CC BY
112
УДК 616.61-036.12-053.2
о а седашкина1, га маковецкая2, д.в. печкуров2
1Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина, 443095, г. Самара, ул. Ташкентская, д. 159
2Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 10
Роль некоторых генетических факторов в прогрессировании хронической болезни почек у детей
Седашкина Ольга Александровна — кандидат медицинских наук, врач-нефролог, тел. +7-937-060-09-96, e-mail: sedashkina@inbox.ru Маковецкая Галина Андреевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии, тел. +7-927-261-25-32, e-mail: gmakovetskaya@yandex.ru
печкуров Дмитрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней, тел. +7-927-204-65-20, e-mail: dmpechkurov@yandex.ru
В статье освещаются генетические факторы риска, участвующие в формировании и прогрессировании хронической болезни почек у детей. Наряду с этиологическими и патогенетическими механизмами воспалительного процесса полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, генов итерлейкина-4 и фактора некроза опухоли-a определяют некоторые особенности клинического течения заболевания и развитие нефросклероза. В статье представлен обзор отечественных и зарубежных исследований и собственные наблюдения из ежедневной практики. Полиморфные маркеры АСЕ (D), AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C), NOS3 (786T), END (Lys198Asn) ассоциированы с артериальной гипертензией, протеинурией, снижением скорости клубочковой фильтрации, нарушением структуры почки и сосудистой регуляции с микроциркуляцией, прогрессирующим течением заболеваний почек разного генеза и снижением функции. Наиболее неблагоприятным является полиморфизм гена АСЕ и его аллель D. Полиморфизм генов IL4 (C-589T), TNF (G308A) занимает важное место в регуляции воспаления, иммунном ответе, апоптозе и формировании фиброза, ассоциирован с прогрессирующим течением заболевания. Определение полиморфных маркеров вышеперечисленных генов позволяет выявить группы больных с повышенным риском развития прогрессирования патологического процесса, обеспечить превентивные мероприятия и заложить основы персонифицированной терапии болезней мочевой системы. Ключевые слова: хроническая болезнь почек, дети, прогрессирование, генетические факторы.
oa sedashkina1, ga makovetskaya2, d.v. pechkurov2
1Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin, 159 Tashkentskaya St., Samara, Russian Federation, 443095
2Samara State Medical University, 10 Chapayevskaya St., Samara, Russian Federation, 443099
Role of some genetic factors in chronic kidney disease progressing in children
sedashkina OA — Cand. Med. Sc., doctor-nephrologist, tel. +7-937-060-09-96, e-mail: sedashkina@inbox.ru Makovetskaya GA — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. +7-927-261-25-32, e-mail: gmakovetskaya@yandex.ru
Pechkurov D.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Children's Diseases, tel. +7-927-204-65-20, e-mail: dmpechkurov@yandex.ru
The article reveals the genetic risk factors of forming and progressing the chronic kidney disease in children. Alongside with the etiological and pathogenetic mechanisms of inflammatory process, the polymorphism of rennin-angiotensin-aldosterone system genes, iterleykine-4 genes and factor of a-tumor necrosis determine the features of clinical course of the disease and development of nephrosclerosis. The article presents a review of Russian and foreign research and authors' own observations from the daily practice. The polymorphic markers АСЕ (D), AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C), NOS3 (786T), END (Lys198Asn) are associated with arterial hypertension, proteinuria, reduction of the speed of glomerular filtration, distortion of the kidney structure and vascular regulation with microcirculation, progressing course of kidney lesions of various genesis and function reduction. The most unfavorable
is the polymorphism of gene АСЕ and its allele D. The polymorphism of genes IL4 (C-589T), TNF (G308A) plays an important role in the regulation of inflammation, immune response, apoptosis and fibrosis formation, and is associated with the progressing course of disease. Determining the polymorphic markers of the above genes allows to reveal the groups of patients with increased risk of progressing pathological process, to provide preventive measures and lay the foundations of the personified therapy of urinary system diseases.
Key words: chronic kidney disease, children, progressing, genetic factors.
Одним из важных механизмов прогрессирования почечных заболеваний и развития склеротических процессов в почках является нарушение внутри-почечной гемодинамики с развитием клубочковой гипертензии и гиперфильтрации, что приводит к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу [1-3]. Известно, что система регуляции почечного кровотока многокомпонентна и основным регулятором артериального давления является ренин-ангио-тензин-альдостероновая система (РаАС). Функциональная активность РААС определяется уровнем продукции ангиотензина II (АТП), который может зависеть от генов ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), а также плотности и функциональной активности рецепторов к ангиотензину II. Основные эффекты АТП реализуются через 1-й тип рецепторов [4]. Кроме того, существует возможность образования АТП другими, АПФ-независимыми путями, например химазным, что еще более усложняет регуляцию РААС.
Ангиотензину II принадлежит решающая роль в регуляции почечного сосудистого сопротивления, он способен воздействовать на всех уровнях сосудистой системы почек [5-7]. Снижение интер-стициального кровотока в комбинации с высокой метаболической активностью приводит к ишемии. В итоге происходит нарушение дифференцировки соединительной ткани, прогрессивное снижение объема функционирующей паренхимы почки с исходом в нефросклероз [8, 9].
Факторами инициализации нарушений РААС могут являться бактерии, вирусы, иммунные комплексы, лекарственные и токсические вещества, кальций, мочевая и щавелевая кислоты, протеи-нурия, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, высокая пищевая нагрузка белковыми продуктами. Однако с современных позиций определяющее значение в исходе воздействия повреждающих факторов на почечную ткань оказывают генетические факторы, которые рассматриваются как ведущие в формировании и про-грессировании хронической болезни почек (ХБП).
Избыточная активность АТ II как обусловленная повышенной экспрессией генов, регулирующих РААС, так и факторами инициализации стимулируют одни и те же ключевые механизмы формирования нефросклероза, при этом как гены, так и продукты их экспрессии тесно взаимодействуют друг с другом [10]. Очевидно, что генетическая предрасположенность к развитию и прогрессированию ХБП зависит от множества генов, что создает условия для сложных молекулярно-генетических взаимодействий, которые являются предметом активного изучения в последние годы [11].
Различные исследования в области артериальной гипертензии (АГ), формирования и прогрес-сирования ХБП касаются однонуклеотидных полиморфных мутаций генов РААС [12]. Частота встречаемости различных аллелей генов РААС, характеризующихся структурным полиморфизмом, существенно варьирует в различных популяциях. Ген АПФ (АСЕ) был описан более 20 лет назад, в
разных популяциях частота встречаемости его полиморфизма разная. Так, например, у европейцев и лиц негроидной расы преобладает частота D-аллеля, тогда как у монголоидов, напротив, преобладание частоты I-аллеля [5]. Распределение частоты //D-аллелей в московской популяции существенно не отличалось от ряда европейских популяций, у которых отмечалось преобладание D-аллеля (55-62% по сравнению с 38-45% для I-аллеля) [7, 13].
Наличие D-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем циркулирующего (от 14 до 50%) и тканевого АПФ [14]. Мнение о связи I/D-полиморфизма гена АПФ с уровнем АД не столь однозначно. Не найдено доказательств влияния l/D-полиморфизма гена АПФ на уровень систолического АД и диастолического АД в европейской популяции [15, 16]. Pиск развития протеинурии и АГ у детей в 3 раза выше при наличии генотипа D/D гена АСЕ [17, 20]. В опытах с линиями мышей с разными полиморфизмами генов АПФ установлено, что активность АПФ в плазме крови возрастает пропорционально числу аллелей гена, причем повышение АД происходит не всегда [18]. В работе Шарновой Ж.П., Цыгина А.Н. (2006) установлена связь I/D полиморфизма гена АПФ с развитием хронической почечной недостаточности в исходе нефротического синдрома [19, 20].
В настоящее время ген ангиотензиногена является наиболее изученным, описано более 15 его полиморфизмов [20, 21]. Клинический интерес представляют полиморфизмы в 235-м кодоне (М235Т) и в 174-м кодоне (Т174М). Наличие 235Т-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем ангиотен-зиногена в крови. Выявлена положительная корреляция между 235Т-аллелем и АГ преимущественно у европеоидов и японцев [15, 20, 22]. Известно более 16 полиморфизмов гена рецептора ангио-тензина II первого типа ^GTCIR 1-го типа), часть из них связаны с функциональной активностью рецепторов в клетке. Выявлена связь 1166С-аллеля с развитием диабетической нефропатии, прогрес-сированием интерстициального нефрита до стадии ХПН [10, 20, 23].
В работе А.В. Барановой установлена сопряженность генов РААС с возникновением тубуло-интерстициального нефрита (ТИН) и нарушением магниевого обмена [24]. Показано, что дети с окса-латным диатезом составляют группу повышенного риска по развитию дисметаболической нефропа-тии и ТИН при наличии у них аллеля D гена АПФ, аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении и аллеля С ангиотензиногена в 235 положении.
В некоторых работах показано, что раннее начало АГ и альбуминурии ассоциировано с аллелями AA гена AGTIIR1 (A-153G). У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД был связан с носительством аллеля Asn гена EDN1 (Lys198Asn), аллеля T гена NOS3 (C786T) [25, 26]. Т.В. Белянской выявлены ассоциативные связи между развитием стероидзависимой формой хронического гломерулонефрита и аллелем D гена АСЕ (p=0,02) [27].
ПЕЛИАТРИЯ I
Таблица 1.
Частота встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих состояние РААС (%) в сравниваемых группах
Ген Полиморфизм Пациенты с патологией почек (n=46) Условно-здоровые (n=30) X2 P
ACE D/D 37,0 26,7 0,87 0,35
D/I 45,7 46,7 0,07 0,932
I/I 17,3 26,7 1,51 0,22
AGT Thr174Thr 87,0 56,7 8,9 0,003
Thr174Met 13,0 33,3 4,51 0,034
Met174Met 0 10,0 - -
AGT Met235Met 23,9 43,3 3,16 0,075
Met235Thr 47,8 43,3 0,15 0,70
Thr235Thr 28,3 13,4 2,32 0,13
R1AGT A1166A 52,2 50,0 0,04 0,85
A1166C 41,3 33,3 0,53 0,47
C1166C 6,5 16,7 2,00 0,16
В последние годы интерес исследователей возрос к функции рецепторов 2-го типа ангиотензина II, которые локализуются не только в репродуктивной системе, как полагали раньше, но и во всех тканях, в частности в эндотелии сосудов. Предположительно эффекты активации рецепторов 2 типа АGТ II противоположны эффектам активации рецепторов 1 типа AGT II, и их активация может явиться существенным прорывом в нефропротективном воздействии и профилактике ХБП. Полиморфизм гена альдостерона влияет на уровень альдостерон-ре-нинового соотношения. з44т-аллель гена CYP11B2 ассоциирована с повышением альдостерон-ренино-вой активности в плазме [28, 29]. Вместе с тем, до настоящего времени неясно, всегда ли однонукле-отидные полиморфизмы генов, кодирующих белки, регулирующие процессы воспаления и кровоток в почках, связаны с развитием и прогрессированием нефропатий.
Цель работы — установить связь полиморфизма генов РААС, эндотелиальных факторов и некоторых генов иммунной системы с развитием нефропатий, формированием и прогрессированием ХБП.
Проведено уронефрологическое и генетическое обследование 46 детей с болезнями мочевой системы, в том числе с врожденными аномалиями мочевой (п = 10), разными формами пиелонефрита (п = 13) и разными вариантами гломерулонефрита (п=23). Группу контроля составили 30 условно здоровых детей.
Генетическое обследование включало определение полиморфизма генов АСЕ (D/I), AGT (Пг174Ие^ и (Met235Thr), Я^Т (А1166С), NOS3 (С786Т), END1 (Lys198Asn), К-4 (С-589Т), Т.Ш ^308А).
Выявлено, что у детей с различными нозологическими формами нефропатий наблюдались некоторые особенности частоты встречаемости однонукле-отидных полиморфизмов генов, влияющих на РААС, повышенная экспрессия которых приводит к избыточной активности ангиотензина II (АТП). Установлена большая частота отдельных генных полиморфизмов в группах сравнения (табл. 1). Достоверно чаще в исследуемой группе встречались полимор-
физм генов ангиотензиногена в 235-м кодоне Met-235Met и в 174-м кодоне Thr174Thr, что подтверждает приведенные выше данные других авторов об их значимости в развитии и прогрессировании ХБП. В то же время полиморфизмы Thr174Met Met174Met обеспечивают нефропротективный эффект.
Среди генов эндотелиальных факторов (эндоте-лина-1 и эндотелиальной синтетазы 3 типа), играющих ключевую роль в местной регуляции воспаления, также были выявлены некоторые особенности распределения полиморфизмов (рис. 1). При избыточной экспрессии генов эндотелина-1 и синтетазы окиси азота происходит истощение компенсаторных механизмов и прогрессирование заболевания.
Частота полиморфизмов гена эндотелина-1 в сравниваемых группах существенно не различалась, а полиморфизм гена, кодирующего эндотели-альную синтетазу, NOS3(C786T) встречался у детей с нефрологической патологией в 2 раза чаще, причем различие достоверно (Х2=7,0, р=0,008), полиморфизм NOS3(T786T), напротив, обеспечивал нефропротективный эффект, различие между сравниваемыми группами и в этом случае достоверно (Х2=9,7, р=0,002).
В генезе ХБП в последние годы большое значение придается цитокинам, в частности интерлейкина-4, регулятору роста и дифференциации В-лимфоцитов, а также процесса биосинтеза ими антител, проявляющего противовоспалительные свойства и фактор некроза опухоли — TNFa повышенная экспрессия которого предрасполагает к развитию апоптоза и нефросклероза. Нами была исследована частота вариантов мутаций этих генов (рис. 2).
Статистический анализ показал отсутствие достоверных отличий в структуре полиморфизма генов IL4 и TNF а между сравниваемыми группами. Таким образом, нам не удалось доказать роль мутаций этих генов в формировании ХБП в генеральной совокупности. Однако в группе детей с хроническим гломерулонефритом и системными заболеваниями выявлено, что полиморфизмы генов END (Lys198Asn), IL4 (C-589T), TNF (G308A) встречался чаще и ассоциировались с прогрессирующим течением.
Рисунок 1 Рисунок 2
Частота полиморфизмов генов эндотелиаль- Частота полиморфизмов генов кодирующих ных факторов NOS3 и END продукцию IL4 и TNF а
Рисунок 3.
Характеристика клинических особенностей нефропатий при полиморфизме гена АСЕ (D/I), (р<0,05; р<0,001)
D/D D/I 1/1
—*™ХБП и АГ Протеинурия Снижение СКФ
Детальный клинико-генетический анализ показал, что полиморфизмы АСЕ (D), AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C), NOS3 (786T) ассоциированы с АГ, нарушением микроциркуляции в почках, прогрессирующим течением заболеваний почек. Наиболее неблагоприятным является полиморфизм гена АСЕ по аллели D. Данный полиморфизм чаще встречался у пациентов ХБП 3-5 стадии, АГ отмечалась статистически значимо чаще у пациентов с аллелями АСЕ -D/D гена (91%) в сравнении с АСЕ -D/I гена (24%) и I/I (3%).
Стойкая выраженная или умеренная протеинурия более 4 г/1,73м2/24 ч. наблюдалась чаще у детей с аллелями D/D (58%) в отличие от больных с аллелями I/I (9%) гена ACE. У пациентов с ХБП 3-5 степени аллели D/D АСЕ сочетались с аллелями AGT Thr174Met (27,5±0,67%) и Met235Thr (42,5±0,96%), Thr235Thr (27,5±0,6%) и R1AGT A1166C (37,5±0,51%) чаще, чем при более легкой степени ХБП (0 и 7,5±0,5%; 5±0,5% и 5±0,5%; соответственно, р<0,05). Дети со средней степенью тяжести заболевания чаще были носителями D/I
аллелей АСЕ, аллелей М235Т и Т174М гена AGT. Легкое течение заболевания было у носителей I/I аллели АСЕ и носителей дикого или гетерозиготного типов генов АGT и R1AGT (рис. 3).
При сопоставлении структурных нарушений почек по результатам УЗИ и носительством разных аллелей генов РААС выявлено, что у больных ХБП, имеющих сочетание двух и более полиморфизмов генов АСЕ (D/D или D/I), AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C) или один полиморфизм АСЕ (D/D) чаще регистрировалась ассиметрия размеров почек (до 6 см), у 4 пациентов была проведена не-фрэктомия в исходе вторичного сморщивания почки. У детей с ХБП, имеющих полиморфизм гена АСЕ (I/I), разница морфометрических показателей составляла 0,5-0,7 см. Кроме этого регистрировалось фокальное истончение паренхимы с нарушением корково-медуллярной дифференцировки, ги-перэхогенность и обеднение ренального кровотока (71,2%), уменьшение линейных размеров и объема почки на стороне поражения (67,4%), неровность контуров почки (54,2%).
д
[ГТТТТТП
Рисунок 4.
Характеристика сонографических и допплерографических особенностей почек у детей с ХБП в зависимости от полиморфизма гена АСЕ (D/I), (р<0,05; р<0,001)
При проведении ЦДК сосудов почек мы наблюдали уменьшение как максимальной систолической (Vs=3,3±0,48 см/сек), так и минимальной диасто-лической (Vd=2,7±0,68 см/сек) скоростей кровотока, а также увеличение индексов почечного сосудистого сопротивления (Ri=0,76) чаще у больных ХБП, имеющих полиморфизм генов АСЕ (D/D и D/I) и/или его сочетание с AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C), NOS3 (786T), (p<0,001) (рис. 4).
По мере прогрессирования заболевания происходит снижение индекса резистентности (37% больных, до 0,41), вероятно за счет артериовенозного шунтирования на уровне междолевых артерий. Выявлена средняя (r=0,7) положительная корреляция между Ri и полиморфизмом гена ACE (D/). Снижение интенсивности потока в диастолу, качественные изменения формы кровотока свидетельствуют о выраженной микроангиопатии и формировании нефросклероза, в том числе у пациентов с маломанифестным течением заболевания.
Заключение
Наряду с экзогенными факторами полиморфизм генов РААС, генов IL-4 и ФНО-а определяет особенности течения ХБП и темпы развития нефроскле-роза. Наиболее неблагоприятным аллелем гена ангиотензин-превращающего фермента является D-аллель. Наличие D-аллеля АСЕ и 235Т и 174М аллелей гена ангиотензиногена ассоциировано с высоким уровнем АПФ и ангиотензина II, артериальной гипертензией, протеинурией и увеличением индексов почечного сосудистого сопротивления. Наличие 1166С и -153G аллелей гена рецепторов
1 типа ангиотензина II связаны с развитием диабетической нефропатии, прогрессированием интер-стициального нефрита до стадии ХПН, артериальной гипертензией. Раннее начало АГ и альбуминурии ассоциировано с аллелями AA гена AGTIIR1 (A-153G). Полиморфизм генов END (Lys198Asn), IL4 (C-589T), TNF (G308A) чаще встречался у детей с гломерулонефритом и системными заболеваниями, их наличие ассоциировалось с прогрессирующим течением.
Полученные данные позволяют нам сделать следующие выводы:
• У детей с нефрологической патологией наблюдаются некоторые особенности частоты встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов, влияющих на РААС и эндотелиальные факторы. Данный факт позволяет предположить, что наличие неблагоприятных полиморфизмов вышеперечисленных генов определяет клиническое течение и прогрессирование заболевания.
• Полиморфные маркеры АСЕ (D), AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C), NOS3 (786T) ассоциированы с АГ, протеинурией, снижением скорости клубочковой фильтрации, нарушением структуры почки и сосудистой регуляции с микроциркуляцией, прогрессирующим течением заболеваний почек разного генеза и снижением функции. Наиболее неблагоприятным является полиморфизм гена АСЕ и его аллель D.
• У больных ХБП, имеющих сочетание двух и более полиморфизмов генов АСЕ (D/D или D/I), AGT (174Met) и (235Thr), R1AGT (1166C) или один по-
лиморфизм АСЕ (D/D) чаще регистрировалась ас-симетрия размеров почек, фокальное истончение паренхимы с нарушением корково-медуллярной дифференцировки, гиперэхогенность, уменьшение линейных размеров и объема почки на стороне поражения, неровность контуров почки, обеднение ренального кровотока и нарушение микроциркуляции по сравнению с пациентами, имеющими полиморфизм генов дикого типа и АСЕ (I/I).
Итак, исследование полиморфных маркеров генов, кодирующих белки-регуляторы и рецепторы РААС, эндотелиальные факторы, клеточные и гуморальные процессы воспалении, регуляторы апопто-за и фиброза позволяет выявить группы больных с повышенным риском развития прогрессирования патологического процесса обеспечить превентивные мероприятия. Изучение генетических особенностей ХБП важно не только с точки зрения понимания патогенетических механизмов формирования нефросклероза, но и позволяет заложить основы персонифицированной терапии болезней мочевой системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brenner B.M. Haemodynamically mediated glomerular injuri and the progressive nature of kidney disease // Kidney Int. — 1983. — 23. — P. 647-655.
2. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H. Dietary protein intakte and the progressive nature of kidney disease: the role of haemodynamically mediated glomerular injuri in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis // N. Engl. J. Med. — 1982. — 30. — P. 652-659.
3. Baldwin D.S. Chronic glomerulonephritis. Nonimmunological mechanism of progressive glomerular damage // Ibid. — 1982. — 21. — P. 109-120.
4. Barley J., Blackwood A., Miller M. et al. Angiotensin converting enzime gene I/D-polymorphism, blood pressure and the renin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples // J. Hum. Hypertens. — 1996. — 10 (1). — P. 31-35.
5. Мустафина О.Е., Тхаркахова З.Н., Бикмеева А.М. и соавт. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний // Мед. генетика. — 2002. —
I (5). — C. 212-220.
6. Сивоус Г.К., Горашко Н.М., Носиков В.В., Касаткина Э.П. Влияние полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента на антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 у молодых больных с диабетической нефропатией // Молекулярная медицина. — 2004. — 1. — C. 42-47.
7. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия. — СПб: РЕНКОР, 2001. — 382 с.
8. Паунова С.С. Патогенетические основы нефросклероза. Обзор литературы // Нефрология и диализ. — 2005. — Т. 7, №2. —
II с.
9. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Факторы риска смерти больных, впервые начинающих лечение гемодиализом (по данным Регистра Российского диализного общества) // Нефрология и диализ. — 2008. — №10. — С. 35-43.
10. Jacobsen P., Tarnow L., Carstensen B., Hovind P., Poirier O., Parving H. Genetic Variation in the Renin-Angiotensis System and Progression of Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — 14. — P. 2843-2850.
11. Игнатова М.С., Длин В.В., П.В. Новиков. Наследственные болезни органов мочевой системы у детей: Руководство для врачей. — М.: Оверлей, 2014. — 348 с.
12. Баранов А.А. Клинические рекомендации по педиатрии. — М., 2005. — С. 107-112.
13. Шадрина М.М., Сломинский П.А., Милосердова О.В., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотен-зин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции // Генетика. — 2001. — 37 (4). — С. 540-544.
14. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An I/D-polymorphism in the ACE-gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. — 1990. — 86. — P. 1343-1346.
15. Luther Y., Bantis C., Ivens K., Kolb-Bachhofen V., Heering P. Effects of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system on focal segmental glomerulosclerosis // Kidney Blood Press Res. — 2003. — 26 (5-6). — P. 333-337.
16. Navis G., Van Der Kleij F.G., De Zeeuw D., De Jong P.E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects // Circulation. — 1995. — 91. — P. 2933-2942.
17. Приходина Л.С. Клинические и генетические закономерности прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома у детей и эффективность иммуносупрессивной терапии: автореф. дис. ... док. мед. наук. — М., 2012. — 47 с.
18. Krege J., John S., Langenbach L. et al. Male-female differences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice // Nature. — 1995. — 375. — P. 146-148.
19. Oktem F., Sirin A., Bilge I., Emre S., Agachan B., Turgau I. ACE I/Dgene polymorphism in primary FSGS and steroid-sensitive nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. — 2004. — 19. — P. 384-389.
20. Шарнова Ж.П., Тихомиров Е.Е., Цыгин А.Н. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы при нефротическом синдроме у детей // Педиатрическая фармакология. — 2006. — Т. 3, №4. — С. 10-17.
21. Buraczynka M., Grzebalska A.M., Spasiewicz D., Orlowska G. Ksiazek A. Genetic polymorphisms of renin-angiotensin system of interstitial nephritis // Ann Univ Mariae Curie Sclodowska (Med). — 2002. — 57 (2). — P. 330-336.
22. Gumprecht J., Zychma M.J., Grzeszczak W., Zukowska-Szczechowska E. and the End-Stage Renal Disease Study Group. Angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion and angiotensinogen M235T-polymorphisms: Risk of chronic renal failure // Kidney Int. — 2000. — 58. — P. 513-519.
23. Lee K.B., Kim U.K. Angiotensinogen and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: effect on hypertension and ESRD // Yonsei Med. J. — 2003. — 44 (4). — P. 641-647.
24. Баранова А.В. Прогностическое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и концентрации магния при тубулоин-терстициальных поражениях почек у детей дошкольного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Иваново, 2013. — 18 с.
25. Минушкина Л.О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: автореф. дис. ... докт. мед. наук.
— М., 2008. — 42 с.
26. Литовкина О.Н. Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломеру-лонефрита: автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Белгород, 2011.
— 21 с.
27. Белянская Т.В. Дифференцированный подход к ведению больных хроническим гломерулонефритом с учетом генетической предрасположенности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2007. — 27 с.
28. Lovati E., Richard A., Frey B.M., Frey F.J., Ferrari P. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in endstage renal disease // Kidney Int. — 2001. — 60. — P. 46-54.
29. Камышева Е.С., Кутырина И.М., Носиков В.В., Швецов М.Ю. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефри-та // Тер. архив. — 2005. — 6. — С. 16-20.
