.
13. Scott, A. Neuropeptides in tendinopathy / A. Scott, R. Bahr // Frontiers in Bioscience. — 2009. — Vol. 14. — P. 2203-2211.
14. Danielson, P. Distribution of general (PGP 9.5) and sensory (substance P/CGRP) innervations in the human patellar tendon / P. Danielson, H. Alfredson, S. Forsgren // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2006. — Vol. 14, № 2. — P. 125-132.
15. Glutamate receptors in tendinopathic patients / N. Schizas [et al.] // J. Orthop. Res. — 2012. — Vol. 30, № 9. — Р. 1447-1452.
16. Expression of sensory neuropeptides in tendon is associated with failed healing and activity-related tendon pain in collagenase-induced tendon injury / P. P. Lui [et al.] // Am. J. Sports Med. —
2010. — Vol. 38, № 4. — Р. 757-764.
17. Exposure-dependent increases in IL-1 beta, substance P, CTGF, and tendinosis in flexor digitorum tendons with upper extremity repetitive strain injury / J. M. Fedorczyk [et al.] // J. Orthop. Res. — 2010. — Vol. 28, № 3. — P. 298-307.
18. Danielson, P. Studies on the importance of sympathetic innervation, adrenergic receptors, and a possible local catecholamine production in the development of patellar tendinopathy (tendinosis) in man / P. Danielson, H. Alfredson, S. Forsgren // Microsc Res Tech. — 2007. — Vol. 70, № 4. — Р. 310-324.
19. Substance P is a mechanoresponsive, autocrine regulator of human tenocyte proliferation / L. J. Backman [et al.] // PLoS ONE. —
2011. — Vol. 6, № 11. — Р. 7209.
20. Endogenous substance P production in the Achilles tendon increases with loading in an in vivo model of tendinopathy — peptidergic elevation preceding tendinosis-like tissue changes / L. J. Backman [et al.] // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. — 2011. — Vol. 11, № 2. — Р. 133-140.
21. Tenocyte hypercellularity and vascular proliferation in a rabbit model of tendinopathy: contralateral effects suggest the
involvement of central neuronal mechanisms / G. Andersson [et al.] // Br. J. Sports Med. — 2011. — Vol. 45, № 5. — P. 399-406.
22. Substance P accelerates hypercellularity and angiogenesis in tendon tissue and enhances paratendinitis in response to Achilles tendon overuse in a tendinopathy model / G. Andersson [et al.] // Br. J. Sports Med. — 2011. — Vol. 45, № 13. — P. 1017-1022.
23. Exogenously administered substance P and neutral endopeptidase inhibitors stimulate fibroblast proliferation, angiogenesis and collagen organization during Achilles tendon healing / P. Burssens [et al.] // Foot Ankle Int. — 2005. — Vol. 26, № 13. — P. 832-839.
24. Qualitative analysis of Substance P, NK1-receptor and nerve ingrowth in Substance P-treated ruptured rat Achilles tendon / A. Steyaert [et al.] // Acta Orthop. Belg. — 2010. — Vol.76. — P. 387-395.
25. Danielson, P. Immunohistochemical and histochemical findings favoring the occurrence of autocrine/paracrine as well as nerve-related cholinergic effects in chronic painful patellar tendon tendinosis / P. Danielson, H. Alfredson, S. Forsgren // Microsc. Res. Tech. — 2006. — Vol. 69. — P. 808-819.
26. Danielson, Р. Studies on the importance of sympathetic innervation, adrenergic receptors, and a possible local catecholamine production in the development of patellar tendinopathy (tendinosis) in man / P. Danielson, H. Alfredson, S. Forsgren // Microsc. Res. Tech. — 2007. — Vol. 70, № 4. — Р. 310-324.
27. Danielson, Р. In situ hybridization studies confirming recent findings of the existence of a local nonneuronal catecholamine production in human patellar tendinosis / P. Danielson, H. Alfredson, S. Forsgren // Microsc. Res. Tech. — 2007. — Vol.70, №10. — Р. 908-911.
28. Nerve-related characteristics of ventral paratendinous tissue in chronic Achilles tendinosis / G. Andersson [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2007. — Vol. 15, № 10. — P. 1272-1279.
29. Norepinephrine-induced calcium signaling and expression of adrenoceptors in avian tendon cells / M.E. Wall [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2004. — Vol. 287, №4. — C. 912-918.
30. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells / J. A. Oben [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 300. — P. 172-177.
31. Scott, А. VGluT2 expression in painful Achilles and patellar tendinosis: evidence of local glutamate release by tenocytes / A. Scott, H. Alfredson, S. Forsgren // J. Orthop. Res. — 2008. — Vol. 26, № 5. — Р. 685-692.
32. In vivo microdialysis and immunohistochemical analyses of tendon tissue demonstrated high amounts of free glutamate and glutamate NMDAR1 receptors, but no signs of inflammation, in Jumper's knee / H. Alfredson [et al.] // J. Orthop. Res. —2001. — Vol. 19, № 5. — Р. 881-886.
33. Glutamate NMDAR1 receptors localised to nerves in human Achilles tendons. Implications for treatment? / H. Alfredson [et al.] // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. — 2001. — Vol. 9, № 2. — Р. 123-126.
34. Pathogenesis of tendinopathies: inflammation or degeneration? / M. Abate [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2009. — Vol. 11, № 3. — Р. 235.
35. Maffulli, N. Tendon Injuries: Basic Science and Clinical Medicine / Edited by N. Maffulli, P. Renstrom, W. B. Leadbetter // London: Springer, 2005. — P. 40-48.
36. Modulation of aggrecan and ADAMTS expression in ovine tendinopathy induced by altered strain / М. М. Smith [et al.] // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58, № 4. — P. 1055-1066.
37. An opioid system in connective tissue: a study of achilles tendon in the rat / P. W. Ackermann [et al.] // J. Histochem. Cytochem. — 2001. — Vol. 49. — P. 1387-1395.
38. Increased expression of cannabinoid CB1 receptors in achilles tendinosis / E. Bjorklund [et al.] // PLoS ONE. — 2011. — Vol. 6, № 9. — P. 24731.
39. The pain of tendinopathy: physiological or pathophysiolog-ical? / E. Rio [et al.] // Sports Med. — 2014. — Vol. 44, № 1. — Р. 9-23.
Поступила 02.11.2015
