Роль наследственных нарушений обмена фолиевой кислоты в формировании врожденных пороков развития плода у женщин, принимающих противоэпилептические препараты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАН и Министерства здравоохранения Российской Федерации

Российская Противоэпилептическая Лига

ЭПИЛЕПСИЯ

и пароксизмальные

состояния

В <л

и пароксизмальные состояния

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ В ФОРМИРОВАНИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ПЛОДА У ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Дмитренко Д.В., Шнайдер H.A., Говорина Ю.Б., Муравьева А.В., Газенкампф К.А.

1ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

2 Университетская клиника, неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга, Красноярск

Резюме. Цель работы - оценка кумулятивного риска нарушений обмена фолиевой кислоты в формировании врожденных пороков развития (ВПР) плода у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих противоэпилептические препараты (ПЭП). Материалы и методы: в исследование включены 124 случая беременности. Результаты: в 54,7% случаев суточные дозы ПЭП превышали тератогенный уровень; в 4,9% -зарегистрированы ВПР. В 57,1% случаев ВПР были ассоциированы с генетически детерминированным нарушением обмена фолиевой кислоты. Выводы: женщины, принимающие ПЭП и имеющие генетические нарушения обмена фолиевой кислоты, имеют повышенный риск формирования ВПР плода.

Ключевые слова: эпилепсия, фолиевая кислота, противоэпилептические препараты, врожденные пороки развития (ВПР), тератогенез.

Введение

Врожденные пороки развития плода (ВПР) являются одним из самых тяжелых осложнений беременности и занимают лидирующие позиции среди причин детской инвалидности и смертности. Причиной отклонений в процессе внутриутробного развития могут быть как внутренние (генетические особенности, гормональные нарушения и др.), так и внешние

(ионизирующее облучение, вирусная инфекция, § гипоксия, воздействие некоторых химических ве-§ ществ, в т.ч. лекарственных препаратов и т.д.) факто-Ц ры [2,7].

Женщины фертильного возраста, страдающие -эпилепсией и принимающие противоэпилептические ] препараты (ПЭП) во время вынашивания беременно сти, имеют повышенный риск ВПР у плода [1,4]. Ме ханизм тератогенного действия ПЭП является диску-табельным. Одним из возможных механизмов 1 антиконвульсант-индуцированного тератогенеза яв-^ ляется вторичное нарушение обмена фолиевой кис-'§ лоты, связанное с нарушением всасывания фолие-£

х

вой кислоты в желудочно-кишечном тракте [9,10].

Фолиевая кислота (витамин В9) - это водораство-1 римый витамин, необходимый для деления клеток, | роста и развития всех органов и тканей, нормального з развития зародыша, процессов кроветворения. Наряду с фолиевой кислотой к витамину В9 относятся и р ее производные - фолаты. Свою функцию фолиевая кислота реализует в процессе метаболизма фолатов р - фолатном цикле (см. рис. 1), представляющим собой сложный каскадный процесс, контролируемый з ферментами - производными фолиевой кислоты.Л Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутствующий в естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с птероилглютаминовой кислотой, которая является сложной молекулой, состоящей из птероидной кис-

©

Е Е

сТ— 8

I

О "О

16

Тел. (3912) 221-00-46

[email protected]

I

"О

CD

вз "O вз

о о

со Ь и о

CD

в s

§ 5

го i

X

^

аз

в =1 CD "О "О

X о tl

вз s вз ь о

о

"О

= S

CD

CD

X

7s ВЗ s -о

0

1 I

О о

Ь "О

и --

3 ^

Р1 оо

ВЗ

I §

—1 т

О СП -I О

ВЗ "О

О

^ -8- &

S о g ^ ® %

ш □ о\ =1 -о Е

о *

43 °

CD X

-I 1=

E1J CD

5 s!

и со

ВЗ "О

© £ ™ "О

ь о

аз о\

CD "О

-I ВЗ

о со

-8-CD "О S

CD

в ВЗ

—I

о

"О

ВЗ

"О

ВЗ

о

о

Ь CD CD -I

вз

вз о\

"О

й о

^ £ CD О

Oi Ь

I В)

о о

о

о ><

го К 00

" сп

о

СП

в 1 о ь

ь В)

55 1

St g

о г-

I В)

вз о\

О CD

—1 ^ - 1

о CD

J= S "О

s _c s

Ь s з

В) 7ч о

"О О S =1

со S "

-8-CD "О

О CD

=■ I

CD S

"О CD

CD I

CD Ф

CU CO

sl

"O

о

В) X

"о о

В) St ■i -8-й "С

§ё И о

-8-о ь

В) —I

о

" -о

СП CD

3 ^

"О

В)

5

о\

XI и

о

о\

о ь

CD

аз "О

о

5

6

В)

о

В)

"О О CD =| S -О

ГО =1 =1 "О

CD

"й ^ го

1

В) s

CD tl О

£ 33

CD о

1 I

S CD

"О Ь

0 СГ СП Ш В) сг

1 5< О =1

CD "О

Ш CD

ё S

Е о

CD =1

О

I ^

О

О Го

-—- I

=■ 3

-1

СП —1

° —I

CD I Ol 1=

В) "О О

о з

0

-с !£□

3 £

1 -В

CD ~ Ш S О СО

о о

_ ь

CJ Jn

0

1 ™

CD

ь 5

_с

В) аз

В)

CD О OV

Ei g

"й =|

2 °

§ I

о ¿3

0 I

со W s

СП "О ^

§ Е 1

S? CD

1 =1 Е s -о

1 ® g

В) "О -о

BJ nj

" О

СП Ь

0 BJ В) -I

1 ?

133 -с

BJ J^ CD CD -I Ь

о

CD —I

о

tl "О

о в о ь

В)

В) В)

вэ о

о

о\

"О

BJ

1 * СО CD

I ' I

о о

Е i

2 J= BJ о

Е Ё

S< "О ^

О ^ =1 CD JU

СЛ й го

CD

S ^

СП Т

сг *

5 -, tl

=1 го

о о

I

СП со

О JU

CD -I

s Го

■< 3

tl -I о

Ь oi

1=1 CD о

о -о _

BJ СП

-1 о

s о

в о

Н X ]3 ГО ^

С3\

^ "О ш

в в В) о

о tl

со

CD В)

-С

ВЗ ^

ь о tl

7л

оо

о

"О

"О

ВЗ

о

Е

CD

СП

CD "О

о "О о ВЗ

в CD О "О

tl

CD

£ о

X СП

Го CD

I -I

0 s -с Ь

1 -I

СГ CD

о о

СП

"О

ь

S

0

1

о -1

5

—I

ВЗ

S

ВЗ

о

ВЗ

о

"О ВЗ -1

tl "О

о в о ь

ВЗ —I ВЗ

о

о\

о

в ВЗ

о ь

ВЗ —I

ВЗ о

о

"D =1

0 CJ

1 5 Го -I

04 й

S О

0 ^

8 §

1 СП

го 2

О о

0 о -I ь

ВЗ CD

1

ВЗ СП

СП О

с

Е "о s о

о о

—I

0 аз

1 I

о

CD

аз о

CD СП I

О Е О CD

о

"О

о —

S в

о

s ь

CD ВЗ —I —I

ВЗ

в о ь

ВЗ

"О ВЗ -1

tl "О

о

в О ВЗ

ь s

ВЗ ВЗ

0 ь

1 CD

0 -I

1 °

о

-I о

го Е

-О СП

» ¥

о о\ ь

ВЗ tl ВЗ

5

О -I

О -о

§ °

Ь СП

§ ^ S ВЗ

§ S

ВЗ

ь ь

CD

о i

х в

-ё -S

I s

s CD

о I

со

ч; I I i ш

^ X

СП ВЗ

го -о

-1- S

S « в 3

CD ш

"1 о

м

11 ВЗ s

= 5

8 г

О X

о о

о о

ВЗ

tl

2 о аз 3

CD СО

о

СЛ СП

"О вз

—1. I

^ I

СО ВЗ

о tl

"О

"О "О

ВЗ S

I"

§ -

° ^

I«

% §

^ 5

О го

S "О

О I

J= ВЗ

S -I о

CD

СП

CD "О

о

I CD <р *

^ ВЗ S СО

0 Ь CD о

-о S

СО

<У> I

со ш

о ??

5 I

аз

ь

5 го

■S

1= CD

1 го го "2

§1 g S

3 в = j

ВЗ S s Го

^ 5

и ВЗ

"зй

S "с о\ о г s

° I - §

£ §

о\ W

сг S

сг т1

вз 5

04

о J=" о "О -о о а\ ь

s ВЗ

g Ё СП -К, nj J=l Т О

о

О CD

X "О

о

о

п: -о о о

О Ц

ВЗ

и тз

со о

3 3

ВЗ о

-I о

s о

"О

¥ I s

(D 3 -С

-О CD ГО

ВЗ -I о

со S ж _ _

ь е ^ о

3 3

о tl

"О

5 Е

© "О

CD

ь о

СП CD

ВЗ "О ВЗ

о

I ^

* 5

СП о О

СП О о

о CD —1 —1

о * ВЗ аз ВЗ ^

X о СП —1 о

I со СП

о CD ь CD о

S -1 tl

о I 5 о

о F" —1 -1

tl ВЗ о

CD CD S

tl "О

о

tl "О

о ь

со о

I S

о о

СП I

о о 5

S —I

О ВЗ

ь s

О ВЗ

CD

о

—I

о

"О

Е

ВЗ

=1 ь

2 5

О вз Е

в "О

„ го

о о

я ^

о о

о\ ь

о

1=

" со

ВЗ "О

Е

о ь о _с

о

о о о

ВЗ =1 аз ч-

"О

о

о о

"О

CD

^ i

вз Е

S3 CD I

CD о

1= о

° S

о m

о

С3\ "О

о о

СП о

о

"О

ВЗ

в о

о

tl

^

CD

tl

о

о ь о

CD

£ -О X i J= TJ

о s о

"О

ВЗ

"С S

R

я

о я

©

о ь

н

и

т

St в S т; t

f о

■о

i II

I

з

3

I 0-

и пароксизмальные состояния

цнс

СЗ недели до рождения

ГЛАЗА

С 4.5 недель до рождения

СЕРДЦЕ

С 3,5 до 9 недели

УШИ

С 4,5 до 20 недели

ЗУБЫ

С 6,75 недель до рождения

НЁБО

С 6,25 до 16недели

НОГИ

С 4,5 до 9 недели

НАРУЖНЫЕ ГЕНИТАЛИИ

С7 недели до рождения

РУКИ

С4Г5 до 9 недели

Рисунок 2. Критические периоды тератогенеза [http://bissellcentre.org/2012/04/; адаптировано Н.А. Шнайдер].

дарной подготовки и 1-м триместре беременности (см. рис. 2). Чаще используются два пути взятия биоматериала: забор венозной крови из периферической вены или получение буккального (щечного) эпителия.

Исходный генетически детерминированный и алиментарный дефицит фолиевой кислоты у женщины, страдающей эпилепсией, усугубляемый длительным приемом ПЭП, может приводить к кумулятивному повышению риска ВПР у плода, даже при приеме субтерапевтических (потенциально нетератогенных) разовых и суточных доз ПЭП.

Цель настоящего исследования - оценка кумулятивного риска нарушений обмена фолиевой кислоты в формировании ВПР плода у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих ПЭП.

Материалы и методы

Исследование одобрено на заседании Этического комитета КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и осуществлялось на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО и не-

врологического центра эпилептологии, нейрогенети-^ ки и исследования мозга Университетской клиники в I 2010-2014 гг. в рамках комплексных исследований по □ теме № 210-16 «Эпидемиологические, генетические и [ нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и веге-§ тативной) и превентивная медицина» (номер гос. ре- У гистрации 0120.0807480). Нами наблюдались 124 случая беременности у 352 женщин, страдающих з эпилепсией. Возраст пациенток варьировал от 15 \ до 49 лет, средний возраст составил 28,3±7,1 лет. | Проведен ретроспективный анализ жалоб и анамне- & за (по амбулаторным картам), анализ суточных дм : ПЭП.

Терапевтический лекарственный мониторинг [ (ТЛМ) ПЭП в плазме крови проводился в одной точке (через 2 ч после приема ПЭП). Исследовался уровень вальпроевой кислоты (ВК) в крови (в мкг/мл). ТЛМ проводился в лаборатории «Инвитро» (Красноярск), лаборатории ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН (Красноярск). Референсный кори-^

ш

с^. ш

о со О

^ со

СО СО ■ - и

1-0 _

СП СО

Е Е

ш — 8

— и") ^

Ген Полиморфный аллельный вариант Сайт Изменение активности фермента

MTHFR Гомозиготный с.677 С>Т (Д!а222Уа!) -генотип ТТ Снижение активности фермента МТГФР, снижение синтеза активной формы фолиевой кислоты

MTHFR Гетерозиготный и гомозиготный с.1286 А>С (0!и429Д!а) -генотипы АС, СС Снижение активности фермента МТГФР

MTHFR Компаунд-гетерозигота Комбинированное носитель-ство с.1286 А>С (Glu429Ala) и с.665 С>Т (Д!а222Уа!) - генотип СТ Снижение активности фермента МТГФР, снижение синтеза активной формы фолиевой кислоты, нарушение метилирования ДНК

MTR Гетерозиготный и гомозиготный с.2756 А^ (Дэр9190!у) -генотипы ^, GG Снижение активности фермента МС

MTRR Гетерозиготный и гомозиготный с.66 A>G (!!е22Мэг) -генотипы АG, GG Снижение активности фермента МСР

! "й О "О

-0- . Ш

Таблица 1. Гены-кандидаты фолатного цикла (которые могут быть связаны с проявлением сложного признака либо с возникновением заболевания), их активность и полиморфные сайты.

н и О

ы

S J3

n

н

0

-С

1 т

ГС »

о

•ё

О

н 3 я

О ш Я

S R

Я

н

3 £

•ё

=

Я

3 ¡3 о я о н

о сл w

"О

сл

о

сл

В) "О

сл

|\Э

сл

со о о

о о

о о со о о

S3

о

ы О)

S3

о

ы О)

CD .S3

-о

S го

-3. Я1

сэ

-Ч -»I

сл

о o\ CO

E "O о X

^ —1 w

> T; _c

Я w

CO w tl "O S о

~o X CD о

CO O" CO —i

CO X ^

CO СГ

1—I- —1 "O

w "O w s

1—t- о —1 X

cn -1 о s

1—I- "О CD

o' w Si

сл s B)

^J S "O о о о СГ

о CO CD о

> s tl ^ "О 1Л

я о

55 CO —1 w о о

S о СГ сл

о > о о

о —1

3 < ^ W —1

"О CD >J о s о

^ о о —1

— E _с

о E CO 1—I- w 1—I- СГ 5 CD О

> CO о —h 1—I- ^ w CD w XI о о\

о —1 О CD "О W

О "О Я к

СГ - ■

СО "о

о S!

CD 4L-. и ■

"О =1

5

£ s

^ CD

5 "о

X J=

X "О

7s =1 "О о

IV) "О

сл s

tl о я

CD

сл

о S

"О

я _L

W СП

S со

о —1 со

"О

^—.

tl

оо

1+

X J-1-

lv)

с

—

со

со

-L —1

о

^—-

со

со "О

1+ W

сэ г

ю W jH

с

сл

со

со

о ю

7s

о _—.

W "О сл

о\ 1+

W

со

CD с

^ с

X

-8-

CD со

X со

О -i

о

w го

"О - ,

® if.

5 <=>

g> со

я ^о

о-

s I

со 04

" CD

у X

со

¡? гз

СП

о .

1+

IV)

Vj

СП

о

о\

В) СО -о

1+ о\

о я

_с

W CD

о\

CD "О

со —1 о —1

w

с я CD

w "О

^ я

CO СГ

я CD CO 7s w "О

CD "O о

CD 3 o\ w о

—1 w —1 X

CO s о

"О 1+ w - —1

W о CO сл CD

J= CD "О

CD CO ю W

—1 w s с X w со со

"О "О

о s

__со

CD X

X W —I

X о

СТ; CD

X =1

t. "О

о -2 я

CD 2

s ш

0 го

1 И

СЛ ОЗ

I S

Р го

1 ¿3

W

"О X W X

3 £

CD 2

I I

w

"О

w

о я

_c

w

CD

X

w o\ я 5 tl w

CD

o\ я

" m

-H 133

3 CD

я "О

СГ w

X »

W 1-.

я

CD w

o\ о о я 5

CD tl я

CD _ W CD "O X

я О

о о

СГ Я

CD g

я, г

W S

О О

^ 7s

W "О

>□ ы

я 2

"О

W

СП <

CD X

X

я

W

CD

я

я

CD

W "О

о

о

о

XI О

о я

со о

О 3 CD CD

о tl

w

о я

CD

я

"О X

о

S о s i

CD CD

W CD -o

"O

о

"О

о

о «

s о

CD "О

CD X

о о

S -о

CD О

=1 -I

о

S =1

s о

CD

о ~

—1 CD

CD ^

"О W —1 X w

о Е

-1 s

CD CD

X w

X X

о s

-1 о XI

o\

CD CD

я "O

^ CD

XI s

X CD

^ X

XI X

о

о

о —1

CD

X

W о

CD

^ я о XI CO ^

з=| о

о

"О ^

CD w

S о

CD

о X

о ^

^ XI

CD s

5 ш

i! о >

W CD

"О w о

CD ^

о

а\

CD

0 -I

1 ®

1 -тз о

S ®

о

?» 5 ^

ь

CD tl

- о

CD CD

CD CD

О "О

^ s

—1 133

—1 CD

-1 tl

CD CD

X

о

-О ^

° "Й CD о JU CD и: О tl

"O s CD CD

о -1 о

о о -1

W

CD W

m Я.

•< ° CD P

3

IV) *

CD X

E

CD X CD —1

S CD о

"О W я

E —1 CD

X CO 5 "О

сл W

IV)

о ____ о

—1 IV) 5

7s

w о CD —1

CO 1+ о "О

^ о о CD

CD Vj _с S

w ^p CD XI

я с —1

^ ^—' W

о го IV) X о

СГ О —1 о

со X -Р^

"О сл IV) "О со

сл

CD S "55 "О -1 IN3

w о -L

1+ _с " .

CD со CD о р; 1+ о

^р с и СП

CD О о S я ^р с

CD я CD

_с ^

"O _с CD о

CD W X я

s XI

XI X

и

о г-

W W

Я i

о

^ у 3 -

CD w "O

ZD 5 о

CO CO

сл

IV)

"го

Vj 1+

IV)

IV) CO

сл

IV)

со о сл ь

IV)

~ -с З3

О CD о о о -о з i го

^ 7s CD

Э 3

"О о О CD

О CD

3S

Зз А

CD

"О

о

о

ГО "О

7s о

сл о

о о

ГО CD

о о

о

CD а\ О -I

о

tl

о

о

п

W

Si

CD

о

=» ^ п

CD ^ у 1

-I о о

I О

в н со а\ w

Ь CD

-г s СО

■2 я. сл

S В) 140

CD - ■

1 г-,

S -L СО

a - 00

СП

ю 1+ ^

ч ш -

1+ ^о О)

о^ ^г

о ^ СП

W

ь п и Я1 CD

V

- ч

со Р -I ч

~ S a a и о с\

s О

S X

"ей

с: О й co-g -со з

со со сл =1

IV) S

- ■ ь

CD

о

о ь о -1

_с

CD

о

п

a a

n

_ 7s

гз -о

сл Щ

в

со со сл 1+ IV)

о

"О

CD

о

а\

■с я о я

<J0

s V,

я о

4

5 я о

я

н S

® с?

a н

П)

'П =

кЙ «

S

I

a S

I

я ъ

a

S3

¡с ■к

S g

►3

о

8

a

►й тэ-a

Ь о

■о

11 -н &

а* ж

2 3

CTi

f о

■О

I

II ®

3 3

I О-

(О

I right reserved.

и пароксизмальные состояния

Ген Генотип Абс. число %

MTHFR с.677 С>Т (Ala222Val) СС 23 54,8

СТ 14 33,3

ТТ 5 11,9

MTRR с. 66 A>G (Ile22Met) АА 18 42,9

AG 17 40,5

GG 7 16,

MTR с.2756 A>G (Asp919Gly) АА 23 54,8

AG 12 28,6

GG 7 16,

Таблица 3. Частота встречаемости полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла у наблюдаемых женщин.

В 4/331 (1,2±0,6%) резистентных случаях эпилепсии назначалась политерапия тремя ПЭП: по одному случаю-«вал ьп роаты+окскарбазеп и н+ди а-зепам», «вальпроаты+топирамат+бензобарбитал», «карбамазепин+бензобарбитал+лакосамид», «леветирацетам+лакосамид+диазепам». Суточные дозы лекарственных препаратов не превышали рекомендованные средне-терапевтические (см. табл. 2).

Уровень ВК в плазме крови варьировал от 6 до 176 мкг/сут., медиана - 67 [51; 91] мкг/сут. В 37/137 (27,0±3,8%) случаях уровень ВК находился в субтоксическом и токсическом диапазонах. В связи с кумуляцией ВК в плазме крови суточная доза ПЭП снижалась неврологом-эпилептологом центра под контролем ТЛМ и дневника приступов до достижения среднетерапевтического уровня в среднем на 33,3% от исходной суточной дозировки.

По результатам молекулярно-генетического исследования, частота встречаемости гетерозиготного и гомозиготного носительства мутантных ОНП гена MTHFR составила 45,2 %, гена MTRR - 57,2%, гена MTR - 45,3% (см. табл. 3). При этом уровень фолие-вой кислоты в сыворотке крови варьировал от 1,51 до 24 нг/мл, медиана - 5,2 [3,9;8,0] нг/мл (референс-ный коридор 3-17 нг/мл). Гипофолатемия выявлена у трех женщин. Снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови беременной на фоне приема ПЭП также является предиктором высокого риска ВПР у плода [5,11].

Во время беременности 71,1±4,5% пациенток получали ПЭП. В 81,4±3,9% случаев пациентки получали монотерапию ПЭП, в 18,6±3,9% - дуотерапию ПЭП. В качестве основного ПЭП в 64,0±4,8% применялись препараты ВК. В 54,7% случаев суточная доза ПЭП на момент зачатия превышала тератогенный уровень. Дозы вальпроатов, превышающие тератогенный уровень (более 700 мг/сут.), регистрировались в 65,5±4,7% случаев, в т.ч. доза выше 1500 мг/сут., ассоциированная с повышенным риском ВПР у плода, зарегистрирована в 16,4±3,7% случаев.

В 29,8±4,1% случаев эпилепсии на фоне беременности осложнились срывом ремиссии заболевания, в 4,1 ±1,8% - развитием серийных эпилептических приступов. Осложнения беременности на фоне приема ПЭП были следующими: угроза прерывания беременности (9,1%; 11/121), хромосомные абберации (0,8%; 1/121, синдром Дауна), анэмбриония (0,8%;1/121), замершая беременность (1,6%;2/121), самопроизвольный выкидыш (1,6%;2/121). В 4,9±1,9%

ш

с^. ш

о ^

Г ) ГО

^ ш

1Л

О (Л -L- СП СО

ВПР ПЭП Суточная доза на момент зачатия, мг/сут. Концентрация ПЭП, мкг/мл Наследственный анамнез по ВПР Гены фолатного цикла

Аномалия Денди-Уокера* ВК 1250 100 (на фоне суточной дозы 1000 мг/сут.) ВПР головного мозга у матери** Распространен ный аллельный вариант генов

Дефект МЖП, ООО, ОАП ВК 1000 Нет MTHFR (ТТ), гипофолатемия -2,38 нг/мл

Аномалия Арноль-да-Киари 2 типа Л ВК 1000 Нет

Аномалия Арнольда-Киари 2 типа л ВК 2500 154 (на фоне суточной дозы 1000 мг/сут) Нет MTRR (AG)

Тетрада Фаллолл Фенобарбитал 100 Нет MTHFR (СТ)

ООО, гипоспадия Топирамат 125 Нет

Синдром Дауна АВМ MTRR (GG)

Е Е

ш — S3

! "S

О "О

й- 2 2

-0- . ш

Таблица 4. Клинические формы зарегистрированных врожденных пороков развития и хромосомных аномалий (по данным неврологического центра Университетской клиники, 2010-2014 гг.).

Примечание. "Выкидыш на 19-20 неделе беременности; " шизэнцефалия левой теменной доли, гипоплазия левой височной доли, пахигирия правой височной доли; А беременность прервана во IIтриместре; ААребенокумер в неонатальном возрасте; МЖП - межжелудочковая перегородка, ООО - открытое овальное окно, ОАП - открытый артериальный проток, ВПР - врожденный порок развития, ПЭП - противоэпилептический препарат, ВК - вальпроевая кислота, АВМ - артериовенозная мальформация.

аз □ с» тэ о

> CD

5' 5.

^ a.

аз тз ^ сл го

N CD =3

го со ^з

^ со 2' S о s

3- о

и|3

i S2 "Я X

со ^ 13 сох 5 ' Ь. £ о Э" .

¡я

п

Я5 л

п S3 п п <л

I CQ

о <S

CD Ф ОЮ CD СЛ Л О J Ц =: Q3 = 3 =: ^

^ 3 о 1 § |

о ^ о 3- "2 ^ ® ш 5" 5

» § J gns,

" Рсла - "

о ®

5. 5-

S » „ _.

=

¡4' = О §■ § S

а. и ° <з =. = —

§ J i® м 5 S 5' 0 w 1

^ ^ - z is. = = § 'i5 i.

—CD CO " СЛ О О ■ 3

оз tD О _ CD

-S " ® ? - 3-

со и w ш CO

§ >

CO

О

а>

CD

CD „ С

CD CD t

О

О

сг CD ГО Q.

ГО CD 03 О.

■ —I -О >

О CD С\ CD

CD "О ID

аз о\

£ CD CD

Е £

X I

Ov Ц"

со СО 7s 73

fcl a

N3

n

►тЗ p

нЗ p

аз'о a J 5

о 2 о 2 ®

5 В

ОЗ х -9- CD CD

' S О ^

D О) ^ оз ^

о 1 о> "О S

X

3=

CQ £13 О Оп

CD го ¡й СЛ

Q3 .

щ □ м D ®

~ г- о о 5.

33 S ~ 5

3 о г- — "

= о- -ь-

О CD сг "2.

го 131

СО о g ■С. а> О

Л О М CDft О О О го ~

I

О сQ

СО .

о -ч

сг CD ГО о.

CD .

: аз со - ® =

3

■ 3 CD Q- CD CQ О О =3

. • О Ш о 7Г

1 ^ -9 . О -о

: О

о

CD 3>

го = РЗ

— о -

—з" СО СО

« и-Щ ™

=г О со

= о- ° CD S- ГО СЛ

го ■а О

= ® о

OV CD

m •

т „ <w>\

g 03 О о

*

CD -С S •_

X CD 03 О

h.

o

J. "O CD о

-' _ .U ГО

Qi

»lb

^ >< =

ca О S

Z < >

CD =: В' СЛ _ —

G bj = § w S _,

3 3 CD i СЛ g ~

= — ш сл аз _

го -Я 2. CO S s

ao

о ^

: со

■ "D CD з

' 5Г Й

. CD

ГО О CL CD"

145 ш-

v> _

CD Q-

CD

О

оэ

. 9 w

ro 9-

' ro

о —.

О

: ^ ss

аз со

Ci

I о

■ о

"им

О :

<03: — 3 я-' -J

- О го СО

' о Н

СО = сл . CD vi

го_ го

со - 3 >

о О CD

ГО СО

СО си

оэ из го < о ф

СО

аз Q.

со

го

со сг -п П

ГО 33 ■

С i оз о

5 ГО -J =

сл 2.

6 >

о

■О

tl

о

со

о о -I

-I СП О CD I I

о

s< s< 5 § в " S °

ё "О "О

о

"О

о

-О S О Е

з: j=

"О C1J CD CD

"О

W

"О

I §

I о

в о

S 5V

о о

Ь "О

о w

ь 9

W "О

7s СО

"O X

w йз

о

X

о S

аз О

"О

о

X

о CD

S

7s "О "О CD

W СП

CD СГ

_С Е

—1 йз

О Ь

о\ йз

сг

ь о

о "О

CD

о tl

о\ X

CD

о ^

ь о

о

СП

ь ь

CD аз

з: J=

о ^

о о

СП X

о X

CD ^

СП 5

"О

CD

СП

СП СП

о &3

"О S

йз

сз\ ь 5 tl йз CD

о ь о

IV)

о

IV)

о

СП

_ W

г S

X ■<

з: -I

и йз

1 S ^ г

ГО X О

S CD

о "О

ь s

о s

-I з:

Е s "О

О о

t. ™

=1 йз

О "О

^ ^

О CD

СП ^

О s

- §

о сг

s з:

-8-

CD

СП W

з:

CD СП "О

О £ 5

s з: ? £

CD

"О О

S ^ X

CD о о

—1 о о

W ь —1

С3\ CD сг

О tl ^

ь О о

^ со СП W X го

йз СО ^ аз О "О CD СО

ш

"со —1 сг —1

—L CD йз

IS3 X —1

—1 о

СП S

в О ь

о CD

ь

йз

—1

X аз

о "О

-1 X

о о

J= -1

CD

X

ь CD

йз —1

^ _С CD

—1 О

CD

X о

о -1

СП о

"О S

W I

-1 tl

о ^

JU 7s

£ ° Я -1

о о

аз

СП

ь аз 5

—I

о аз

йз о\ О JU СП

со

з: йз "О

Е

CD

з:

-о о

° ^

. -I

. О "О

СП

CD I CD СП "О О

ь о -1

_с

CD О

о

в 8 § g

5

о -с

О о

о —

сз\ о

в о

_L О

СП о Vj сп

йз

ь

сг з: о -1 о о

CD

"О CD tl О CD "О tl X

о

го I £

3 2 о

CD —J CD

CD "О CD -1 О "О

о

tl ^

о

ti

CD

о о

CD ^

"О йз о

tl X —1

CD о CD

_С S S

X йз

о Ь

о о о ^ аз ti "го СП

CD йз

О X

tl X

—1 о

О 1 S

Sc < йз

О о ь

^

^ о CD "О аз

—1 W >

CD :— "О

S X

СП о

____ СО ь

со сг tl

СП со йз

с 7s

—1 о ь _с

CD —1 "О йз йз "О

tl йз © йз CD СП го —1

йз йз

Ь го

Ь

О ~о СП

СЛ О

>

з:

йз

"О

го 2

— CD

ГО "g

-I

-о о

J= ®

го £

5 "

-Д аз

CD

О

ь

СГ S

й 5

О CD tl "О

^ W CD сп

W

"О

о

< О в

-, s I

13 -О" о

CD _,

W

CD "О W

йз

О Ь

з: сг

s з:

* ъ

CD S

з: s

CD О

W

сп

з: ^

X

йз _

II

2 х

Го о

X

о о a\ ti S

CD о з: го йз

о _ о о ь ь

CD О tl -I О Е СП -йз

If

з: о =i

О -I "О

о "о о

-I W и

О- J3 -I

ш о

5 ™ "с Е

CD

CD "О

—1 ^—-

йз СП

сз\ 'Т

го

-----

о

_с

йз

аз

X

со

йз

"О

CD

-1

О

н

"О

"О

о

СП

йз

X

го

~о

ь

о

&

W

^—.

о

S

Ol

СО

О

О

Е

CD

=1 CD

Ш CD

го СО

CJ QJ

Ol

х m

о I

ti со

w

—I

о

о ь

йз

CD "О йз

W

со

CD

X

го -8-1 о

ш О

-8-в §

§ 1 S СП CD О

CD

з: s

CD I

о

СП

в о

CD СО =1 CD

йз "О

сз\ s s ш ^

s -е- го и о "

W ^ р

< К i Й

? 3

Е5 А w rt И

"g S

з: ^ ^

_с

CD О

о\ аз

° i j= "о s о сп

Ь ы

W ^

=1 "О

s CD

Ь J3

CD —1

=1 "О

, О ЙЗ

—I S СП

Ш го S i sb

* - W CD

7s О "О "О CD

S СП О CD

з: J= j=

^ йз

—1

ti X

CD о

—1 -1

CD о

"О

S J=

^

X

ь

"О йз

о

СП О

йз

X "О

X CD

о tl

CD CD

s & SC йз

о о

ь CD СП йз ^ в

X CD

^ йз X

CD X

аз —1

"О "О о

X "О

о -1 О СП X 5 Е X

CD аз ^

X CD s £

—1 _С CD в о а\ CD "О CD X Е

О ^ CD

CD S X

о СП CD йз

-1 О X

о SC

CD

CD ГО -I =1 "О

СП

ь о tl

ы

о

СП

аз со йз з: з: сг

о

-О tl СГ CD

X в

f о

■О

I

II ф

3 3

I О-

I right reserved.

и пароксизмальные состояния

9. Linnebank M., Moskau S., Semmler A. et al. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Annals of Neurology. 2011; 69 (2): 352-359.

10. Jensen N.O., Olesen O.V. Folic acid and

12.

anticonvulsive drugs. Arch Neurol. 1969; 21 (2): 208-214.

Pennell P.B. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol.Clin. 2004; 22 (4): 799-820. Shnayder N.A., Pilyugina M.S., Dmitrenko

D.V. et al. Pharmacogenetics of valproic acid as unmodified risk factor of adverse drug reactions. MHSJ. 2011; 7: 20-28. DOI: http:// dx.doi.org/10.15208/mhsj.2011.129.

THE ROLE OF HEREDITARY DISORDERS OF METABOLISM OF FOLIC ACID IN THE DEVELOPMENT OF CONGENITAL DEFECT FETUS IN WOMEN WITH EPILEPSY AND RECEIVING ANTIEPILEPTIC DRUGS

Dmitrenko D.V.12, Shnayder N.A.12, Govorina Y.B.12, Muravieva A.V.12, Gazenkampf K.A.12

1 Krasnoyarsk State Medical University

2 University Clinic, Nneurology Center of epileptology neurogenetics and brain research, Krasnoyarsk

Abstract: the aim of our research was assessment of the cumulative risk of disorders of metabolism of folic acid in the development of the congenital defect fetus (CDF) in women with epilepsy and receiving antiepileptic drugs (AEDs). Materials and Methods: the study included 124 cases of pregnancy. Results: 54.7% of the daily doses of AEDs exceeded teratogenic levels; at 4.9% - registered the CDF. In 57.1% cases - the CDF associated with hereditary metabolic disorders of folic acid. Conclusions. Women which receive AEDs and have hereditary metabolic disorders of metabolism of folic acid are at increased risk group of developing congenital malformations.

Key words: epilepsy, folic acid, antiepileptic drugs, congenital defect fetus, teratogenesis.

£ ©

к ";=

a -i= ¡H

о © m

U CJ С I— CD .

^ р л

^ О (Л

Л- J?

-L СП ТО

d ^ 'у

^ LO œ

сб а 9

S E

¡3 E

С О

о

! ш

О TJ

S S

™ ¡S ш

I- Œ Ш £ О ^

х -в- Ю.

ГО X

4SI—