CC BY
22УДК: 616.24-001+612.1
РОЛЬ НЕКОТОРЫХ ФОРМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ КРОВИ В ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ЛЁГКИХ
Шатов Д. В.
Кафедра анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, РФ
Для корреспонденции: Шатов Дмитрий Викторович, кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи Медицинской академии имени С.И. Георгиевского, e-mail: [email protected]
For correspondence: Shatov D.V., PhD, senior lecturer of department of medicine of emergency conditions and anesthesiology Medical Academy named after S.I. Georgievsky, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Shatov D. V., http://orcid.org/0000-0003-2248-5400
РЕЗЮМЕ
Легкие можно отнести к особенно уязвимому органу для ишемически-реперфузионного повреждения из-за выраженности сосудистого русла, непрерывности газообмена. Повреждение паренхимы лёгкого при ишемии может усугубляться в момент восстановления легочного кровотока, приводя к более существенному повреждению, чем во время ишемии. Представленный механизм травматизации тканей называется реперфузионным или ишемически-реперфузионным повреждением и состоит из сложного патофизиологического явления, требующего наличия кислорода для его генезиса, а также поддержания и активации сосудистых, гуморальных и клеточных факторов. Среди клеток, принимающих участие в ишемически-реперфузионном повреждении, весомую роль играют нейтрофилы, моноциты и тромбоциты через активное участие в формировании нейтрофильных внеклеточных ловушек. Нейтрофильные внеклеточные ловушки являются одним из путей реализации противомикробной защиты нейтрофилов (против бактерий, грибов и вирусов). В последнее изучается влияние нейтрофильных внеклеточных ловушек на развитие аутоиммунных заболеваний, острого повреждения лёгких различной этиологии.
Ключевые слова: повреждение лёгких, нейтрофильные внеклеточные ловушки, нейтрофилы, моноциты, тромбоциты.
THE ROLE OF SOME BLOOD CORPUSCLES IN ISCHAEMIA-REPERFUSION INJURY OF THE LUNGS
Shatov D.V.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU
SUMMARY
The lungs can be regarded as particularly vulnerable organs under ischaemia-reperfusion injury due to the intensity of the bloodstream and the continuity of gas exchange. Damage to the lung parenchyma during ischaemia can be aggravated at the time of the restoration of the pulmonary blood flow, leading to more significant damage, than during ischaemia. The presented mechanism of tissue trauma is called reperfusion injury or ischaemia-reperfusion injury and consists of a complex pathophysiological phenomenon that requires oxygen for its genesis, as well as the maintenance and activation of vascular, humoral and cellular factors. Among the cells involved in ischaemia-reperfusion injury, neutrophils, monocytes and thrombocytes play an important role through their active participation in the formation of the neutrophil extracellular traps. The neutrophil extracellular traps are one of the ways to implement the antimicrobial protection of neutrophils (against bacteria, fungi and viruses). Recently, the influence of the neutrophil extracellular traps on the development of autoimmune diseases and acute lung injury of various etiologies is being studied.
Key words: lung injury, neutrophil extracellular traps, neutrophils, monocytes, thrombocytes.
Ишемически-реперфузионное повреждение лёгких или постперфузионный легочный синдром (ИРПЛ) - разновидность острого легочного повреждения, возникающего после нарушения кровотока в легочных артериях во время проведения искусственного кровообращения, на фоне существенного снижения кровотока в бронхиальных артериях [1].
Легкие можно отнести к особенно уязвимому органу для ишемически-реперфузионного повреждения из-за выраженности сосудистого русла и непрерывности газообмена. В отличие от других органов, лёгкие считаются единственным органом, который может страдать ишемией без гипоксии, потому что альвеолярный кислород помогает поддерживать аэробный метабо-
лизм, тем самым предотвращая гипоксию. Таким образом, окислительный стресс в легких, вызванный ишемией, следует отличать от того, что возникает в результате самой гипоксии [6].
Повреждение паренхимы лёгких при ишемии усугубляется в момент её реоксигенации во время реперфузии, что считается более вредным, чем сама ишемия [2]. Этот механизм травмы тканей называется реперфузионным или ишемически-реперфузионным повреждением и состоит из сложного патофизиологического явления, требующего наличия кислорода для его генезиса, а также поддержания и активации сосудистых, гуморальных и клеточных факторов. Во время реперфузии восстановление кровотока часто связано с обострением повреждения тканей и интенсивным воспалительным ответом [3]. Ишемия непосредственно воздействует на клетки и вызывает ряд событий из-за недостатка кислорода, что приводит к разной интенсивности повреждения клеток и последующей активации цитотоксических ферментов, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. ИРПЛ напрямую связано с образованием активных форм кислорода, повреждением эндотелиальных клеток, повышенной проницаемостью сосудов и активацией нейтрофилов и тромбоцитов, цитокинов и системы комплемента [5, 7]. Описанные изменения сопровождаются снижением уровня АТФ, воспалительными изменениями и развитием апоптоза как в альвеолах, так и в бронхах [9].
Индукция апоптоза может происходить через внутренний путь, зависящий от митохондрий и активируемый активными формами кислорода, и внешний путь, опосредуемый воспалительными молекулами, такими как ТОТ-а. Также ТОТ-а может оказывать влияние на внутренний путь через МАБРИ-оксидазную ферментную систему [10]. Установлено, что внутренний путь активируется на ранней фазе реперфузии, а внешний путь может быть активирован через несколько часов после неё [12]. Оба пути способствуют активации каспаз и протеаз, ответственных за расщепление конкретных клеточных субстратов, что приводит к изменениям конфигурации клеток, изменению проницаемости мембраны и фрагментации ДНК с последующей гибелью клеток [11].
Легочные воспалительные реакции после искусственного кровообращения в основном приводят к субклиническим симптомам, но могут приводить и к значительной дисфункции органа и множественной органной недостаточности, включая ОРДС у 2% пациентов [13].
Большинство исследователей сходятся во мнении, что системные воспалительные ре-
акции, индуцированные искусственным кровообращением, являются основной причиной повреждения легких. Во время искусственного кровообращения кровь пациента контактирует с нефизиологической поверхностью контура, активируя C3a, C5a и C5b-9 системы комплемента, которые в свою очередь активируют нейтрофильные гранулоциты и способствуют высвобождению гистамина и ряда провос-палительных, таких как TNF-a, IL-1^, IL-6 и IL-8. Цитокины индуцируют экспрессию молекул адгезии эндотелиальных клеток, таких как P-селектин и E-селектин, которые способствуют адгезии и активации нейтрофильных гранулоцитов, которые вызывают повреждение легких путем высвобождения активных веществ, таких как коллагеназа, металлопро-теиназа и миелопероксидаза в капиллярах легких [14]. Помимо нейтрофилов повреждение в легких опосредуется лимфоцитами, легочными артериальными эндотелиальными клетками, альвеолярными макрофагами и легочными альвеолярными клетками II типа [15]. В то же время прекращение кровотока в малом кругу кровообращения во время ишемии лёгких приводит к окислительному повреждению и активации сигнальных путей, которые приводят к воспалению и гибели клеток [16]. Прекращение искусственной вентиляции лёгких во время проведения искусственного кровообращения способствует развитию ателектазов, интерсти-циального отёка, спазму легочных сосудов [8].
Нейтрофилы. Нейтрофилы - наиболее распространённый вид лейкоцитов в крови человека, играющие важную роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний. Противомикроб-ная защита нейтрофилов реализуется путём фагоцитоза с последующим внутриклеточным уничтожением, внеклеточной дегрануляцией, образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps - NETs) [17, 18]. Описана роль NETs в нейтрализации бактерий, грибов и вирусов, развитии аутоиммунных заболеваний, трансфузионного острого повреждения лёгких [19]. Инфильтрация нейтрофилов является характерной чертой ИРПЛ и частично опосредует повреждение тканей из-за окислительного повреждения эндотелия. Нейтрофилы захватываются из кровотока и, будучи слабо привязанными к сосудистому эндотелию вблизи очагов поражения селекти-нами, «прокатыватся» вдоль поверхности эндотелия, что позволяет местным воспалительным стимулам взаимодействовать с нейтрофилами и активировать их дальше. Затем следует диа-педезис в интерстициальное пространство и дальнейшая миграция в место повреждения
[18]. Недавние исследования также сообщают, что активированные нейтрофилы агрегируются в субэндотелиальном пространстве, где они выделяют активные виды кислорода, ферменты и цитокины, вызывая прямое повреждение почек и вербовку моноцитов и макрофагов, что приводит к дальнейшему обострению окислительного повреждения [20, 21]. В ситуациях с чрезмерным клеточным повреждением чрезмерно обильный воспалительный ответ может привести к травме и дисфункции органов, после чего следует период иммунной гипоактивности, создающий среду, в которой могут развиваться инфекционные патогены, нанося дополнительный урон целенаправленным тканям [22].
Моноциты. Моноциты - лейкоциты, составляющие мононуклеарную фагоцитарную систему, способны фагоцитировать и представлять антигены, выделять хемокины и размножаться в ответ на инфекцию и травму, превращаясь в лёгких в альвеолярные макрофаги и дендритные клетки. Среди моноцитов выделяют классические воспалительные моноциты и неклассические эндотелиальные патрулирующие моноциты. Классические моноциты мобилизуются в ответ на действие бактериальных, грибковых, протозойных и вирусных патогенов.
Про- и противовоспалительная функции неклассических моноцитов остаётся до конца не изученной. Обнаружено, что неклассические моноциты участвуют в внутрипросветном контроле эндотелия и фагоцитозе поврежденного эндотелия, опосредуя трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов, принимая участия в образовании нейтрофильных внеклеточных ловушек [23]. Кроме этого уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле приводило к уменьшению нейтрофильной инфильтрации лёгких [24].
Тромбоциты. В ряде исследований установлено, что тромбоциты взаимодействуя с нейтрофилом вызывают повреждение легких и способствуют образованию нейтрофиль-ных внеклеточных ловушек [19, 25-29]. При этом добавление ацетилсалициловой кислоты предотвращало нейтрофильных внеклеточных ловушек и уменьшало повреждение легких, подразумевая тромбоцитзависи-мый механизм формирования ловушек [19].
Нейтрофильные внеклеточные ловушки. Установлено что в патогенезе ИРПЛ ведущую роль играют нейтрофильные внеклеточные ловушки. Отрицательное влияние ловушек обусловлено влиянием гистонов и белов нейтро-фильных гранул на легочные эпителиальные и эндотелиальные клетки, нарушением кровотока за счёт механического препятствия в микроцир-куляторном русле и образования тромбов, допол-
нительной активации нейтрофилов тем самым способствуя образованию новых ловушек [19].
Таким образом, дальнейшее изучение роли форменных элементов крови, таких как нейтрофилы, моноциты, тромбоциты, в патогенезе образования нейтрофильных внеклеточных ловушек окажет влияние на понимание повреждения лёгких, индуцированного ишемически-реперфузион-ным действием, а также другими причинами.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Schlensak C., Doenst T., Preusser S., Wunderlich M., Kleinschmidt M., Beyersdorf F. Bronchial artery perfusion during cardiopulmonary bypass does not prevent ischemia of the lung in piglets: assessment of bronchial artery blood flow with fluorescent microspheres. Eur J Cardiothorac Surg. 2001;19:326-331. PMID: 11251274.
2. Pinheiro B.V., Holanda M.A., Araujo F.G., Romaldini H. Lesao pulmonar de reperfusao. Jornal Brasileiro de Pneumologia. 1999;25(2):124-136. DOI:dx. doi.org/10.1590/S0102-35861999000200010.
3. Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial reperfusion injury. The New England Journal of Medicine. 2007;357(11):1121-1135. D0I:10.1056/NEJMra071667.
4. Mura M., Andrade C.F., Han B., Seth R., Zhang Y., Bai X.H., Waddell T.K., Hwang D., Keshavjee S., Liu M. Intestinal ischemia-reperfusion-induced acute lung injury and oncotic cell death in multiple organs. Shock. 2007;28(2):227-238. D0I:10.1097/01. shk.0000278497.47041.e3.
5. Zimmerman B.J., Granger D.N. Mechanisms of reperfusion injury. The American Journal of the Medical Sciences. 1994;307(4):284-292.
6. Ferrari R.S, Andrade C.F. Oxidative stress and lung ischemia-reperfusion injury. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:590987. D0I:10.1155/2015/590987.
7. Yuan SM. Postperfusion lung syndrome: physiopathology and therapeutic options. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2014;29(3):414-425. D0I:10.5935/1678-9741.20140071.
8. Apostolakis E., Filos K.S., Koletsis E., Dougenis D. Lung dysfunction following cardiopulmonary bypass. J Card Surg. 2010;25(1):47-55. D0I:10.1111/j.1540-8191.2009.00823.x.
9. Salameh A., Greimann W., Vollroth M., Dhein S., Bahramsoltani M., Dahnert I. Lung protection in cardiopulmonary bypass. J Physiol Pharmacol. 2017;68(1):99-116. PMID:28456774.
10. Rossi D., Gaidano G. Messengers of cell death: apoptotic signaling in health and disease. Haematologica. 2003;88(2):212-218. PMID:12604411.
11. Chang H.Y., Yang X. Proteases for cell suicide: functions and regulation of caspases. Microbiol Mol Biol Rev. 2000 Dec;64(4):821-846. PMCID:PMC99015.
12. Kuwano K., Hara N. Signal transduction pathways of apoptosis and inflammation induced by the tumor necrosis factor receptor family. The Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;22(2):147-149. D0l:10.1165/ajrcmb.22.2.f178.
13. Asimakopoulos G., Smith P.L., Ratnatunga C.P., Taylor K.M. Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1999;68(3):1107—1115. PMID:10510030.
14. Yang G., Xue X., Chen Y., Song Z., Jiang Z., Hu K. Effects of cardiopulmonary bypass on lung nuclear factor-kappa B activity, cytokine release, and pulmonary function in dogs. Iran J Basic Med Sci. 2015;18(12): 12331239. PMCID: PMC4744364.
15. Venet F., Chung C.S., Huang X., Lomas-Neira J., Chen Y., Ayala A. Lymphocytes in the development of lung inflammation: a role for regulatory CD4+ T cells in indirect pulmonary lung injury. J Immunol 2009 Sep 1;183(5):3472-3480. D0I:10.4049/jimmunol.0804119.
16. Laubach V.E., Sharma A.K. Mechanisms of lung ischemia-reperfusion injury. Curr Opin Organ Transplant. 2016;21(3):246-252. D0I:10.1097/ MOT.0000000000000304.
17. Матосова Е.В., Андрюков Б.Г. Морфофунк-циональная характеристика защитных механизмов нейтрофилов при бактериальных инфекциях и их вклад в патогенез провоспалительных реакций. Российский иммунологический журнал. 2018;12(21):17-27. D0I:10.7868/81028722118010021.
18. Barletta K.E., Ley K., Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(4):856-864. D0I:10.1161/ ATVBAHA.111.226845.
19. Sayah D.M., Mallavia B., Liu F., Ortiz-Munoz G., Caudrillier A., DerHovanessian A., Ross D.J., Lynch J.P. 3rd, Saggar R., Ardehali A., Ware L.B., Christie J.D., Belperio J.A., Looney M.R. Neutrophil extracellular traps are pathogenic in primary graft dysfunction after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(4):455-63. D0I:10.1164/rccm.201406-10860C.
20. Lee H.T., Park S.W., Kim M., D'Agati V.D. Acute kidney injury after hepatic ischemia and reperfusion injury in mice. Lab Invest. 2009;89(2):196-208. DOI: 10.1038/ labinvest.2008.124.
21. Miranda L.E., Capellini V.K., Reis G.S., Celotto A.C., Carlotti C.G. Jr., Evora P.R. Effects of partial liver ischemia followed by global liver reperfusion on the remote tissue expression of nitric oxide synthase: lungs and kidneys. Transplant Proc. 2010;42(5):1557-1562. D0I:10.1016/j.transproceed.2010.02.097.
22. Prakash A., Mesa K.R., Wilhelmsen K., Xu F., Dodd-o J.M., Hellman J. Alveolar macrophages and Tolllike receptor 4 mediate ventilated lung ischemia reperfusion injury in mice. Anesthesiology. 2012;117(4):822-835. D0I:10.1097/ALN.0b013e31826a4ae3.
23. Chiu S., Bharat A. Role of monocytes and macrophages in regulating immune response following lung transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016; 21(3):239-245. DOI:10.1097/MOT.0000000000000313.
24. Zheng Z., Chiu S., Akbarpour M., Sun H., Reyfman P.A., Anekalla K.R., Abdala-Valencia H., Edgren D., Li W., Kreisel D., Korobova F.V., Fernandez R., McQuattie-Pimentel A., Zhang Z.J., Perlman H., Misharin
A.V., Scott Budinger G.R., Bharat A. Donor pulmonary intravascular nonclassical monocytes recruit recipient neutrophils and mediate primary lung allograft dysfunction. Sci Transl Med. 2017;9(394):pii:eaal4508. D0l:10.1126/ scitranslmed.aal4508.
25. Looney M.R., Nguyen J.X., Hu Y., Van Ziffle J.A., Lowell C.A., Matthay M.A. Platelet depletion and aspirin treatment protect mice in a two-event model of transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2009;119:3450-3461. DOI: 10.1172/JCI38432.
26. Ortiz-Munoz G., Mallavia B., Bins A., Headley M., Krummel M.F., Looney M.R. Aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 regulates neutrophil-platelet aggregation and attenuates acute lung injury in mice. Blood. 2014;124:2625-2634. DOI:10.1182/blood-2014-03-562876.
27. Zarbock A., Singbartl K., Ley K. Complete reversal of acid-induced acute lung injury by blocking of platelet-neutrophil aggregation. J Clin Invest. 2006;116:3211-3219. DOI:10.1172/JCI29499.
28. Clark S.R, Ma A.C., Tavener S.A., McDonald
B., Goodarzi Z., Kelly M.M., Patel K.D., Chakrabarti S., McAvoy E., Sinclair G.D., Keys E.M., Allen-Vercoe E., Devinney R., Doig C.J., Green F.H., Kubes P. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med. 2007;13:463-469. DOI: 10.1038/nm1565.
29. Caudrillier A., Kessenbrock K., Gilliss B.M., Nguyen J.X., Marques M.B., Monestier M., Toy P., Werb Z., Looney M.R. Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2012;122:2661-2671. DOI:10.1172/JCI61303.
REFERENCES
1. Schlensak C., Doenst T., Preusser S., Wunderlich M., Kleinschmidt M., Beyersdorf F. Bronchial artery perfusion during cardiopulmonary bypass does not prevent ischemia of the lung in piglets: assessment of bronchial artery blood flow with fluorescent microspheres. Eur J Cardiothorac Surg. 2001;19:326-331. PMID: 11251274.
2. Pinheiro B.V., Holanda M.A., Araujo F.G., Romaldini H. Lesâo pulmonar de reperfusâo. Jornal Brasileiro de Pneumologia. 1999;25(2):124-136. DOI:dx. doi.org/10.1590/S0102-35861999000200010. (in Port).
3. Yellon D.M., Hausenloy D.J. Myocardial reperfusion injury. The New England Journal of Medicine. 2007;357(11):1121-1135. DOI:10.1056/NEJMra071667.
4. Mura M., Andrade C.F., Han B., Seth R., Zhang Y., Bai X.H., Waddell T.K., Hwang D., Keshavjee S., Liu M. Intestinal ischemia-reperfusion-induced
acute lung injury and oncotic cell death in multiple organs. Shock. 2007;28(2):227-238. D0l:10.1097/01. shk.0000278497.47041.e3.
5. Zimmerman B.J., Granger D.N. Mechanisms of reperfusion injury. The American Journal of the Medical Sciences. 1994;307(4):284-292.
6. Ferrari R.S, Andrade C.F. Oxidative stress and lung ischemia-reperfusion injury. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:590987. D0l:10.1155/2015/590987.
7. Yuan SM. Postperfusion lung syndrome: physiopathology and therapeutic options. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2014;29(3):414-425. D0I:10.5935/1678-9741.20140071.
8. Apostolakis E., Filos K.S., Koletsis E., Dougenis D. Lung dysfunction following cardiopulmonary bypass. J Card Surg. 2010;25(1):47-55. D0l:10.1111/j.1540-8191.2009.00823.x.
9. Salameh A., Greimann W., Vollroth M., Dhein S., Bahramsoltani M., Dahnert I. Lung protection in cardiopulmonary bypass. J Physiol Pharmacol. 2017;68(1):99-116. PMID:28456774.
10. Rossi D., Gaidano G. Messengers of cell death: apoptotic signaling in health and disease. Haematologica. 2003;88(2):212-218. PMID:12604411.
11. Chang H.Y., Yang X. Proteases for cell suicide: functions and regulation of caspases. Microbiol Mol Biol Rev. 2000 Dec;64(4):821-846. PMCID:PMC99015.
12. Kuwano K., Hara N. Signal transduction pathways of apoptosis and inflammation induced by the tumor necrosis factor receptor family. The Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;22(2):147-149. D0I:10.1165/ajrcmb.22.2.f178.
13. Asimakopoulos G., Smith P.L., Ratnatunga C.P., Taylor K.M. Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1999;68(3):1107—1115. PMID:10510030.
14. Yang G., Xue X., Chen Y., Song Z., Jiang Z., Hu K. Effects of cardiopulmonary bypass on lung nuclear factor-kappa B activity, cytokine release, and pulmonary function in dogs. Iran J Basic Med Sci. 2015;18(12): 12331239. PMCID: PMC4744364.
15. Venet F., Chung C.S., Huang X., Lomas-Neira J., Chen Y., Ayala A. Lymphocytes in the development of lung inflammation: a role for regulatory CD4+ T cells in indirect pulmonary lung injury. J Immunol 2009 Sep 1;183(5):3472-3480. D0I:10.4049/jimmunol.0804119.
16. Laubach V.E., Sharma A.K. Mechanisms of lung ischemia-reperfusion injury. Curr Opin Organ Transplant. 2016;21(3):246-252. D0I:10.1097/ MOT.0000000000000304.
17. Matosova E.V., Andryukov B.G. Morphofunctional characterization of the protective mechanisms of neutrophils in bacterial infections and their contribution to the pathogenesis of pro-inflammatory reactions. Russian Journal of Immunology. 2018;12(21):17-27. D0I:10.7868/81028722118010021. (in Russ.)
18. Barletta K.E., Ley K., Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2012;32(4):856-864. D0l:10.1161/ ATVBAHA.111.226845.
19. Sayah D.M., Mallavia B., Liu F., Ortiz-Munoz G., Caudrillier A., DerHovanessian A., Ross D.J., Lynch J.P. 3rd, Saggar R., Ardehali A., Ware L.B., Christie J.D., Belperio J.A., Looney M.R. Neutrophil extracellular traps are pathogenic in primary graft dysfunction after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(4):455-63. DOI:10.1164/rccm.201406-1086OC.
20. Lee H.T., Park S.W., Kim M., D'Agati V.D. Acute kidney injury after hepatic ischemia and reperfusion injury in mice. Lab Invest. 2009;89(2):196-208. DOI: 10.1038/ labinvest.2008.124.
21. Miranda L.E., Capellini V.K., Reis G.S., Celotto A.C., Carlotti C.G. Jr., Evora P.R. Effects of partial liver ischemia followed by global liver reperfusion on the remote tissue expression of nitric oxide synthase: lungs and kidneys. Transplant Proc. 2010;42(5):1557-1562. DOI:10.1016/j.transproceed.2010.02.097.
22. Prakash A., Mesa K.R., Wilhelmsen K., Xu F., Dodd-o J.M., Hellman J. Alveolar macrophages and Tolllike receptor 4 mediate ventilated lung ischemia reperfusion injury in mice. Anesthesiology. 2012;117(4):822-835. DOI:10.1097/ALN.0b013e31826a4ae3.
23. Chiu S., Bharat A. Role of monocytes and macrophages in regulating immune response following lung transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2016; 21(3):239-245. D0I:10.1097/M0T.0000000000000313.
24. Zheng Z., Chiu S., Akbarpour M., Sun H., Reyfman P.A., Anekalla K.R., Abdala-Valencia H., Edgren D., Li W., Kreisel D., Korobova F.V., Fernandez R., McQuattie-Pimentel A., Zhang Z.J., Perlman H., Misharin
A.V., Scott Budinger G.R., Bharat A. Donor pulmonary intravascular nonclassical monocytes recruit recipient neutrophils and mediate primary lung allograft dysfunction. Sci Transl Med. 2017;9(394):pii:eaal4508. D0I:10.1126/ scitranslmed.aal4508.
25. Looney M.R., Nguyen J.X., Hu Y., Van Ziffle J.A., Lowell C.A., Matthay M.A. Platelet depletion and aspirin treatment protect mice in a two-event model of transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2009;119:3450-3461. DOI: 10.1172/JCI38432.
26. Ortiz-Munoz G., Mallavia B., Bins A., Headley M., Krummel M.F., Looney M.R. Aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 regulates neutrophil-platelet aggregation and attenuates acute lung injury in mice. Blood. 2014;124:2625-2634. DOI:10.1182/blood-2014-03-562876.
27. Zarbock A., Singbartl K., Ley K. Complete reversal of acid-induced acute lung injury by blocking of platelet-neutrophil aggregation. J Clin Invest. 2006;116:3211-3219. DOI:10.1172/JCI29499.
28. Clark S.R, Ma A.C., Tavener S.A., McDonald
B., Goodarzi Z., Kelly M.M., Patel K.D., Chakrabarti S., McAvoy E., Sinclair G.D., Keys E.M., Allen-Vercoe E., Devinney R., Doig C.J., Green F.H., Kubes P. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare
bacteria in septic blood. Nat Med. 2007;13:463-469. DOI: 10.1038/nm1565.
29. Caudrillier A., Kessenbrock K., Gilliss B.M., Nguyen J.X., Marques M.B., Monestier M., Toy P., Werb
Z., Looney M.R. Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2012;122:2661-2671. DOI:10.1172/JCI61303.
