CC BY
14
Al
ЭдУД
УДК: 616.831.31-009.24-07 Код специальности ВАК: 14.01.11
РОЛЬ НЕЙРЕГУЛИНА-1 В ДИАГНОСТИКЕ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ
Л. М. Газарян, Н. В. Селянина, Д. Ю. Соснин,
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е. А. Вагнера»
Дата поступления 10.08.2018
Селянина Наталия Васильевна - e-mail: nselyanina@mail.ru
Введение. Вследствие посттравматических повреждений головного мозга одновременно с процессами апоптоза запускаются процессы регенерации, важная роль отводится нейротро-фическим факторам в том числе нейрегулину-1, который регулирует субъединичный состав NMDA-рецепторов и предположительно участвует в формировании посттравматической эпилепсии. Цель исследования: изучить количественное содержание нейрегулина-1 и его влияние на клинические проявления у пациентов с посттравматической эпилепсией. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 29 пациентов с посттравматической эпилепсией (ПТЭ) и 22 больных с идиопатической эпилепсией (ИЭ). Проводились клиническое, психометрическое, нейрофизиологическое обследования и определение количественного содержания нейрегулина-1 в сыворотке крови при помощи иммуноферментного анализа. Проведена сравн тельная характеристика изучаемых показателей в указанных группах. Результаты и обсуждение. Выяснилось, что структура припадков ПТЭ представлена в основном локализованными с переходом в билатеральные тонико-клонические приступы, реже локализованными осозноваемыми, а ИЭ - первичными билатеральными тонико-клоническими приступами. При электроэнцефалографии выявлялась в основном дезорганизация основного ритма, замедление ритма в виде тета и дельта волн, комплексами острая-медленная волна, а при ИЭ - острая волна, пик-волна при сохранении фонового ритма. У больных с ПТЭ количественное содержание нейрегулина-1 сыворотки крови соответствует показателям 0,225 нг/мл и выше, а у пациентов с ИЭ - ниже 0,190 нг/мл. Выводы. Для ПТЭ характерны локализованные с переходом во вторичные билатеральные тонико-клоническиме приступы, дезорганизация основного ритма на ЭЭГ, эпи-лептиформная активность в виде региональных замедлений в виде тета и дельта волн, комплексов острая-медленная волна, а также повышение количественного содержания нейрегулина-1 в сыворотке крови по сравнению с показателями больных с идиопатической эпилепсией.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма, посттравматическая эпилепсия,
идиопатическая эпилепсия, нейрегулин-1.
Introduction. Due to post-traumatic brain damage, start with the processes of apoptosis, regeneration processes are started, an important role is belong to neurotrophic factors including neuregulin-1, which regulates the subunit composition of NMDA receptors and presumably participates in the formation of posttraumatic epilepsy. Purpose of the study: to study the quantitative content neuregulin-1 and its influence on clinical manifestations in patients with posttraumatic epilepsy. Materials and methods. The study involved 29 patients with post-traumatic epilepsy (PTE) and 22 patients with idiopathic epilepsy (IE). It was conducted clinical, psychometric, neurophysiological examination and determination of quantitative content of neuregulin-1 in serum by using of immunoassay analysis. The comparative characteristic of the studied indicators in the specified groups is carried out. Results and discussion. It was found that the structure of PTE seizures is mainly provided by localized with the transition to bilateral tonic-clonic seizures, less often localized conscious, and IE - primary bilateral tonic-clonic seizures. During electroencephalography it was mainly revealed the disorganization of the basic rhythm, slowing the rhythm in the form of theta and delta waves, complexes of acute-slow wave, ви4 with IE - the acute wave, the peak of the wave while maintaining the background rhythm. In patients with PTE, the quantitative content of neuregulin-1 serum corresponds to 0,225 ng/ml and above, and in IE patients it is below 0,190 ng/ml. Conclusions. PTE is characterized by localized with the transition to secondary bilateral tonic-clonic seizures, disintegration of the basic rhythm on the EEG, epileptiform activity in the form of regional retardation in the form of theta and delta waves, acute-slow wave complexes, as well as an increase in the quantitative content of neuregulin-1 in the serum compared with the indices of patients with IE
Key words: traumatic brain injury, posttraumatic epilepsy, idiopatic epilepsy, neuregulin-1.
Введение
Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) - это устойчивые, повторяющиеся припадки, возникающие в результате черепно-мозговой травмы (ЧМТ), которые являются одним из ведущих дезадаптирующих синдромов в клинике последствий церебрального повреждения [1, 2]. Согласно современной Международной классификации эпилепсии (^АЕ, 1991), ПТЭ относится к локально обусловленной симптоматической эпилепсии [1, 3]. Эксперты ВОЗ констатируют ежегодное увеличение частоты ЧМТ. До 20% случаев ЧМТ осложняются развитием посттравматической эпи-
лепсии [4]. Общеизвестно, что вследствие посттравматических повреждений головного мозга формируются коллаге-новые, глиальные и агирофические мозговые рубцы и ликворные кисты. Формирование эпилептического очага происходит в прилежащих областях мозга, подвергшихся посттравматической морфофункциональной перестройке [5]. В ответ на первичное повреждение в клетке одновременно инициируются следующие процессы: нарушение внутриклеточного метаболизма, эксайтотоксичность, образование реактивных свободных радикалов кислорода,
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
активация перекисного окисления липидов и реакций аутоиммунного воспаления, дефицит нейротрофических факторов [1, 5, 6]. Параллельно с процессами вторичных повреждений в ответ на травму в клетке запускаются процессы регенерации, среди которых большая роль отводится нейротрофическим факторам, в том числе нейрегулину-1 [7, 8]. По некоторым данным [9, 10] нейрегулин-1 (в иностранной литературе NRG-1) эндогенно экспрессируется и высвобождается нейронами и клетками глии. Функциональные исследования показали, что нейрегулин-1 непосредственно регулирует субъединичный состав NMDA-рецепторов, усиливает вызванное высвобождение ГАМК из интернейронов в префронтальной коре и подавляет возбуждающую активность нейронов [10-12]. Имеются результаты [10], демонстрирующие, что NRG-1 играет важную роль при целом ряде заболеваний: боковой амиотрофиче-ский склероз, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, инсульт, шизофрения. Лишь в последнее время появились единичные пилотные сообщения по исследованию содержания нейрегулина-1 после ЧМТ и при эпилепсии [10-12]. Таким образом, нейрегулин-1 может функционировать как внутренний ингибирующий механизм борьбы с чрезмерным возбуждением во время эпилептогенеза [11, 12].
Цель исследования: изучить количественное содержание нейрегулина-1 и его влияние на клинические проявления у пациентов с посттравматической эпилепсией.
Материалы и методы
Обследован 51 пациент, имеющий верифицированный диагноз эпилепсии в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст - 38±12,4 года). ПТЭ чаще диагностирована у мужчин (n=25), чем у женщин (n=4). Идиопатическая эпилепсия (ИЭ) наблюдается преимущественно у женщин (n=17), реже у мужчин (n=5). Основную группу составили больные, перенесшие черепно-мозговую травму с развитием эпилептических пароксизмов в сроки от 6 месяцев до 5 лет после травмы (n=29). В качестве группы сравнения рассматривались пациенты с ИЭ (n=22). Все больные получали противо-эпилептическую терапию, чаще в виде монотерапии (n=46) и дуотерапии (n=13). В основном пациенты с ПТЭ принимали финлепсин (n=13), препараты вальпроевой кислоты (n=8). Пациенты с ИЭ применяют препараты вальпроевой кислоты (n=10), финлепсин (n=4), топирамат (n=3).
Всем больным проводили комплексное клиническое обследование, включающее сбор анамнестических данных с детальным описанием пароксизмального события, оценку соматического и неврологического статуса по общепринятой схеме. Каждый пациент проходил психометрическое тестирование с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), теста Спилбергера-Ханина для определения уровня реактивной и личностной тревожности. Когнитивные нарушения пациентов оценивались при помощи краткой оценочной шкалы психического статуса (MMSE), батареи лобной дисфункции (FAB). Проводилась оценка электроэнцефалографических данных для выявления очаговой пароксизмальной активности и нейровизуализационных исследований (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). Иммуноферментным методом с помощью тест-системы ELISA (Китай), проводили определение количественного содержания нейрегулина-1 в сыворотке крови.
Выполнено одномоментное обсервационное исследование типа «случай-контроль». Исследование проведено с соблюдением этических принципов проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов, изложенных в Хельсинской декларации Всемирной организации здравоохранения, и на его проведение получено одобрение этического комитета ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е. А. Вагнера» МЗ РФ.
Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы STATISTIСA 10, с применением описательной статистики, непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна-Уитни). Анализ зависимостей осуществлялся с помощью рангового коэффициента корреляции Спирме-на. За максимально приемлемую вероятность ошибки первого рода (р) приняли величину уровня статистической значимости, равную или меньшую 0,05.
Результаты и их обсуждение
Во время проведения неврологического обследования все пациенты предъявляли жалобы на наличие частых (от 2-3 приступов в неделю до 3 раз год) эпилептических приступов, боязнь нахождения в обществе, снижение памяти. ПТЭ чаще всего развивается после ЧМТ средней степени тяжести (п=20), после тяжелой - у 7 пациентов и после легкой ЧМТ - всего в двух случаях. У всех обследованных больных после травмы наблюдалась потеря сознания. Дебют эпилепсии в течение первых 18 месяцев (критическое время формирования ПТЭ) наблюдался у 24 человек, в течение 5 лет после ЧМТ - у 5 человек. В отличие от обследуемых основной группы, у пациентов с ИЭ наблюдался лимитированный возраст дебюта заболевания - подростковый. У пациентов с ПТЭ в клинической картине чаще всего отмечаются локализованные приступы с последующими билатеральными тонико-клони-ческими (п=25), локализованные (п=4), возникающие в любое время суток. У пациентов с ИЭ наблюдались преимущественно генерализованные билатеральные тонико-клониче-ские приступы, приуроченные к определенному времени суток. При проведении магнитно-резонансной томографии обнаружены кистозно-глиозные и атрофические изменения у 21 пациента с ПТЭ, преимущественно в лобно-височной доле, из которых левосторонний очаг был выявлен у 13 человек, у 8 - правосторонний. У пациентов с ИЭ структурных изменений магнитно-резонансная томография не выявила (р=0,03).
При оценке заключений стандартного электроэнцефалографического исследования, проведенного в состоянии пассивного и активного бодрствования, у пациентов с ПТЭ отмечены: дезорганизация фонового ритма, замедление основной активности в виде тета- и дельта-волн (п=3), диффузные общемозговые изменения (п=4), очаговая пик-волновая активность (п=3), комплексы острая-медленная волна (ОМВ) (п=5), у остальных пациентов при проведении стандартной ЭЭГ патологической эпилеп-тиформной активности не выявлено (п=14). У всех больных с ИЭ по данным ЭЭГ-исследования отмечается неизменность основного ритма, выявлены комплексы острая-медленная волна (п=11), пик-волна (п=6), полипик-волновой активности с частотой 3 Гц (п=3).
При эмоциональном и когнитивном тестировании у обследованных нами пациентов отмечен умеренно выраженный
Al
ЭдУД
уровень реактивной (40±12,81) и личностной (41±13,7) тревожности. Причем у больных с ПТЭ показатели, характеризующие реактивную тревожность (44,3±8,70), оказались выше (р=0,03), чем у больных с ИЭ (39,25±7,12). Достоверного различия между группами больных по выраженности тревоги и депрессии по HADS отмечено не было. Тяжесть симптомов эмоциональных нарушений у пациентов с ПТЭ положительно коррелирует с возрастом дебюта заболевания (г=0,57, р=0,04). При сравнении показателей по шкале MMSE наблюдается отрицательная корреляция с показателями, характеризующими реактивную (г=-0,76 р=0,44) и личностную (г=-0,34, р=0,72) тревожность у пациентов с ПТЭ. Тяжесть симптомов эмоциональных нарушений у пациентов с ПТЭ, коррелирует с возрастом дебюта заболевания (р=0,03).
При исследовании количественного содержания нейре-гулина-1 в сыворотке крови было обнаружено, что у пациентов с ПТЭ он оказался достоверно (р=0,001) выше (0,225+0,03 нг/мл), чем у пациентов с ИЭ (0,190+0,04 нг/мл). Вероятно, это происходит вследствие вторичных посттравматических изменений в веществе головного мозга, где нейрегулин-1 выступает в качестве нейротрофического фактора. Концентрацию нейрегулина-1 рассчитали путем экстраполяции полученных данных на калибровочный график, построенный по результатам анализа с серией стандартов, вследствие чего выявлена значимая граница -0,225 нг/мл, которую можно использовать в качестве дополнительного дифференциального критерия при диагностике ПТЭ. При значении нейрегулина-1 выше 0,225 нг/мл можно говорить о посттравматическом характере пароксизмов, а ниже 0,190 нг/мл - об идиопатической эпилепсии.
При оценке зависимости степени тяжести ЧМТ у пациентов с ПТЭ с концентрацией нейрегулина-1 статистически значимых различий не выявлено (р=0,08). В приведенном нами исследовании оказалось, что частота, длительность, тип эпилептического приступа, эмоциональные и когнитивные показатели также не связаны с уровнем содержания нейрегулина-1 в сыворотке крови у пациентов с ПТЭ и ИЭ. Выявлена лишь прямо пропорциональная зависимость между количественным содержанием нейрегу-лина- 1 и приемом АЭП (где г=2,0, р=0,04). То есть концентрация нейрегулина-1 выше у тех пациентов, которые постоянно принимают АЭТ.
Выводы
1. Посттравматическая эпилепсия клинически чаще проявляется в виде локализованных с переходом во вторичные билатеральные тонико-клонические приступы, и реже - первичных билатеральных тонико-клонических.
2. Электроэнцефалографическое исследования у пациентов с ПТЭ выявляет дезорганизацию основного ритма на ЭЭГ, эпилептиформная активность представлена в виде региональных замедлений в виде тета- и дельта-волн, комплексов острая-медленная волна.
3. У пациентов с ПТЭ наблюдается повышение количественного содержания нейрегулина-1 в сыворотке крови по сравнению с показателями больных с идиопатической эпилепсией.
4. Определение концентрации нейрегулина-1 можно использовать в качестве дополнительного критерия при диагностике посттравматической эпилепсии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аксеенко Ю.В. Посттравматическая эпилепсия: проблемы диагностики, лечения и профилактики. Медицинские новости. 2006. С. 8-25.
Akseenko Yu.V. Posttravmaticheskaya ehpilepsiya: problemy diagnostiki, lecheniya i profilaktiki. Medicinskie novosti. 2006. S. 8-25.
2. Авакян Г.Н., Генералов В.О., Олейникова О.М., Маслова Н.Н., Бада-лян О.Л., Бурд С.Г., Бойко А.Н. Симптоматическая посттравматическая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение (методические рекомендации). 2004. С. 40.
Avakyan G.N., Generalov V.O., Olejnikova O.M., Maslova N.N., Badalyan O.L., Burd S.G., Bojko A.N. Simptomaticheskaya posttravmaticheskaya ehpilepsiya. Klinika, diagnostika, lechenie (metodicheskie rekomendacii). 2004. S. 40.
3. Лихтерман Л.Б. Неврология черепно-мозговой травмы. 2009. С. 72-73.
Lixterman L.B. Nevrologiya cherepno-mozgovoj travmy. 2009. S. 72-73.
4. Трифанов И.С., Талыпов А.Э., Пурас Ю.В. Эпилептические приступы у пострадавших с черепно-мозговой травмой средней и тяжелой степени. Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. 2012. Т. 4. С. 340-341.
Trifanov I.S., Talypov A.Eh, Puras Yu.V. Ehpilepticheskie pristupy u postra-davshix s cherepno-mozgovoj travmoj srednej i tyazheloj stepeni. Rossijskij nejroxirurgicheskijzhurnalimeniprofessora A.L. Polenova. 2012. Т. 4. S. 340-341.
5. Хубиева З.А. Травматическая эпилепсии: клиника, диагностика и лечение диссертация кандидата медицинских наук: 14.01.11 — Ставрополь. 2013. С. 16-23.
Xubieva Z.A. Travmaticheskaya ehpilepsii: klinika, diagnostika i lechenie dis-sertaciya kandidata medicinskix nauk: 14.01.11 - Stavropol'. 2013. S. 16-23.
6. Муратов Ф.Х., Мухамеджанова Н.М., Рахимбаева Г.С. Клинико-нейроп-сихологический анализ состояния когнитивной сферы больных посттравматической эпилепсией. 2010. С. 25-27.
Muratov F.X., Muxamedzhanova N.M., Raximbaeva G.S. Kliniko-nejropsix-ologicheskij analiz sostoyaniya kognitivnoj sfery bol'nyx posttravmaticheskoj ehpilepsiej. 2010. S. 25-27.
7. Каракулова Ю.В., Селянина Н.В. Мониторирование нейротрофических факторов и когнитивных функций у пациентов с черепно-мозговой травмой. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017. № 10. С. 34-37.
Karakulova Yu.V., Selyanina N.V. Monitorirovanie nejrotroficheskix faktorovi kognitivnyx funkcij u pacientovs cherepno-mozgovoj travmoj. Zhurnal nevrolo-giiipsixiatriiim. S.S. Korsakova. 2017. № 10. S. 34-37.
8. Селянина Н.В. Мозговой нейротрофический фактор как прогностический критерий развития когнитивных нарушений у больных острой черепно-мозговой травмой. Медицинский альманах. 2013. № 1 (25). С. 127-129.
Selyanina N.V. Mozgovojnejrotroficheskij faktorkakprognosticheskijkriterij razvitiya kognitivnyx narushenij u bol'nyx ostroj cherepno-mozgovoj travmoj. Medicinskij al'manax. 2013. № 1 (25). S. 127-129.
9. Активные растворимые изоформы нейрегулина, несущие посттрансляционные модификации: пат. 2491955 Рос. Федерация: МПК 5161K 38/18. Шрат-тенхольц Андре. Патентообладатель МЕН-ЭнЭрЖСА (CH). Заявл. 17.11.2008; опуб. 10.09.2013.
Aktivnye rastvorimye izoformy nejregulina, nesushhie posttranslyacionnye modifikacii: pat. 2491955 Ros. Federaciya: MPK 5161K 38/18. Shrattenkhol'c Andre. Patentoobladatel' MEN-EHnEHrZH SA (CH). Zayavl. 17.11.2008; opub. 10.09.2013.
10. Fisher R.S. et al. Epilepticseizuresandepilepsy: definitionsproposedbythelnte rnational League Against Epilepsy (ILAE) and thelnternational Bureau for Epilepsy (IBE). 2005. P. 470-472.
11. Guo-He Tan., Yuan-Yuan Liu., Xiao-Ling Hu., Dong-Min Yin., Lin Mei., Zhi-Qi Xiong. Neuregulin 1 represses limbic epileptogenesis through ErbB4 in parvalbumin-expressing interneurons. 2011. № 2. P. 258-265.
12. M. Kawata, S. Morikawa, S. Shiosaka and H. Tamura Ablation. Ofneuropsin-neuregulin 1 signaling imbalances ErbB4 inhibitory networks and disrupts hippocam-pal gamma oscillation. 2107. P. 1-10.
