CC BY
41
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Роль некоторых цитокинов в регуляции иммунитета у детей с бронхиальной астмы
Н.Г.Султанова
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Бронхиальная астма (БА) является одним из распространенных и тяжелых заболеваний детей различного возраста. Согласно данным литературы, а также результатам многочисленных эпидемиологических исследований, частота заболеваемости БА у детей составляет от 5/8 до 10 %, и в различных популяциях варьирует от 0 до 30 %, увеличиваясь с каждым годом [1]. В Азербайджане встречаемость атопической БА в детской популяции г.Баку, по данным Л.И. Аллахвердиевой [2006], составила 3,3 %, а по районам республики распространенность симптомов БА, в среднем, роавнялась 5,7-5,9 % [2,3,4].
Исследование роли цитокинов в патогенезе различных заболеваний является одним из новейших направлений современной меди- ци-ны. В регуляции защитных реакций организма участвуют цитокины - группа полипептидных медиаторов с молекулярной массой от 8 до 80 кДа. Они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета, включая дифференцировку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа. Цитокины воздействуют на клетку через специфические рецепторы клеточной мембраны и вызывают активацию или подавление регулируемых ими генов. [5,6,7]. Эффекты каждого цитокина на клетки характеризуются плейотропностью, спектр эффектов разных медиаторов перекры-
вается и, в основном, конечное функциональное состояние клетки зависит от влияния нескольких цитокинов, действующих синергич-но [8].
Цитокины играют важную роль в процессе активации антигенов, подавляют презенти-рующую способность макрофагов. ЮТ-у и ГМ-КСФ повышают способность макрофагов к презентации аллергена. Макрофаги могут стать источником цитокинов первый волны, таких как ИЛ 1, ТЫЫБ-а и ИЛ 6. Эти цитокины, воздействуя на эпителиальные клетки, приводят к высвобождению медиаторов второй волны (ГМ-КСФ, ИЛ8, КАШ^), которые вызывают воспалительный ответ, которые сами синтезируют цитокины [9,10]
Определение концентрации цитокинов в крови и других жидкостях организма имеет прогностическое значение. Для оценки тяжести заболевания и прогнозирования его течения определяют концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов в динамике развития болезни. Цитокиновый статус организма важно оценивать и во время цитокино-терапии для оценки эффективности проводимого лечения и его оптимизации [11,12].
В регуляции дифференцировки ^ лимфоцитов и профилей цитокинов играют роль, CD-маркеры. В частности CD8+-лимфоциты-80 % тимоцитов, цитотоксические, супрессор-ные Т-лимфоциты, составляют 30 % всех лимфоцитов периферической крови, привле-
кают эозинофилы к месту аллергического воспаления; CD19+- В -клетки всех этапов дифференцировки, опосредуют активацию и пролиферацию В-лимфоцитов; CD16+56+ -субпопуляция периферических Т-клеток, ЫК,-клетки; CD8+28+- активированные В-клетки, предшественники Т-цитотоксических лимфоцитов [13,14].
В последние годы, благодаря развитию методов количественного определения уровней продукции цитокинов, был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и при патологии. Изучению цитокинов у больных БА посвящена серия работ, проводившихся с сывороткой крови. Атопическая БА опосредована иммунными механизмами. В общем, считается, что чем раньше БА началась, тем большую роль в ее развитии играют иммунные механизмы. Почти единодушным является признание повышенного содержания в сыворотке крови таких цитокинов, как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. Отмечается и более высокий уровень ряда цитокинов при обострениях и тяжелом течении астмы, что позволяет использовать этот показатель для оценки эффективности лечения и индивидуализации патогенетической терапии, в которой большое внимание отводится регуляции баланса ТЫ/^2 цитокинов. Впрочем, некоторые авторы не получили убедительных доказательств корреляции между сывороточным уровнем цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5) и обострением заболевания [15,16].
Основное клиническое приложение определения внутриколеточных цитокинов - оценка соотношения ТЫ/^2. На данный момент наиболее достоверным маркером соответственно ТЫ/^2 является ИЛ-4. Атопия, Б А являются классическими примерами сдвига баланса ТЫ/^2 в сторону ^2, видимо, поэтому исследованию внутриклеточных ци-токинов при этих патологиях посвящено большое количество работ. Многие из них подтверждают дисбаланс ТЫ/^2 прямыми или косвенными данными. При стимуляции клеток периферической крови пациентов с атопической астмой неспецифическими индукторами исследователи наблюдают повышенные количества CD4+ИЛ-4 лимфоцитами [17,18,19].
Следовательно, научным исследователям и клиницистам необходимо ориентироваться в разнообразии регуляторных молекул и иметь ясное представление о роли каждого из цито-кинов в изучаемых процессах. При атопиче-ских заболеваниях наблюдается, в основном, значительное усиление продукции общей фракции ИЛ-4. ИЛ-4- это белок, содержащий 129 аминокислотных остатка, имеет массу 1520 кД. По современным данным, ИЛ-4 в комплексе с гамма-интерфероном ^-ИФН) является ключевым фактором, определяющим тип иммунитета [17, 20].
Синтезируемые при воздействии аллергенов специфические ^Е-антитела путем взаимодействия с высоко аффинными рецепторами тучных клеток фиксируются на их поверхности. Наряду с тучными клетками в развитии IgE-опосредуемых аллергических реакций участвуют базофилы, имеющие на своей поверхности высоко аффинные рецепторы для ^Е. Базофилы продуцируют и сек-ретируют ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5 и способны вызывать или потенцировать ^Е-опосредуемое высвобождение гистамина из тучных клеток. Выделяемые тучными клетками и базофилами медиаторы инициируют развитие ранней фазы аллергического ответа в виде острого воспаления бронхов, проявляемого возникновением симптомов БА (бронхоспазм, отек слизистой оболочки, гиперсекреция слизи). Характерной для острого воспаления является миграция нейтрофилов из сосудистого русла в слизистую оболочку дыхательных путей [21,22].
При аллергических заболеваниях в процессе регуляции биосинтеза реагиновых антител изотина IgE вовлечен определенный спектр клеток и молекул. Известно, что ключевыми клетками являются CD4. CD4 клетки типа ТЫ реализуют свое действие через синтез провос-палительных медиаторов ИЛ-2 и а-интерферон, которые напрямую индуцируют Т-клеточный рост и активацию макрофагов. Антивоспалительные цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, продуцируемых CD4+-лимфоцитами ^2, подавляют выработку ИЛ-2 и отвечают за развитие аллергических реакций в органах. Избыточное содержание ИЛ-4 служит одним из основных факторов для дифференциации CD4+-клеток в ^2-лимфоциты. CD4+-
лимфоцит может спонтанно приобретать ^2 фенотип. В работах ряда авторов показана возможность секреции ТЮ клеткой в нейтральных условиях ИЛ-4, приводящего к спонтанной дифференцировке в лимфоцит, продуцирующий ^2 профиль цитокинов. Таким образом, сам Т-лимфоцит может выступать в роли клетки, инициирующей формирование ТЬ2/1§Е варианта иммунного ответа [8,23].
В работах ряда авторов отмечается повышение уровня ИЛ-4 в сыворотке и плазме периферической крови пациентов при БА и ее сочетанных формах. Основными направлениями биологической активности ИЛ-4 являются следующие [24,25]:
• усиливает эозинофилию, накопление тучных клеток, секрецию IgG4, опосредованный ^2-клетками гуморальный иммунный ответ;
• включает синтез ^Е активированными В-лимфоцитами;
• обладает местной противоопухолевой активностью, стимулируя популяцию цитоток-сических Т-лимфоцитов и инфильтрацию опухоли эозинофилами;
• подавляет освобождение цитокинов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-8) и простаглан-динов из активированных моноцитов, продукцию цитокинов Th1-лимфоцитами (ИЛ-2, g-ИФН и др.).
Повышенный уровень ИЛ-4 может наблюдаться при аллергических заболеваниях (особенно при их обострениях) и многих других воспалительных процессах [26,27].
Согласно современным представлениям о патогенезе БА, формирование астматического ответа обусловлено взаимодействием ингали-руемого аллергена с эпителиальными и дендритными клетками бронхов, а также с секре-тируемыми в просвет ^Е-антителами. Одновременно ИЛ-4 повышает экспрессию молекулы CD23, являющейся низкоаффинным рецептором ^Е. Поэтому дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии ал-лергопатологии. Увеличенный уровень ИЛ-4 в дыхательных путях астматиков коррелирует с уровнем гиперреактивности и эозинофилии мокроты, так как может изменять состояние молекул адгезии на эндотелиальных клетках легких и этим способствовать рекрутизации
эозинофилов в дыхательных путях. Системное содержание ИЛ-4 в сыворотке крови больных БА, как отмечают многие авторы, отражает течение заболевания, и при обострении заболевания наблюдается дисбаланс в содержании этих цитокинов. ИЛ-4 обнаружен также в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, назальном секрете и индуцированной мокроте
[25.28].
У детей с БА установлено значительное повышение саливарного уровня цитокина ИЛ-4: по усредненным данным его содержание было в 1,8 раз выше, чем в группе здоровых детей. Наиболее высокие показатели определялись у больных с тяжелым течением. Это касалось как средних значений, так и процентного распределения случаев с максимальными сдвигами. Клиническая ремиссия сопровождалась достоверным снижением ИЛ-4, однако лишь при среднетяжелом и легком течении показатели достигали контрольных значений. В настоящее время обсуждаются возможные источники и индикаторное значение саливарных цитокинов в проекции на патогенетическую неоднородность БА и соответствие между клинической и патогенетической ремиссией
[14.29].
ИЛ-5- гомодимер с молекулярной массой 45-60 кДа, продуцируется Т-хелперами 2-го класса (^2). Основным его действием является регуляция пролиферации и дифференци-ровки эозинофилов, дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки, повышение выработки ^А, что указывает на значительную роль ИЛ-5 в аллергических реакциях и в противовоспалительных процессах. Имеющиеся данные свидетельствуют о способности ИЛ-5 стимулировать цитотоксиче-ские Т-лимфоциты, участвовать в апоптозе, что позволяет предполагать его возможную противоопухолевую активность. Об этом свидетельствует ряд экспериментальных исследований о цитотоксическом действии активированных ИЛ-5 эозинофилов в отношении клеток-мишеней. ИЛ-5 усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов, а также экспрессию рецептора для ИЛ-2 и синтез ^А. В нестимулированных В-лимфоцитах ИЛ-5 индуцирует секрецию ^М и IgG. По данным ряда авторов, ИЛ-5 является фактором, усили-
вающим рост эффекторных клеток немедленной аллергии (тучных, эозинофилов и базофи-лов). В связи с тем, что ИЛ-5, в основном, является фактором дифференцировки эозинофилов, усиливает их хемотаксис, он относится к группе цитокинов, регулирующих воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа. Основной функцией его является активация неспецифических эффекторных клеток- цито-токсических макрофагов и естественных киллеров (NK). Пик выработки ИЛ-5 после антигенной стимуляции- 48 часов. Значительное усиление продукции общей фракции ИЛ-5 наблюдается, в основном, при атопических заболеваниях [30,31].
По данным ряда авторов, ИЛ-5 экспресси-руется в месте аллергического воспаления у астматиков и регулирует жизнеспособность, пролиферацию и функциональную активность эозинофилов, усиливает генерацию лейкот-риена LTC4 и дегрануляцию в цитоплазме. По данным авторов, уровень ИЛ-5 у атопических (в 10,4 раза) и неатопических (в 7,1 раз) астматиков значительно увеличен по сравнению со здоровыми донорами после стимуляции Т-лимфоцитов in vitro . Изучение продукции ИЛ-4, ИЛ-5 и содержание IgE в сыворотке крови детей, родившихся у матерей с БА, показало нарастание уровня ИЛ-4 и увеличение IgE в возрастной период от первых суток жизни до 1-го года [20,32].
ИЛ-13- продуцируемый Т-хелперами цито-кин, подавляющий участие мононуклеаров в реакциях воспаления. ИЛ-13 Т-лимфоцитов, базофильных лейкоцитов и тучных клеток также стимулирует выработку IgG и IgE плазматическими клетками. По механизму действия между ИЛ-13 и ИЛ-4 много общего. Оба цитокина продуцируют экспрессию на поверхности В-лимфоцитов CD23, IgM. ИЛ-13 взаимодействует с рецепторами ИЛ-4. В опытах на мышах показано, что ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецептор ИЛ-4 приводят к развитию острых симптомов гиперреактивности бронхов и гиперсекреции слизи, напротив, блокада ИЛ-13 ведет к снятию симптоматики [33,34].
Однако, остается еще много вопросов, в частности, о роли различных ИЛ при атопиче-ской БА. Недавно был обнаружен еще один
тип хелперов, продуцирующих ИЛ-17. ИЛ-17 (связанная с цитотоксическими Т-лимфоцитами сериновая эстераза 8) в модельных опытах на фибробластах индуцировал секрецию ИЛ-6 и ИЛ-8 и экспрессию молекулы адгезии клеток [35,36,37]. Практическое использование накопленных знаний о цитоки-нах и их биологических эффектах остается пока ограниченным, вследствие чрезвычайной сложности взаимосвязей в системе поддержания гомеостаза. Спектр секретируемых цито-кинов и соотношение их активности у разных больных при воздействии одного и того же патогена может быть неодинаковым. Поэтому изучение цитокинового профиля остается актуальным. Этот вопрос актуален ещё и потому, что на основе использования цитокиновых эффектов разрабатывается стратегия патогенетического лечения БА [38,39].
Особую роль в формировании специфического иммунного ответа, развивающегося при действии различных патогенных агентов- носителей чужеродной генетической информации, играет Т№а. Общеизвестно, что в физиологических условиях Т№а функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, участвует в регуляции апоптоза. Т№а, являясь одним из основных цитокинов, обладающих провоспалительной функцией, запускает «цитокиновый каскад» в очаге воспаления, увеличивая продукцию ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17 и ШБу, которые в свою очередь оказывают влияние на экспрессию Т№а и его рецептора. Таким образом, Т№а опосредует не только реализацию неспецифического иммунного ответа, но и выступает в качестве индуктора дифференци-ровки ТЮ в ТЫ, модулируя тем самым направление специфического иммунного ответа в сторону преобладания клеточного звена резистентности. Широкий спектр регулятор-ной активности Т№а объясняет его появление в крови уже на ранних этапах развития патологического процесса. Действие Т№а распространяется как на эффекторное, так и регуляторное звенья иммунологической реактивности организма человека [40,41,42,43,44].
С известной долей условности, которая связана с полифункциональностью цитокинов и взаимным перекрыванием их эффектов, отмечают три категории цитокинов, принимающих участие в аллергическом воспалении. Первая включает ИЛ-1 и ФНО-а- основные провоспалительные цитокины, действующие при любом воспалении. Вторая- цитокины с антиаллергическим эффектом ^-ИФН, ИЛ-10, ИЛ-13), который объясняется их способностью тормозить секрецию ИЛ-4, одного из главных индукторов ^Е. Третья группа- ци-токины, поддерживающие позднюю фазу аллергического воспаления. Сюда относят ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, а также ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-5, усиливающие мобилизацию и дифференцировку эозинофилов- главного символа и финального эффектора аллергического воспаления. Регуляция активности эозинофилов в бронхах, по-видимому, зависит в первую очередь от Т-лимфоцитов (№2) и от ИЛ-5 [45,46].
Цитокины, в свою очередь, индуцируют синтез ^Е в В-лимфоцитах и экспрессию рецепторов к IgE на плазматической мембране тучных клеток привлеченных эозинофилов и базофилов . Раскрытие деталей этиологии и патогенеза астмы привело исследователей к пониманию важной роли в этих процессах группы родственных молекул ИЛ, которые ответственны за индукцию и поддержание воспаления при данном заболевании. С точки зрения генетики, интересным фактом оказалось то, что гены наиболее существенных для БА интерлейкинов, ИЛ-4, -5, -13, расположены тандемно в кластере на хромосоме 5q31-33 [22,47,48,49,50].
Изменение соотношения ТЫ- и ^2 цито-кинового профиля, связанное с недостаточным ТЫ-ответом, обусловленным снижением продукции ИЛ-12 макрофагами и проявляемым уменьшением продукции g-ИФН, и повышением активности ^2-клеток в виде увеличения продукции ИЛ-4 и ИЛ-13 является ключевым фактором, определяющим развитие ^Е-опосредуемых аллергических реакций [51,52].
В целом, можно сказать, что уровни цито-кинов в плазме крови отражают текущее состояние работы иммунной системы и развития защитных реакций. Определение уровней
продукции цитокинов показывает функциональное состояние клеток. Индуцированная продукция цитокинов позволяет оценить потенциальные возможности активации клеток, что очень важно для оценки иммунологической реактивности. Сниженная индуцированная продукция цитокинов может служить одним из признаков иммунодефицитного состояния. Поэтому изучение уровней цитокинов важны с точки зрения характеристики работы иммунной системы. Цитокины, в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома и нарушением функции. Воспаление-универсальная реакция, развивающаяся в организме в ответ на действие самых различных повреждающих факторов. В тех случаях, когда повреждающий фактор является носителем генетически чужеродной информации, воспалительные процессы включают иммунные механизмы [32,36,53].
Таким образом, цитокины играют ведущую роль в регуляции основных этапов иммунного ответа. Разные типы лимфоцитов продуцируют цитокины с различными функциональными свойствами, одни из которых стимулируют развитие клеточного иммунного ответа, другие- гуморального. В зависимости от характера патогенного агента, интенсивности, продолжительности антигенной стимуляции, исходного состояния иммунной системы организма, цитокины могут действовать как антагонисты и как синергисты, дополняя друг друга. Нарушение баланса между цитокинами играет значительную роль в хронизации, про-грессировании заболеваний, развитии аутоиммунных, иммунодефицитных состояний. ЛИТЕРАТУРА
1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд., испр. и доп. М.: Оригинал-макет, 2012, 182 с.
2. 9yyubova A.A., Allahverdiyeva L.i, Safaraliyeva E.S., Kabulov H.H. Azarbaycanda
maktablilar arasinda allergik xastaliklarin epidemioloji va klinik-immunoloji aspektlari // Azarbaycan Metabolizm Jurnali, 2005, №1, s. 13-17
3. Аллахвердиева Л.И. Новые аспекты патогенеза и лечения респираторных проявлений аллергии у детей и подростков азербайджанской популяции: Автореф. дис.... д. м. н. Баку, 2006, 41с.
4. Эюбова А.А., Кабулов Г.Г. Клинико-эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у детей в различных регионах Азербайджана // Аллергология и иммунология, 2007, Том 8, №2, с.191-192
5. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Под ред. Б.И.Гельцера, Е.В. Просе-ковой. Владивосток: Дальнаука, 2005, 256 с.
6. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление, 2004, Том 3, №2, с.16-22
7. Qualingo P., Bergallo M., Ponti R. et al. Th1, Th2, Th17 and regulatory T cell pattern in psoriatic patients: modula-tion of cytokines and gene targets induced by etanercept and correlation with clinical response // Dermatology, 2011, v.25, p.25-30.
8. Williams C.M., Rahman S., Hubeau C. et al. Cytokine pathways in allergic disease // Toxicol Pathol., 2012, v.40, p. 205-215.
9. Slager R.E., Hawkins G.A. et al. Genetics of asthma susceptibility and severity // Clin. Chest. Med., 2012, v.33(3), p.431-443.
10. Ganesh B.B., Bhattacharya P., Gopisett A.y IL-1b promotes TGF-b1 and IL-2 dependent Foxp3 expres-sion in regulatory T P. cells // PloS One., 2011, v.6, № 7, p.219
11. Делягин В.М. и др. Генетика бронхиальной астмы и атопии // Медицинский совет, 2012, № 5, с.33-39.
12. Соловьева И.А., Собко Е.А., Кропоши-на А.Ю. и др. Современные представления о роли CD38 в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология, 2013, № 5, с. 81-84
13. Chang H.C., Sehra S., Goswami R. et al. The transcription factor PU. 1 is required for the development of IL-9-producing T cells and allergic inflammation // Nat. Immunol., 2010, v.11, p.527-534.
14. Machura E., Mazur B., Kwiecien J., Karczewska K. Intracellular production of Il-2,
IL-4, IFN-gamma, THF-alpha by peripheral blood CD3+ and CD4+ T-cells in children with atopic dermatitis // Eur. J. Pediatr., 2007, v.166, N8, p.789-795
15. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии // Российский аллергологический журнал, 2013, № 1, с. 15-24.
16. Dabbagh K., Takeyama K., Lee H.M. et al. IL-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo // J. Immunol., 1999, v.162, p.6233
17. Кремер Е.Э., Кирилова Н.А., Теплова Н.В. и др. Содержание регуляторных Т-клеток в периферической крови у пациентов с бронхиальной астмой // Российский аллергологи-ческий журнал, 2011, № 5, с.21-25.
18. Harper R.W., Xu C.H., Eiserich J.P. et al. Differential regulation of dual nadph oxi-dases/peroxidases, duox1 and duox2, by Th1 and Th2 cytokines in respiratory tract epithelium // FEBS Lett, 2005, v.579, p.4911-4917
19. Kowamoto N., Kaneko H., Takemura M. et al. Age-related changes in intracellular cyto-kine profiles and Th2 dominance in allergic children // Pediatr. Allergy Immunol., 2006, v.17, N2, p. 125-133
20. Nouri-Aria K.T., O'Brien F., Noble W. et al. Cytokine expression during allergen-induced late nasal responses: IL-4 and IL-5 mRNA is expressed early (at 6 h) predominantly by eosino-phils // Clin Exp Allergy, 2000, v.30, p.1709-1716.
21. Cho J.Y., Miller M., Baek K.J. et al. Inhibition of airway remodeling in IL-5-deficient mice // J Clin Invest., 2004, v.113, p.551-560
22. Shirakawa T., Deichmann K., Izuhara K. et al. Atopy and asthma: genetic variants of IL-4 and IL-13 signaling // Immunol. Today, 2000, v.21, p. 60
23. Walsh G.M. Reslizumab for pediatric eosinophilic esophagitis // Immunotherapy. 2010, v.4, p.461-465.
24. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций // Цито-кины и воспаление, 2009, Т. 8, №1, с. 10-17.
25. Spencer L.A., Melo R.C., Perez S.A. et al. Cytokine receptormediated trafficking of preformed IL-4 in eosinophils identifies an innate
immune mechanism of cytokine secretion // Proc Natl Acad Sci USA, 2006, v.103, p.3333-3338.
26. Andrews A.-L., Holloway J.W., Holgate S.T., Davies D.E. IL-4 Receptor {alpha} Is an Important Modulator of IL-4 and IL-13 Receptor Binding: Implications for the Development of Therapeutic Targets // J. Immunol., 2006, v.176, N12, p.7456-7461
27. Atamas S., Chapoval S.P., Keegan A.D. Cytokines in chronic respiratory diseases // Biol Rep., 2013, v.5, p.3.
28. 20Grindebacke H., Wing K., Andersson A.C. et al. Defective suppression of Th2 cyto-kines by CD4CD25 regulatory T cells in birch allergics during birch pollen season // Clin. Exp. Allergy, 2004, v.34(9), p. 1364-1372.
29. Heijink I.H., Marcel Kies P., van Ooster-hout A.J.M. et al. Der p, IL-4, and TGF-beta Cooperatively Induce EGFR-Dependent TARC Expression in Airway Epithelium // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2007, v.36, N3, p.351-359
30. Ружицкая Е.А., Виноградова Т.В., Семенов А.В. и др. Секреция цитокинов при эо-зинофилии у детей // Российский вестник пе-ринатологии и педиатрии, 2015, №2, c.29-36
31. Огородова Л.М., Черняк Б.А., Козина О.В. и др. Молекулярногенетические аспекты различных фенотипов хронической обструк-тивной болезни легких и бронхиальной астмы // Пульмонология, 2013, № 1, с.5-11.
32. Cytokines (interleukin-9, IL-17, IL-22, IL-25 and IL-33) and asthma [Text] / R. Farahani, R. Sherkat, M.G. Hakemi [et al.] // Adv. Biomed. Res., 2014, v.3, p.127.
33. Cameron L., Webster R.B., Strempel J.M. et al. Th2 Cell-Selective Enhancement of Human IL13 Transcription by IL13-1112C>T, a Polymorphism Associated with Allergic Inflammation // J. Immunol., 2006, v. 177, v.12, p. 8633-8642
34. Suresh V., Mih J.D., George S C. Measurement of IL-13-Induced iNOS-Derived Gas Phase Nitric Oxide in Human Bronchial Epithelial Cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2007, v.37, N1, p.97-104
35. Cosmi L., Liotta F., Maggi E. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis // Allergy, 2011, v. 66(8), p. 989-998.
36. Cosmi L. et al. Th17-cells: new players in asthma pathogenesis // Allergy, 2011, v. 66, p. 989-998.
37. Cebeci A.N., Nuhoglu Y., Arslanoglu I. et al. The role of IL-18 in Th1/Th2 balance in children // Allergy Asthma Proc, 2006, v.27, N4, p.365-370
38. Hizawa N., Kawaguchi M., Huang S.K., Nishimura M., "Role of interleukin 17F in chronic inflammatory and allergik lung disease." Clin Exp Allergy, 2006, v.36(9), p.1109-1114
39. Kramer J.M., Gaffen S.L. Interleukin-17: a new paradigm in inflammation, autoimmunity, and therapy // J Periodontal., 2007, v.78 (6), p.1083-1093
40. Kawaguchi M., Kokubu F., Fucita J., Huang S.K., Hizawa N. Role of IL17F in asthma // Inflamm Allergy Drug Target, 2009, v. 8 (5), p.383-389
41. Nembrini C., Marsland B.J., Kopf M. IL-17 producing T cells in lung immunity and inflammation // J Allergy Clin Immunol., 2009, v.123(5), p.986-994
42. Shen F., Gaffen S.L. Structure-function relationships in the IL-17 receptor: implications for signal transduction and therapy // Cytokine, 2008, v.41 (2), p.92-104
43. Sun Y., Wu F., Sun F., Huang P. Adeno-sine Promotes IL-6 Release in Airway Epithelia // J. Immunol., 2008, v.180, N6, p.4173-4181
44. Gaffen S.L. Structure and signalling in the IL-17 receptor family // Nat Rev Immunol., 2009, v.9 (8), p.556-567
45. Kay A.B. The role of T-lymphocytes in asthma // Chem. Immunol. Allergy, 2006, v.91, p.59-75.
46. Fahy, J.V. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies // Proc. Am. Thorac. Soc., 2009, v.6(3), p.256-259.
47. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. et al. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet., 2000, v.9, p.549
48. Kikuchi T., Shively J.D., Foley J.S. et al. Differentiation-dependent responsiveness of bronchial epithelial cells to IL-4/13 stimulation // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2004, v.287, p.L119-L126
49. Kumar R.K., Herbert C., Yang M. et al. Role of interleukin-13 in eosinophil accumulation and airway remodelling in a mouse model of chronic asthma // Clin Exp Allergy, 2002, v.32,
p. 1104-1111
50. Yang G., Li L., Volk A. et al. Therapeutic dosing with anti-interleukin-13 monoclonal antibody inhibits asthma progression in mice // J Pharmacol Exp Ther., 2005, v.313, p.8-15
51. Moseley T.A., Haudenschild D.R., Rose L. et al. interleukin-17 family and IL-17 receptors // Cytokine Growth Factor Rev., 2003, v.14, p.155-174.
52. Kuperman D.A., Huang X.Z., Koth L.L. et al. Direct effects of interleukin-13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma // Nat Med., 2002, v.8, p.885-889
53.Dong C. Regulation and pro-inflammatory function of interleukin-17 family cytokines // Immunol Rev., 2008, v.226, p.80-86
SUMMARY
The role of some cytokines in the regulation of immunity in children with asthma N. G.Sultanova
Azerbaijan Medical University, Baku
Evidence podtverzhdayut theory disbolansa types Th2 and Th2, prove the prevalence of asthma during the inflammatory response Th2 -type. Determination of cytokines in asthma can be useful for studying the pathogenesis of disease activity assessment of inflammation in the lungs and the effectiveness of the therapy. The introduction of this method in practice limit the methodological difficulties associated with low sensitivity of methods used.
Поступила: 22.12.2016
Современные представления о механизмах, определяющих фено-типическую картину атопической бронхиальной астмы у детей
Т.Т.Панахова
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Проблема аллергических заболеваний актуальна во всех странах мира. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2050 году они займут первое место в общей структуре заболеваемости. В Российской Федерации атопическими болезнями страдает, по данным разных авторов, 25-35% населения, что сопоставимо с атопической заболеваемостью в США (20-25% населения), Англии (1630% населения) и многих других странах [1,2,3]. В Европе в настоящее время каждый третий ребенок страдает аллергическим заболеванием [2].
Бронхиальная астма (БА)- распространенное хроническое заболевание легких в детском возрасте [4,5,6]. Ежегодно число детей, больных БА, увеличивается на 5-6% и сохраняется устойчивая тенденция к росту распро-
страненности заболевания [7,8,9]. Атопиче-ской БА страдают дети, начиная с раннего возраста [4,10,11,12].
В официальном докладе ВОЗ «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» отмечается, что возрастающая распространенность БА во всех регионах мира вызывает озабоченность ученых и специалистов в области здравоохранения [13]. В связи с этим одной из главных целей разработки GINA является обеспечение внедрения научных исследований в стандарты лечения БА, которые определяют способы минимизации симптомов БА, улучшение функ ции легких и профилактику обострений [14]. Успехи клинических исследований позволили установить важность прогноза заболевания у пациентов, а также зависимость ответа на лечение от различных
