CC BY
1
УДК 616.5-002-02-036
DOI 10.24412/2220-7880-2024-3-81-84
РОЛЬ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ
'Мачарадзе Д. Ш., 2Рассанова Е. А., 'Руженцова Т. А., 3Галанина А. В., 4Малышев В. С.
1ФБУН МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, г. Москва, Россия (125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, 10), e-mail: dalim_a@mail.ru
2ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112)
3ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия (117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1)
4ООО «Фидес Лаб», Москва, Россия (127106, г. Москва, Алтуфьевское шоссе, 9)
Увеличение распространенности атопического дерматита (АтД) за последние десятилетия свидетельствует о том, что факторы окружающей среды играют важную роль в этиологии заболевания. Изучено несколько факторов пренатального и раннего периодов жизни на предмет их связи с развитием АтД (вскармливание, микробиом кишечника, загрязнители воздуха, витамин D, домашние животные, табачный дым и др.). Несмотря на то, что большая часть исследований является эффективными, в сущности никакие факторы явно не увеличивают или не снижают риск аллергических исходов. В целом выявить наиболее значимые триггеры, участие которых достоверно доказано при АтД, на сегодняшний день не удается. В данном обзоре кратко обсуждаются исследования, посвященные роли неспецифических внешних факторов риска, и их влияние на клинический результат течения АтД у детей и взрослых.
Ключевые слова: атопический дерматит, неспецифические факторы риска, климат, социально-экономические условия, городская среда.
ROLE OF NONSPECIFIC RISK FACTORS IN ATOPIC DERMATITIS DEVELOPMENT
'Macharadze D.Sh., 2RassanovaЕ. А., 'Ruzhentsova T.A., 3GalaninaА. V., 4Malyshev V.S.
1Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia
(125212, Moscow, Admiral Makarov St., 10), е-mail: dalim_a@mail.ru
2Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx St., 112)
3N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia (117997, Moscow, Ostrovityanov St., 1) 4OOO «Fides Lab», Moscow, Russia (127106, Moscow, Altufyevskoe Shosse, 9)
The increasing prevalence of atopic dermatitis (AD) over recent decades suggests that environmental factors play an important role in the etiology of the disease. Several prenatal and early life factors have been studied for their association with the development of AD (feeding, gut microbiome, air pollutants, vitamin D, pets, tobacco smoke, etc.). Although most of the studies are effective, no risk factors increase or decrease the risk of allergy development. In general, it is currently not possible to identify the most significant risk factors, participation of which in AD has been reliably proven. This review briefly discusses papers on the role of nonspecific external risk factors and their impact on the clinical outcome of AD in children and adults.
Keywords: atopic dermatitis, nonspecific risk factors, climate, socio-economic conditions.
Введение
На патогенез атопического дерматита (АтД) различными путями влияют многие факторы внешней среды (т.е. экспосомы) [1-3]. Внешние (экспосомные) факторы подразделяются на: неспецифические, или общую внешнюю среду (человеческие и природные факторы, влияющие на популяции: климат, городская среда и социально-экономические условия жизни); специфические (влажность, ультрафиолетовое (УФ) излучение, аллергены, микробы, диета, табак и загрязняющие вещества) и внутреннюю среду, зависящуюся от хозяина (взаимодействия между клетками организма, микро-биота кожи и кишечника; воспаление и окислительный стресс) [1-3].
Механизмы, ответственные за начало и обострение АтД, включают взаимодействие между генами и эпителиальным барьером, иммунные нарушения, дисбиоз кожи, а также воздействие внешних факторов риска [4, 5].
Нарушение функции кожного барьера, в том числе из-за генетических дефектов (включая мутации филаггрина), может способствовать более легкому проникновению в кожу раздражителей и аллергенов [6].
Согласно новой концепции - «гипотезы эпителиального барьера», прежде всего городская среда (индустриализация, урбанизация) приводит к развитию воспаления в эпителиальном слое, который покрывает поверхность кожи, а также дыхательного, урогениталь-ного и желудочно-кишечного тракта [1]. Активация эпителиальных клеток и высвобождение таких цитокинов, как ГЬ-33, ГЬ-25, тимического стромального лимфопоэ-тина (TSLP) и др.), при воздействии протеаз аллергенов, инфекционных агентов или повреждения тканей из-за зуда кожи, вызывают иммунные реакции №2 типа [7, 8]. Хотя основной в патогенезе АтД считают ось №2, недавние исследования подтверждают вовлечение дополнительных иммунных путей, в том числе ТЫ, ТЫ7 и №22
лимфоцитов [7, 8]. Вследствие нарушения барьерной функции эпителия из-за внешних факторов происходит также изменение структуры микробиома; в сочетании с нарушением иммунорегуляции это влияет на поддержание хронического воспаления в коже [2, 4-6].
Любой из экспосомных факторов может быть причиной обострения или триггером Ат Д. Особенно в случаях, когда у пациента уже имеются нарушение барьера кожи и воздействие таких триггеров, как аллергены, химические и другие загрязняющие вещества, чаще всего приводят к ухудшению тяжести течения АтД и повышению риска развития других аллергических заболеваний.
Наиболее значима роль внешних факторов (например, загрязнения окружающей среды и изменение климата) у детей с вариантами мутации филаггрина, имеющих очаги поражения на открытых участках кожи (лицо, руки, шея) [6]. Известный американский ученый Leung D. считает, что другими, не менее значимыми триггерами АтД являются S. aureus, вирус простого герпеса, стресс и аллергены [4]. Давно известно, что колонизация кожи S. аureus является фактором риска, с которым исследователи связывают степень тяжести АтД, аллергическую сенсибилизацию и нарушение барьерной функции эпидермиса [4-6].
Хотя влияние различных факторов риска в развитии АтД показано во многих исследованиях и подтверждено в экспериментальных условиях, их роль в запуске атопического марша еще не определена [7].
Между тем изучено большое разнообразие факторов риска при АтД, главным образом у детей, начиная от питания и заканчивая отдельными внешними и внутренними триггерами, в том числе в различные периоды (пре- и постнатальном) развития ребенка (табл.) [8].
Таблица
Перечень некоторых триггеров при АтД [8]
Различные факторы при АтД
Загрязнители воздуха:
• загрязняющие вещества внешней среды;
• загрязняющие вещества внутри помещений;
• табакокурение
Питание Жесткость воды
Городской / сельский образ жизни Прием про- / пребиотиков
Во многих случаях избегание определенных триггеров пациенты используют для контроля активности своего заболевания. Среди множества факторов окружающей среды, которые оказывают влияние на течение АтД, некоторые даже могут играть защитную роль [2, 3].
Неспецифические факторы. Урбанизация, загрязнение воздуха и изменения климата - это те глобальные факторы, которые влияют на население во всем мире, в отличие от локальных, одним из которых является, в частности, система здравоохранения в конкретных регионах.
Здравоохранение. Доступность и качество медицинской помощи, в том числе для больных АтД, различаются в зависимости от экономического развития страны проживания, социального статуса, расы и этнической принадлежности [9]. Понятно, что препятствиями для получения высококвалифицированной помощи являются отсутствие врачей-специалистов и даже медицинских учреждений с современной инфраструктурой [2]. Также, если пациент принадлежит к социально уязвимой группе (например, экономически бедной семье или живет в условиях с ограниченным доступом к образованию), это напрямую влияет на эффективность лечения, в том числе возможность приобретения им необходимых лекарственных средств. В частности, у больных бронхиальной астмой все вышеперечисленное приводит к увеличению воздействия аллергенов и развитию более частых и тяжелых приступов заболевания [10]. Также ветхое и старое жилье и проживание в экологически неблагоприятных районах были связаны с повышенной распространенностью АтД и его более тяжелым течением [9, 11]. С другой стороны, в более однородных по этнической принадлежности и географическому происхождению популяциях (например, чернокожее население Южной Африки) было выявлено снижение риска АтД у детей, проживающих в сельской местности [12].
С низким социально-экономическим статусом пациента связана также концентрация загрязнителей воздуха (особенно внутри помещений), которая может широко варьировать в зависимости от расы/этнической принадлежности [13]. В свою очередь, препятствия к доступу качественного медицинского обслуживания из-за социально-экономических проблем могут способствовать развитию стресса у больных [8].
Городской / сельский образ жизни. Как возможное объяснение роста аллергических заболеваний уже давно обсуждается гипотеза гигиены. В частности, замечено, что самый низкий риск развития АтД имеет младший среди братьев и сестер; или риск АтД снижается у младенцев, посещающих детский сад в течение первого года жизни [14].
Другие доказательства, подтверждающие важность факторов окружающей среды при АтД, включают градиенты между городом и деревней. В большин-
Различные факторы при АтД
Влияющие внутриутробно:
• стресс у матери;
• сигаретный дым;
• прием антибиотиков;
• употребление алкоголя;
• длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты омега-3;
• пробиотики
В раннем возрасте («гипотеза гигиены»):
• контакт с сельскохозяйственными животными, собаками;
• употребление непастеризованного молока;
• посещение детских дошкольных учреждений;
• вирусные инфекции (вирусы герпеса, респираторный синцитиальный вирус и др.);
• проживание в сельской местности;
• воздействие микробов (в домашних условиях), бактериальных эндотоксинов, гельминтов
Воздействие на кожу:
• раздражителей;
• пруритогенов;
• Staphylococcus aureus, Маlassezia furfur и др. микроорганизмов
Климат:
• температура воздуха;
• влажность воздуха;
• УФ- излучение;
• осадки
Обзор литературы
стве исследований городской образ жизни был одним из экологических факторов, связанных с более высокой заболеваемостью АтД среди больных, проживающих в городских районах по сравнению с сельскими или пригородными районами [3]. Интересно отметить, что даже среди больных бронхиальной астмой самые высокие показатели инфицированности кожи аытет встречались у тех, кто проживал в городе и имел низкий финансовый доход [15].
По данным мета-анализа, проведенного еще в 2010 г. Schram М. и соавт., из 26 включенных в анализ исследований в 11 показана значительно более высокая распространенность АтД у больных, проживающих в городе; в 14 - такая связь не обнаружена, а 1 исследование показало даже значительно более низкий риск между городом и деревней [16]. Тем самым данный сравнительный анализ подчеркивает потенциальную роль различных факторов окружающей среды на развитие Ат Д. Хотя еще следует точно определить, что это за факторы, одно из объяснений связано с воздействием на здоровье человека сельскохозяйственных животных. Кроме того, определенные элементы сельского образа жизни, особенно потребление непастеризованного молока, могут быть связаны с уменьшением распространенности симптомов АтД [18].
Исследование популяции, проживающей в генетически однородном, но экономически отличающемся регионе Карелии на российско-финской границе, продемонстрировало в 3-10 раз более высокую распространенность аллергических заболеваний (бронхиальная астма, поллиноз, АтД, ринит, а также атопическая сенсибилизация) в Финляндии, чем в российской Карелии, причем эти закономерности сохранялись на протяжении 10 лет наблюдения [19]. Контрастно отличались микробиом кожи и бактериально-грибковое содержание в назальной слизи с преобладанием рода Асте(оЬас(ету у детей из России. Кроме того, нарушения кишечного микробио-ма, особенно в раннем возрасте, могут влиять на иммунитет человека и патогенез атопии (развитие толерантности или сенсибилизации). Изменения микробиоценоза в городских условиях, прием антибиотиков, снижение воздействия сельскохозяйственных и/или отсутствие домашних животных приводит к низкому воздействию эндотоксинов и увеличению №2 клеток во время дис-биоза [20].
С проживанием в городской среде связывают также прогрессирование АтД и развитие атопической муль-тиморбидности у детей, имеющих в анамнезе атопию у родителей, мутации филаггрина и аллергическую полисенсибилизацию [21].
Климат. Одной из причин повышения распространенности АтД в индустриально развитых странах считают глобальные изменения климата: в частности, повышение температуры воздуха и увеличение выбросов парниковых газов, что приводит к изменениям уровней атмосферного УФ-излучения и влажности воздуха [22]. Кроме того, изменения климата (засухи), массовое перемещение людей из новых непригодных для жизни районов и т.п., наиболее сильно будет угрожать здоровью человека в странах с низким и средним уровнем дохода в целом.
Все факторы климата - температура, влажность, осадки, а также связанный с ними солнечный свет (УФ-излучение) имеют сильную сезонность и влияют на кожу. Причем как локальные, так и глобальные изменения температуры наружного воздуха оказывают влияние на тяжесть симптомов при АтД (хотя нельзя исключать
одновременную связь этих факторов с другими). Данные о связи между температурой воздуха и распространенностью АтД противоречат друг другу, возможно, из-за различных методов анализа или критериев для определения холодной или жаркой погоды. В нескольких исследованиях было показано, что как высокие, так и низкие температуры связаны с увеличением амбулаторных посещений больных по поводу обострения АтД [23-28]. Так, в США, где один из самых разнообразных климатов в мире, частота амбулаторных посещений взрослых и детей с АтД, была самой высокой по мере снижения температуры воздуха, достигая пика зимой [23]. По другим данным, не только холодная, но и жаркая погода связана с обострениями АтД [24, 25]. Наиболее логично ожидать уменьшения распространенности АтД при более высокой температуре воздуха, как это было показано, например, в США [22, 24]. Люди, живущие в более теплом климате, обычно больше времени проводят на открытом воздухе и, следовательно, имеют большее воздействие УФ-лучей, что даже может защитить от развития АтД [23]. С другой стороны, больные с установленным диагнозом АтД плохо переносят высокую температуру воздуха, поскольку тепло может провоцировать потоотделение. Как правило, с появлением пота, кислотность которого может оказывать раздражающее действие на кожу и способствовать воспалению Т2 типа, зуд кожи обычно усиливается. Больше всего на перепады температуры реагируют дети с АтД, у которых, вероятно, более тяжелые симптомы отмечаются весной, осенью и зимой [25]. Однако, несмотря на то, что воздействие солнца (УФ-лучей) оказывает благотворное влияние на кожу (изменяет антимикробные пептиды, модулирует состав микробиоты кожи и т. п.), в некоторых исследованиях выявлена связь между более высокой температурой воздуха и плохо контролируемым АтД, в том числе у детей [26-28].
Плохо переносят пациенты с АтД также крайне холодную погоду, что может привести к сухости и зуду кожи. Низкие температуры могут способствовать про-воспалительной реактивности цитокинов и тучных клеток в коже, что сильно коррелирует с воспалением и нарушением эпидермального барьера кожи [29].
Весьма убедительное влияние климата на течение АтД продемонстрировано в двух исследованиях. Так, перемещение детей в возрасте 4-13 лет с тяжелым АтД, проживающих в Норвегии, где субарктический/умеренный климат, на 4 недели в субтропический климат на Гран-Канари, привело к достоверному улучшению их кожных симптомов по шкале SCORAD и качества жизни через 1-3 месяца, а также значительному уменьшению потребности местных стероидов [31]. В другом исследовании, у взрослых больных АтД, проходивших курс санаторного лечения в швейцарском высокогорном районе Давоса, также отмечалось быстрое снижение интенсивности зуда кожи [24].
Важно учитывать влияние на АтД и таких различных последствий изменения климата, как УФ-излучения, холодные и сухие погодные условия, наводнения и т. п. Ученые считают, что глобальное потепление будет сопровождаться наводнениями из-за таяния полярных льдов, повышения уровня моря и более длительных дождей. Так, в период наводнений, произошедших на Тайване, наблюдалось достоверное повышение обращений в отделение неотложной помощи детей в возрасте 0-12 лет, страдающих АтД [25].
Необходимо сказать также о влиянии изменения климата и глобального потепления на увеличение концентрации переносимых в воздухе таких аллергенов,
как пыльца, грибы; увеличение продолжительности опыления и повышение аллергенности пыльцы. Было показано, что более высокие температуры продлевают сезон цветения, а более высокие уровни CO2 приводят к увеличению биомассы продуцированной пыльцы и их аллергенов. Это в конечном итоге усугубляет аллергенную нагрузку у больных сезонным риноконьюнктиви-том. В свою очередь, повышение уровня поллютантов в воздухе изменяет транскриптом пыльцы амброзии [33]. Хотя влияние пыльцевых аллергенов на течение АтД изучено мало, в популяционном исследовании показано ухудшение кожных симптомов у детей с АтД, особенно имеющих сенсибилизацию к пыльце трав [30].
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день результаты многочисленных исследований не позволяют утверждать, какие именно неспецифические факторы достоверно влияют на развитие АтД и/или клинические проявления заболевания. Несомненно, при планировании таких исследований необходима единая методология, поскольку все неспецифические факторы риска резко меняются в зависимости от географического проживания больного, его социально-экономического статуса и т.п. Несомненно, на вышеперечисленные неспецифические факторы оказывают влияние другие факторы, которые могут модулировать эти же риски. В частности, вирусы, аллергены, антиоксиданты, различные загрязнители (не только воздуха), однозначно, также приведут к изменению течения АтД. Необходимы дополнительные исследования для уточнения роли неспецифических факторов в развитии АтД, в том числе на обширной территории России с ее климато-географическим разнообразием.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Akdis C. A. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions? Nat. Rev. Immunol. 2021; 21 (11): 739 751. DOI: 10.1038/s41577-021-00538-7.
2. Sozener Z. C., Cevhertas L., Nadeau K. et al. Environmental factors in epithelial barrier dysfunction. J. Allergy ClinImmunol. 2020; 145 (6): 1517 1528.DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.024.
3. Narla S., Silverberg J. I. The Role of Environmental Exposures in Atopic Dermatitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2020; 20 (12): 74. DOI: 10.1007/s11882-020-00971-z.
4. Leung D. Atopic dermatitis: age and race do matter! J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136: 1265-1267. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.09.011.
5. Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nat. Rev. Drug. Discov. 2022; 21 (1): 21-40. DOI: 10.1038/s41573-021-00266-6.
6. Carson C., Rasmussen M., Thyssen J. et al. Clinical presentation of atopic dermatitis by filaggrin gene mutation status during the first 7 years of life in a prospective cohort study. PLoSOne. 2012; 7: e48678.DOI: 10.1371/journal.pone.0048678.
7. Wegienka G., Zoratti E., Cole Johnson C. The role of the early-life environment in the development of allergic disease. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2015; 35: 1-17.DOI: 10.1016/ j.iac.2014.09.002.
8. Kantor R., Silverberg J. I. Environmental risk factors and their role in the management of atopic dermatitis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2017; 13 (1): 15-26. DOI: 10.1080/1744666X.2016.1212660.
9. Wan J., Oganisian A., Spieker A. et al. Racial/Ethnic Variation in Use of Ambulatory and Emergency Care for Atopic. Dermatitis among US Children. J. Invest. Dermatol. 2019; 139 (9): 1906-1913. DOI: 10.1016/ j.jid.2019.02.024.
10. Kopel L. S., Phipatanakul W., Gaffin J. Social disadvantage and asthma control in children. Paediatr Respir. Rev. 2014; 15 (3): 25662; quiz 262-3. DOI: 10.1016/j.prrv.2014.04.017.
11. McKenzie C., Silverberg J. I. The prevalence and persistence of atopic dermatitis in urban United States children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019; 123 (2): 173-8. DOI: 10.1016/j.anai.2019.05.014.
12. Levin M. E., Botha M., Basera W. et al. Environmental factors associated with allergy in urban and rural children from the South African Food Allergy (SAFFA) cohort. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145 (1): 415-26. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.07.048.
13. Stefanovic N., Flohr C., Irvine A. D. The exposome in atopic dermatitis. Allergy. 2020; 75 (1): 63-74. DOI: 10.1111/all.13946.
14. Flohr C., Yeo L. Atopic dermatitis and the hygiene hypothesis revisited. Curr. Probl. Dermatol. 2011; 41: 1-34. doi.org/10.1159/000323290.
15. Davis M. F., Ludwig S., Brigham E. et al. Effect of home exposure to Staphylococcus aureus on asthma in adolescents. J. Allergy Clinimmunol. 2018; 141 (1): 402-5.e10. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.06.031.
16. Schram M. E., Tedja A. M., Spijker R. et al. Is there a rural/urban gradient in the prevalence of eczema? A systematic review. Br. J. Dermatol. 2010; 162 (5): 964-73. DOI: 10.1111/ j.1365-2133.2010.0968.
17. Burbank A. J., Sood A. K., Kesic M. et al. Environmental determinants of allergy and asthma in early life. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 140 (1): 1-12. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.010.
18. Perkin M. R., Strachan D. P. Which aspects of the farming lifestyle explain the inverse association with childhood allergy? J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (6): 1374-81. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.03.008.
19. Ruokolainen L., Paalanen L., Karkman A. Significant disparities in allergy prevalence and microbiota between the young people in Finnish and Russian Karelia. Clin. Exp. Allergy. 2017; 47 (5): 665-674. DOI: 10.1111/cea.12895.
20. Glatthardt T., van Tilburg Bernardes E., Arrieta M. C. The mycobiome in atopic. diseases: Inducers and triggers. J. Allergy Clin. Immunol. 2023; 152: 1368-1375. doi:/10.1016/j.jaci.2023.10.006.
21. Irvine A., Mina-Osorio P. Disease trajectories in childhood atopic dermatitis: an update and practitioner's guide. Br. J. Dermatol. 2019; 181 (5): 895-906. DOI: 10.1111/bjd.17766.
22. Fleischer Jr A. B. Atopic dermatitis: the relationship to temperature and seasonality in the United States. Int. J. Dermatol. 2019; 58: 465-471. DOI: 10.1111/ijd.14289.
23. Silverberg J. I., Hanifin J., Simpson E. L. Climatic factors are associated with childhood eczema prevalence in the United States. J. Invest. Dermatol. 2013; 133 (7): 1752-9. DOI: 10.1038/jid.2013.19.
24. Vocks E., Busch R., Fröhlich C. et al. Influence of weather and climate on subjective symptom intensity in atopic eczema. Int. J. Biometeorol. 2001; 45 (1): 27-33. DOI: 10.1007/s004840000077.
25. Kim M., Kim Y. M., Lee J. Seasonal variation and monthly patterns of skin symptoms in Korean children with atopic. eczema/ dermatitis syndrome. Allergy and Asthma Proceedings. 2017; 38: 294-299. DOI: 10.2500/aap.2017.38.4055.
26. Kathuria P., Silverberg J. I. Association of pollution and climate with atopic eczema in US children. Pediatr. Allergy Immunol. 2016; 27 (5): 478-85. DOI: 10.1111/pai.12543.
27. Sargen M. R., Hoffstad O., Margolis D. J. Warm, humid, and high sun exposure climates are associated with poorly controlled eczema: PEER (Pediatric Eczema Elective Registry) cohort, 2004-2012. J. Invest. Dermatol. 2014; 134 (1): 51-7. 10.1038/jid.2013.274.
28. Coates S. J., Enbiale W., Davis M. D.P, Andersen L. K. The effects of climate change on human health in Africa, a dermatologic perspective: a report from the International Society of Dermatology Climate Change Committee. Int. J. Dermatol. 2020; 59 (3): 265-278. DOI: 10.1111/ijd. 14759.
29. Maglie R., Souza Monteiro de Araujo D. et al. The role of TRPA1 in skin physiology and pathology. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (6): 3065. DOI: 10.3390/ijms22063065
30. Krämer U., Weidinger S., Darsow U. et al. Seasonality in symptom severity influenced by temperature or grass pollen: results of a panel study in children with eczema. J. Invest. Dermatol. 2005; 124 (3): 514-23. DOI: 10.1111/j.0022-202X.2005.23625.
31. Byremo G., Rod G., Carlsen K. H. Effect of climatic change in children with atopic eczema. Allergy. 2006; 61 (12): 1403-10. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2006.01209.
32. Chen N. T., Chen M. J., Wu C. D., Guo Y. L. Emergency room visits for childhood atopic dermatitis are associated with floods? Sci Total Environ. 2021; 773: 145435. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.145435.
33. El Kelish A., Zhao F., Heller W. et al. Ragweed (Ambrosia artemisiifolia) pollen allergenicity: SuperSAGE transcriptomic analysis upon elevated CO2 and drought stress. BMC Plant Biol. 2014; 14: 176. DOI: 10.1186/1471-2229-14-176.
