CC BY
82
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© н. В. Аганезова роль наследственных и гормональных
факторов в развитии
Санкт-Петербургская медицинская предменструального синдрома
Академия последипломного образования
УДК: 618.17-008.8-009:575
■ В патогенезе предменструального синдрома наиболее значимыми гормональными факторами являются повышение функциональной активности желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла (повышение эстроген-прогестеронового соотношения без снижения уровня прогестерона) и усиление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Реализация данных гормональных факторов связана с наследственными факторами — наличием более активных функциональных вариантов генов РЯ001Ш и АСЕ. Выявлены ассоциации генотипов генов АСЕ и ЕЯ-1 с соматическими и эмоционально-аффективными проявлениями ПМС.
■ Ключевые слова: предменструальный синдром; гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система; ренин-ангиотензин-альдостероновая система; ген рецептора прогестерона PROGINS^; ген рецептора эстрогена ER-Г; ген ангиотензин-превращающего фермента АСЕ.
Актуальность
Предменструальный синдром (ПМС) характеризуется физическими и психоэмоциональными проявлениями, которые нарушают соматическое состояние больных, отражаются на всей сфере их коммуникативных отношений в профессиональной и личной жизни, могут приводить к снижению работоспособности, увеличивать риск нервно-психической дезадаптации женщин. Частота встречаемости ПМС достаточно высока: у 20-80 % женщин репродуктивного возраста [12, 17, 22]. Патогенез ПМС отличается гетерогенностью и взаимо-обуславливающим влиянием различных факторов. Сведения об эндокринных показателях, отражающих особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при предменструальном синдроме, противоречивы. В работах, посвященных изучению метаболизма половых стероидов при ПМС, получены данные о недостаточности желтого тела и связанной с этим относительной гиперэстрогении при ПМС [35], хотя другие авторы не подтверждают этих результатов, определяя нормальную [26] или даже повышенную функциональную активность желтого тела [4, 5, 8]. Неоднозначны данные об уровне пролактина при ПМС: имеются указания как о его повышении [6, 33], так и об отсутствии такового [4, 15]. Исследуется роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе предменструального синдрома, но представленные результаты разноплановы: ряд авторов обнаружили увеличение секреции альдостерона [9] и ренина [19] во вторую фазу менструального цикла при ПМС, другие — не отмечают таких изменений функции РААС [18]. Учитывая неоднозначные и даже взаимопротивоположные результаты отдельных исследований эндокринных звеньев патогенеза ПМС, актуально комплексное изучение эндокринных факторов и уточнение их роли в патогенезе ПМС.
В современной клинической медицине выявление значимых функциональных вариантов генов позволяет не только определить возможные гены-предикторы заболевания, но и анализировать генетически детерминированные механизмы развития патологии и влияние генетических факторов на симптоматику заболевания [10]. Подобные исследования в зарубежной литературе в отношении предменструального синдрома единичны [28, 32], в отечественной литературе — не представлены. Отсутствуют комплексные исследования роли генетических и эндокринных факторов в развитии ПМС.
цель исследования
Изучить функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, полиморфизм генов рецептора прогестерона РЯ001^ и рецептора эстро-
генов ER-1, гена ангиотензин-превращающего фермента АCE у женщин с ПМС и определить значение этих факторов для развития данного заболевания.
Материалы и методы
В исследование включена 581 женщина: 422 пациентки с ПМС (основная группа) и 159 женщин без ПМС (контрольная группа). Критерии включения: возраст от 18 до 40 лет, регулярный менструальный цикл; наличие симптомов ПМС (для женщин основной группы). Критерии исключения: индекс массы тела > 30 кг/м2; сахарный диабет; артериальная гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст.); тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек; гормонпродуцирующие опухоли; кровотечение из половых путей неясной этиологии; злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе; органическая патология центральной нервной системы; психические заболевания; прием психотропных препаратов, диуретиков в настоящее время, использование гормональной терапии в течение последних 3 месяцев до включения в исследование; наличие предменструального дисфорического расстройства.
После ведения в течение 2 циклов календаря предменструальных симптомов заполняли модифицированную шкалу Г. П. Королевой (1989) «Оценка клинической формы и степени тяжести ПМС» [3]. Определяли клиническую форму ПМС (по преобладанию симптомов какой-либо группы: нервно-психическая (психоэмоциональная), цефалгическая, отечная, трофическая (атипическая), смешанная форма) и степень тяжести синдрома (по сумме баллов по шкале (0-3 балла за симптом): 4-21 — легкая, 22-51 — средняя, 52 и более — тяжелая). При существенном снижении работоспособности (субъективные ощущения) ПМС расценивали как тяжелый. Уровневые и содержательные характеристики эмоционально-аффективных проявлений ПМС оценивали с помощью методики психологической диагностики «Опросник невротических расстройств симптоматический» (ОНР-Си) (компьютерный вариант) [2].
Оценивали гормональные показатели: методом электрохемилюминесценции (анализатор Elecsys 1010 и реактивы фирмы Roche) определяли содержание в венозной крови фоллику-лостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирую-щего (ЛГ) гормонов (2-3 день менструального цикла (д. м. ц.)); пролактина, эстрадиола (E2), дигидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С) (5-7 д. м. ц.); прогестерона (P), эстрадиола (E2), пролак-тина (21-23 д. м. ц.); методом иммунофермент-
ного анализа (планшетный фотометр «Униплан», реактивы «DRG Instruments GmbH» Германия и Diagnostic System Laboratories, США) определяли в крови уровень свободного тестостерона (Тест.-своб.), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) (5-7 д. м. ц.). Радиоиммунным методом (стандартные наборы фирмы «Immunotech» (Чехия)) оценивали уровень альдостерона и ренина в крови (в положении сидя) (5-7 и 24-26 д. м. ц.).
Делеционно-инсерционные аллели гена ангио-тензин-превращающего фермента ACE, гена рецептора прогестерона PROGINS (PR), генный вариант гена рецептора эстрогенов ER-1 оценивали методом ПЦР (в научно-методическом центре по молекулярной медицине МЗ PФ на базе СПб ГМУ им. ак. И. П. Павлова; консультант — проф. А. Б. Чухловин). Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов крови пациенток и доноров с применением набора «ДНК-Сорб» (Литех, Москва). Для изучения функционального полиморфизма генов ACE (D/I), PR (S/L) использовали ранее описанные ДНК-зонды [27, 31]; гена ER-1 (594A/G) — оригинальный ДНК-зонд. Праймеры конструировали с помощью программы Primer Express (Applied Biosystems, США). Смысловой праймер для гена ER-1 аллеля -594A был следующим: 5'- agg gtt tcc ctg cca ca -3', для аллеля G — 5' agg gtt tcc ctg cca cg 3', и общий антисмысловой праймер: 5' ggc tgt tcc caa cag aag ac -3'. Pеакционная смесь для ÜUP содержала: 5x П^-буфер (Амплисенс, Москва); смесь дезоксинуклеотидов (MBI Fermentas, Каунас, Литва), праймеры (от 0,05 до 0,3 цМ) производства «Синтол» (Москва), ДНК-Taq по-лимеразу («ДНК-Технология, Москва», 1,0 ферм. ед. в пробе) и геномную ДНК (2,5 мкл в пробе), в общем объеме 20 мкл. ПЦP проводили в ампли-фикаторе ICycler (Bio-Rad, США). Pежим ÜUP: 94 °C, 5 мин; 36 циклов ÜUP: денатурация: 95 °C, З0 с; отжиг в течение З0 с: 67 °C (ACE), 66 °C (ER-1), 52 °C, (PROGINS); элонгация: 72 °C, 30 с (36 циклов); 72 °C, 5 мин. Продукты ÜUP оценивали после электрофореза в 1,5%-м агарозном геле, окрашенном бромистым этидием, визуализацией с помощью УФ-трансиллюминатора.
Математическую обработку данных проводили с помощью программ для компьютерной статобработки (Microsoft Exœl 2000; SPSS 15) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, многомерных методов статобработки данных. Пороговым значением уровня статистической значимости считали p = 0,05.
Результаты
Возраст женщин был 29,0 ± 0,3 лет в основной группе и 27,9 ± 0,6 лет в контрольной группе: от
Таблица 1
Содержание гонадотропинов, половых стероидных гормонов и пролактина в крови у женщин основной и контрольной групп
Значения показателей ^^^^^^ (М ± т) Гормоны Основная группа (ПМС) Контрольная группа (без ПМС) Норма
ФСГ 2-3 д. м. ц., мМЕ/л 7,5 ± 0,2 7,4 ± 0,3 1,8-11,3
ЛГ 2-3 д. м. ц., мМЕ/л 4,5±0,3 4,2 ± 0,2 1,1-8,7
Эстрадиол 5-7 д. м. ц., пмоль/л 215,7 ± 13,3 248,7± 18,1 110-440
Эстрадиол 21-23д. м. ц., пмоль/л 583,4 ± 21,3 534,7 ± 18,3 257-917
Д Эстрадиол (11-1 фаза м. ц.) 358,0 ± 31,6 280,2 ± 37,3 —
Пролактин 5-7 д. м. ц., мМЕ/л 285,4 ± 15,2 272,4 ± 21,7 67-720
Пролактин 21-23д. м. ц., мМЕ/л 328,4 ± 14,9 338,47 ± 17,9 67-720
Д Пролактин (11-1 фаза м. ц.) 60,9 ± 13,9 21,0 ± 27,0 —
Прогестерон 21-23д. м. ц., нмоль/л 44,3 ± 1,9 47,4 ± 2,0 10-89
Е2/Р (лютеиновая фаза) 0,016 ± 0,001* 0,013 ± 0,001 —
Тест.-своб. 5-7 д. м. ц., пмоль/л 4,2 ± 0,8 3,6 ± 0,6 0-15
ДЭА-С 5-7 д. м. ц., мкмоль/л 5,1±0,4 5,7 ± 0,6 0,8-10,1
17-ОНП 5-7 д. м. ц., нмоль/л 2,4 ± 0,2 2,6 ± 0,3 0,3-4,9
Примечание: * — р < 0,05 относительно женщин контрольной группы.
18 до 29 лет — 63,5 % и 64,2 % женщин соответственно, от 30 до 40 лет — 36,5 % и 35,8 %.
Средний возраст менархе у женщин основной и контрольной групп составлял 13,0 ± 0,1 и 13,4 ± 0,2 лет. У большинства женщин менструальный цикл был продолжительностью 28-30 дней (59,7 % и 67,9 % соответственно). По данным анамнеза, пациентки с ПМС чаще отмечали дисменорею (24,9 % и 8,2 %; р < 0,001). В структуре гинекологических заболеваний по данным анамнеза в основной и контрольной группах были воспалительные заболевания придатков матки (12,1 % и 8,8 % соответственно); миома матки (5,2 % и 4,4 %), рецидивирующий кандидозный вагинит (6,6 % и 5,7 %). Гинекологические заболевания в анамнезе отрицали 64,2 % и 75,5 % (р < 0,01) обследованных женщин соответственно. На одну женщину с ПМС и без ПМС приходилось 2,1 ± 0,1 и 2,2 ± 0,2 беременностей (р > 0,05). Каждая третья участница отрицала наличие беременностей в анамнезе. У половины обследованных женщин в анамнезе были роды: 50,5 % и 55,3 % соответственно. Среднее число родов на одну женщину в группах составляло 0,7 ± 0,04 и 0,9 ± 0,08 (р < 0,01). Возраст участниц исследования на момент первых родов был сходным в обеих группах женщин: 22,8 ± 0,5 и 22,9 ± 0,3 лет. Подавляющее большинство родов были срочными, на долю преждевременных родов приходилось 6-7 % родоразрешений. Осложненные роды (от числа женщин, имевших роды в анамнезе: 213 и 88 женщин соответственно в основной и контрольной группах) более ча-
сто были у женщин с ПМС: кесарево сечение — 40,4 % и 13,6 % (р < 0,001), ручное обследование полости матки — 7,5 % и 0 % (р < 0,05). На одну участницу в обеих группах приходилось одинаковое число самопроизвольных выкидышей в анамнезе: 0,2 ± 0,03. На наличие искусственных абортов в анамнезе указывали 70,2 % и 70,9 % женщин в основной и контрольной группах; в среднем на одну женщину было 1,2 ± 0,1 и 1,1 ± 0,1 (р > 0,05) искусственных прерываний беременности.
Средний возраст начала ПМС в основной группе составил 21,3 ± 0,3 год; длительность синдрома — 7,6 ± 0,3 лет. Клинические формы ПМС были следующими: нервно-психическая — у 102 (24,2 %) женщин; цефалгическая — у 30 (7,1 %) женщин; отечная — у 169 (40,0 %) женщин; смешанная — у 119 (28,2 %) пациенток; трофическая — у 2 (0,5 %) женщин. У 258 (61,2 %) пациенток была легкая степень тяжести ПМС, у 165 (38,8 %) женщин — средняя и тяжелая степень (пациенток с тяжелым ПМС было 10 %; проводили анализ показателей в группах с легкой и средне-тяжелой степенями синдрома).
Содержание в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, Е2, Р, Тест.-своб., ДЭА-С, 17-ОНП были в пределах нормы, не отличались у женщин основной и контрольной групп (табл. 1). В группах не обнаружено отличий диапазона уровней Е2 и пролактина по фазам менструального цикла. Значение соотношения Е2/Р на 21-23 д. м. ц. было достоверно выше у женщин с ПМС по сравнению с контрольной группой (0,016 ± 0,001 и 0,013,1 ± 0,001; р < 0,05).
Таблица 2
Распределение генотипов генов PR, ER-1, ACE у женщин с ПМС (n=233) и без ПМС (n = 100)
Генотипы
Гены ПМС Без ПМС ПМС Без ПМС ПМС Без ПМС
PR S/S n (%) L/L n (%) S/L n (%)
125 (53,6) 53 (53,0) 20 (8,6) 16 (16,0) 88 (37,8) 31 (31,0)
ER-1 A/A n (%) G/G n (%) A/G n (%)
4 (1,7) 0 (0) 144 (61,8) 64 (64,0) 85 (36,5) 36 (36,0)
ACE D/D n (%) I/I n (%) D/I n (%)
76 (32,6) 28 (28,0) 49 (21,0) 19 (19,0) 108 (46,4) 53 (53,0)
Таблица 3
Содержание альдостерона и ренина в крови у женщин основной и контрольной групп
Значения показателей ^^^ (M ± m) Гормоны Основная группа (ПМС) Контрольная группа (без ПМС) Норма
Альдостерон 5-7-й д. м. ц., пмоль/л 257,8 ± 29,2 314,6 ± 17,5 190-830
Ренин 5-7-й д. м. ц., нг/мл/ч 1,4 ± 0,4 1,3 ± 0,2 0,7-3,3
Альдостерон 24-26-й д. м. ц., пмоль/л 338,4 ± 35,0 442,5 ± 69,4 190-830
Ренин 24-26-й д. м. ц., нг/мл/ч 1,6 ± 0,2 1,8 ± 0,1 0,7-3,3
Д Альдостерон 79,3±32,8 88,2±42,7
ДРенин 0,1±0,3 0,3±0,3
Уровни прогестерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла были сопоставимы в обеих группах (44,3 ± 1,9 и 47,4 ± 2,0 нмоль/л). Различий в уровнях гонадотропинов, пролактина, половых стероидов (включая андрогены) в крови при разных клинических формах и степенях тяжести ПМС не выявлено. Распределение генотипов генов РЯ и ER-l в основной и контрольной группах женщин было сходным (табл. 2).
По результатам дискриминантного анализа (комплексная оценка гормональных факторов и полиморфизма генов РЯ и ER-1) выявлено, что для развития ПМС наиболее значимы наличие ал-леля L гена РЯ, соотношение Е2/Р и уровень Р во 2-ю фазу менструального цикла (т. е. активность желтого тела яичника) («у» — принадлежность к группе с наличием или отсутствием ПМС):
Y = 1,87 + 0,58 PROGINS-L + 0,11 Е/Р + 0,05 прогестерон - 3,93 PROGINS-S - 0,74 ER1-A.
Исходя из анализа коэффициентов дискрими-нантных переменных, наследственные факторы, определяющие рецепцию к прогестерону и эстра-диолу, играют большее значение.
Значения уровней альдостерона и ренина в крови были в норме и не различались в основной и контрольной группах женщин (табл. 3). У женщин с ПМС в дни максимального проявления симптоматики перед менструациями по сравнению с фолликулярной фазой менструального цикла показатели альдостерона в крови были бо-
лее высокими (тенденция: 0,5 < p < 1,0), что свидетельствует об активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в лютеиновую фазу менструального цикла при ПМС.
Достоверно более высокие значения показателей альдостерона в крови у женщин с ПМС выявлены при более тяжелых проявлениях ПМС по сравнению с легкой степенью тяжести синдрома (383,5 ± 30,2 и 252,8 ± 38,3 пмоль/л; p = 0,012), а также при средней/тяжелой степени смешанной формы ПМС по сравнению с легкой степенью этой формы синдрома (445,6 ± 67,4 и 182,6 ± 40,2 пмоль/л; p = 0,031). Превышение уровня альдосте-рона в крови во 2-ю фазу менструального цикла при нервно-психической форме ПМС по сравнению с отечной формой носило характер тенденции (357,4 ± 38,9 и 285,4 ± 51,4 пмоль/л; U = 0,07). Уровень альдостерона в крови и значения его колебаний по фазам менструального цикла положительно коррелируют с нервно-психическими клиническими симптомами ПМС: агрессивностью (R=0,4; p < 0,05), нарушениями сна (R=0,4; p < 0,01).
Распределение генотипов гена ACE у женщин с ПМС (n = 233) и в контрольной группе (n = 100) было сходным (табл. 2).
По результатам дискриминантного анализа (сочетанная оценка показателей активности РААС и генного полиморфизма гена ACE) выявлено, что для развития ПМС наиболее значимы
Таблица 4
Ассоциация ACE D/D и кожного зуда при ПМС
Генотип ACE Отсутствие симптома Наличие симптома Число женщин с данным генотипом
0 1
ACE D/D 91 (29,4%) 13 ( 54,2%)* 104
ACE D/I 156 (50,5%) 5 (20, 8%)** 161
ACE I/I 62 (20,1%) 6 (25%) 68
Наличие/отсутствие симптома (число женщин) 309 24 Всего: 333
Примечание: * p < 0,05, ** p < 0,01 относительно отсутствия симптомов,* р=0,012; ** p = 0,005
наличие D-аллеля гена ACE и уровень ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла:
Y=-6,097 + 3,045 ACE-D + 0,66 ренин (2-я фаза м. ц.).
Исходя из анализа коэффициентов дискрими-нантных переменных, значимость наследственного предиктора имеет большее значение.
Среди обследованных женщин была изучена взаимосвязь аллелей гена ACE с клиническими проявлениями ПМС (табл. 4). Обнаружено, что генотип D/D гена ACE отмечен чаще (54,3 %) у пациенток с наличием кожного зуда в предменструальные дни по сравнению с женщинами, не отмечавшими данного симптома (29,4 %) (р = 0,012).
На основании анализа (n = 89) соотношений результатов экспериментально-психологического обследования с полиморфизмом исследованных генов определены генетические предикторы, опосредованно влияющие на степень выраженности эмоционально-личностных характеристик женщин с ПМС. У женщин с ПМС с G/G-генотипом гена ER-1 по сравнению с пациентками с A/G- и A/4-генотипами данного гена определено превышение оценок (в баллах) по таким эмоционально-аффективным симптомокомплексам (методика ОНР-Си) как «аффективная лабильность» (соответственно 43,0 ± 3,5 и 32,7 ± 4,8; p = 0,08), «астенические расстройства» (43,2 ± 3,5 и 33,4 ± 4,7; p = 0,09), «ипохондрические расстройства» (18,2 ± 2,5 и 10,9 ± 2,1; p = 0,05), «ананка-стические расстройства» (27,9 ± 3,0 и 19,2 ± 3,7; p = 0,08) (все — тенденции). У женщин с ПМС с G/G-генотипом гена ER-1, предопределяющим более интенсивную транскрипцию специфических белков-рецепторов, в большей степени проявляются частые колебания настроения, излишне эмоциональное переживание различных событий, такие женщины обращают повышенное внимание на свои ежемесячные недомогания, испытывают опасение за свое здоровье, все это дополнительно астенизирует их, усиливает утомляемость, при этом нередко возникают раздражительная слабость, ощущение недостатка само стоятельности.
Обсуждение результатов
Современный подход к изучению предменструального синдрома определяет необходимость комплексного исследования нейроэндокринных патогенетических механизмов данной патологии, а также наследственных, психосоциальных факторов, которые могут быть значимы для развития проявлений ПМС.
Патогенез предменструального синдрома характеризуется гетерогенностью. Неоспоримая связь проявлений ПМС с менструальным циклом, отсутствие циклических симптомов до менархе, в постменопаузе, во время беременности, при синдроме преждевременного истощения яичников и других состояниях, характеризующихся подавлением функции яичников, подразумевают среди гормональных механизмов развития ПМС, вероятно, ведущую роль гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, обеспечивающей циклические процессы в репродуктивной системе женщин. Исследованию половых стероидов в различные фазы менструального цикла у больных с ПМС уделяется существенное внимание [4, 8, 13, 24, 26, 35]. Результаты обследования пациенток в представленной работе отражают отсутствие достоверных различий в содержании в крови гонадотропинов, пролак-тина и половых стероидов (включая андрогены) у пациенток с ПМС и у здоровых женщин. Эти данные парциально соотносятся с результатами, полученными Т. М. Лекаревой (2007) [5], D. M. Dougherty (1997) [34], которые не выявили различий в содержании андрогенов в крови женщин с ПМС и здоровых женщин, и с данными B. Andersch et al. (1979) [15], М. А. Тарасовой и соавт. (2007) [8], Е. В. Сливанковой (2007) [11] об отсутствии повышения пролактина в крови женщин с ПМС. Не выявлено снижения функции желтого тела у женщин с ПМС, что соотносится с результатами исследований O. Ford et al. (2006) [26]. Значение эстроген-прогестеронового соотношения на 21-23-й день менструального цикла было достоверно выше у женщин с ПМС в нашей выборке по сравнению с контрольной груп-
пой (соответственно 0,016 ± 0,001 и 0,013 ± 0,001; p < 0,05), что свидетельствует об относительной гиперэстрогении у пациенток с ПМС. Эти данные совпадают с мнением авторов, которые считают, что в патогенезе ПМС в большей степени имеет значение именно изменение соотношения половых стероидов (Марторано Дж. с соавт., 1998) [7]. Значения содержания прогестерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла были сравнимы у женщин с ПМС и без него, что указывает, как уже упоминалось, на отсутствие недостаточности функции желтого тела при ПМС. Таким образом, результаты исследования в определенной степени объединяют мнения различных авторов о роли половых стероидов в патогенезе ПМС: с одной стороны, имеет место относительная гиперэстрогения во 2-ю фазу менструального цикла, что совпадает с мнением S. L. Israel (1938) [20], S. R. Johnson (2004) [21], T. Bäckström et al. (2003) [35]; с другой стороны, нет недостаточности уровня прогестерона в крови в лютеиновую фазу цикла, что свидетельствует об отсутствии недостаточности функции желтого тела и также сочетается с данными других исследователей (Ford O. et al., 2006) [26]. Многомерный дискриминантный анализ, определяющий «вклад» различных показателей в патогенез ПМС подтвердил, что для развития предменстурального синдрома значимы и эстроген-прогестероновое соотношение (в большей степени), и уровень прогестерона в крови. Т. е. речь идет о повышении вероятности развития ПМС при усилении функции желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла.
Разноречивые представления ряда исследователей об уровнях половых стероидов в крови у женщин с ПМС, определяют необходимость поиска других факторов, взаимосвязанных с гормональными, которые могут быть значимы для развития ПМС с точки зрения реализации биологических эффектов половых стероидов. В специальной литературе представлены единичные исследования, посвященные изучению полиморфизма генов, модифицирующих эффекты половых стероидов, у женщин с предменструальным синдромом: L. Huo et al. (2007) [28] считают, что ПМС может рассматриваться в определенной степени как наследственное заболевание, которое обусловлено повышенной восприимчивостью женщин к стероидам гонад.
У пациенток с ПМС (n=233) и женщин без ПМС (n = 100) не было выявлено частотных различий в распределении различных генотипов генов, модифицирующих эффекты прогестерона (PROGINS) и эстрогенов (ER-1), что свидетельствует об отсутствии значения генотипов этих
генов, как автономных предикторов развития ПМС. Для комплексной оценки роли генетических и гормональных факторов был применен многомерный статистический дискриминантный анализ показателей «эстрадиол», «прогестерон» и «пролактин», а также вариантов полиморфизма гена рецептора прогестерона — PR (S/S, S/L, L/L) и гена рецептора эстрогенов — ER-1 (A/A, A/G, G/G). На основании анализа коэффициентов дискриминантных переменных выявлено, что наиболее существенное значение для развития проявлений предменструального синдрома имеют наличие «функционально активного» аллеля L гена рецептора прогестерона PROGINS, эстроген-прогестероновое соотношение и уровень прогестерона во 2-ю фазу менструального цикла (т. е. функциональная активность желтого тела яичника). Увеличение гормональных показателей в сочетании с более существенным по значению генетическим предиктором, усиливающим эффекты прогестерона, повышает вероятность развития ПМС. Наличие более «слабых» S-аллеля гена PROGINS и A-аллеля гена ER-1, со сниженной продукций специфических белков-рецепторов [30, 31], снижают биологические эффекты половых стероидов и существенно уменьшают риск развития ПМС, даже при повышении функции желтого тела. Исходя из анализа коэффициентов дискриминантных переменных, наследственные факторы, определяющие рецепцию к прогестерону и эстрадиолу, играют большее значение, чем абсолютные значения указанных гормональных показателей.
Повышению активности РААС в патогенезе предменструального синдрома ряд авторов отводят существенное значение [9, 19, 35]. Результаты исследования согласуются с представленными в литературе данными об увеличении уровня альдостерона в крови во 2-ю фазу менструального цикла у женщин с ПМС, хотя это являлось тенденцией.
Выявлены достоверно более высокие значения уровня альдостерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла при более выраженных (средняя и тяжелая степени) проявлениях ПМС по сравнению с легкой степенью синдрома; а также при средней/тяжелой степени смешанной формы ПМС по сравнению с легкой степенью тяжести этой клинической формы синдрома. Отмечались достоверно более высокие значения показателей альдостерона в крови в 1-ю фазу менструального цикла при цефалгической форме ПМС по сравнению с отечной формой синдрома, имела место тенденция в превышении уровня альдостерона в крови в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с нервно-психической формой ПМС по
сравнению с отечной формой ПМС. Полученные данные свидетельствуют о значимости уровня альдостерона в крови для степени тяжести предменструального синдрома. Более выраженное повышение активности РААС в лютеиновую фазу менструального цикла приводит к утяжелению симптоматики ПМС. Большее напряжение функционирования РААС при нервно-психической и цефалгической формах ПМС, а также выявленные положительные корреляционные связи между уровнем альдостерона в крови и значениями его колебаний по фазам менструального цикла с некоторыми нервно-психическими симптомами ПМС (агрессивностью, нарушениями сна) прогностически предопределяют более выраженную эффективность медикаментозных препаратов с антиальдостероновым действием при этих клинических формах ПМС. Ранее нами опубликованы результаты терапии ПМС эстроген-гестагенными препаратами [1], где выявлен более выраженный лечебный эффект при нервно-психической форме ПМС, а также при более тяжелом варианте цефал-гической формы синдрома низкодозированных комбинированных препаратов с дроспиреноном, обладающим антиальдостероновым действием.
Значения содержания в крови альдостерона и ренина были в пределах физиологической нормы и не отличались достоверно в группах пациенток с ПМС и здоровых женщин. Также не выявлено различий в распределении генотипов гена ангиотензин-превращающего фермента ACE у женщин с ПМС (n = 233) и в контрольной группе женщин без ПМС (n = 100), Данные факты определяли необходимость проведения многомерных вариантов статистического анализа, включающего, как показатели ренина и альдостерона, так и генетические факторы, имеющие важное значение для функционирования РААС с учетом известных данных о том, что одним из ключевых регуляторов активности РААС является ангиотензин-превращающий фермент, продукция которого находится под строгим генетическим контролем гена ACE [29]. По результатам многомерного дискриминантного анализа определено, что наиболее значимыми факторами для возникновения ПМС являются наличие «функционально активного» D-аллеля гена ACE (и особенно гомозиготный вариант — DD-генотип) и уровень ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла. Значимость наследственного фактора является ведущей. Ранее исследователями было описано, что наличие аллеля D гена ACE повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [25], влияет на развитие патологии функции почек [16]. В отношении ПМС данных о значении функционального полиморфизма гена ACE, как генетиче-
ского предиктора предменструального синдрома (реализующегося в совокупности с гормональными факторами), в литературе не представлено.
Под действием ангиотензин-превращающего фермента, синтез которого более интенсивен при наличии D-аллеля гена ACE и максимально интенсивен при D/D-генотипе гена ACE [29], происходит более активная трансформация ангиотензина-I в активный ангиотензин-II. Под стимулирующим действием ренина на предшествующих этапах имеет место превращение ангиотензиногена в ангиотензин-I. Одним из факторов, который может в некоторой степени стимулировать синтез ренина в почках, являются эстрогены. При ПМС данные механизмы в той или иной степени имеют место, т. к. при нормальной продукции прогестерона желтым телом яичника у женщин с ПМС выявлено достоверное увеличение эстроген-прогестеронового соотношения в лютеиновую фазу менструального цикла (т. е. относительная гиперэстрогения). Сочетание генетических и гормональных факторов — наличия D-аллеля гена ACE и повышение уровня ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла — определяют повышение активности РААС, и, как следствие, повышение содержания альдостерона, показатели которого (по результатам сравнительного анализа) имеют значение для утяжеления ПМС.
Выявлены ассоциации между некоторыми генотипами изученных генов и проявлениями ПМС. Генотип D/D (делеция/делеция) гена ACE достоверно чаще встречается при наличии такого симптома ПМС, как кожный зуд. Аллель D гена ACE ассоциирован с повышением активности ангиотензин-превращающего фермента в тканях и плазме, повышением тонуса сосудов. Механизм ассоциации D/D-генотипа гена ACE с кожным зудом в рамках симптоматики ПМС трудно объяснить. Возможно, данный, редко встречающийся симптом при ПМС может быть связан с приходящими изменениями микроциркуляции при активации РААС во 2-ю фазу менструального цикла, так как описана связь D-аллеля гена ACE с эндотелиальными дисфункциями [14]. Наличие данной ассоциации определяет вероятный терапевтический эффект в отношении редких, так называемых «трофических», симптомов ПМС препаратов с антиальдостероновым действием.
Среди разнообразных эмоционально-аффективных проявлений ПМС ряд пограничных нервно-психических расстройств (эмоциональная лабильность, ипохондрические, астенические и ананкастические проявления) выражены в большей степени при наличии G/G-генотипа гена ER-1 (тенденции). G/G-генотип гена ER-1 харак-
ОPИГИНAЛKНЫE ИССЛEДОВAНИЯ
19
теризуется более интенсивной транскрипцией специфических белков-рецепторов к эстрогенам [23], что способствует более выраженным проявлениям эффектов эстрогенов в аффективной сфере, и опосредованно предрасполагает к своеобразию эмоциональных проявлений у женщин с предменструальным синдромом. С клинической точки зрения, при наличии соответствующих симптомов в психоэмоциональной сфере и G/G-генотипа гена ER-1 у женщин с ПМС, которым проводится терапия эстроген-гестагенными препаратами, предпочтение следует отдавать средствам с наименьшей дозой этинилэстрадиола.
Таким образом, предменстуральный синдром — это нейроэндокринный синдром, в многокомпонентном патогенезе которого значима реализация сочетания гормональных факторов (усиление функциональной активности желтого тела яичника, РААС) и генетических предикторов (наличие Z-аллеля гена PROGINS, D-аллеля гена ACE). Генетические и гормональные факторы ассоциированы с рядом клинических и эмоционально-аффективных проявлений ПМС. Реализацию указанных факторов с развитием ПМС необходимо также рассматривать в связи с фрустрирующими психосоциальными условиями, обсуждение которых выходит за рамки данной публикации.
Выводы
1. В развитии различных клинических форм предменструального синдрома играют роль:
а) усиление функциональной активности желтого тела в лютеиновую фазу менструального цикла, проявляющееся повышением эстроген-прогестеронового соотношения без снижения уровня прогестерона в крови, в сочетании с наличием Z-аллеля гена рецептора прогестерона PROGINS;
б) усиление активности ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (повышение уровня ренина в крови в лютеиновую фазу менструального цикла) в сочетании с наличием D-аллеля гена ангиотензин-превращающего фермента ACE.
2. При тяжелой степени предменструального синдрома уровень альдостерона в крови во II-ю фазу менструального цикла достоверно выше, чем при легкой степени тяжести заболевания.
3. Генетические факторы ассоциированы с клиническими проявлениями ПМС и опосредованно влияют на выраженность неврозопо-добной симптоматики синдрома. DD-генотип гена ACE ассоциирован с таким клиническим симптомом ПМС, как кожный зуд. При наличии GG-генотипа гена рецептора к эстрогенам ER-1 у женщин с ПМС в большей степени про-
являются аффективная лабильность, астенические, ипохондрические и ананкастические проявления (тенденции).
литература
1. Аганезова Н. В., Линде В. А. Дифференцированный подход к терапии предменструального синдрома монофазными комбинированными контрацептивами // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — Т. LVII, вып. 2. — С. 43-52.
2. Вассерман Л. И., Щелкова О. Ю. Медицинская психодиагностика: теория, практика и обучение. — СПб.: Академия, 2003. — 125 с.
3. Королёва Г. П. Рефлексотерапия женщин с раздраженной толстой кишкой на фоне предменструального синдрома: автореф. диа ... канд. мед. наук. — Волгоград, 1989. — 23 с.
4. Лекарева Т. M. Роль половых стероидных гормонов и про-лактина в патогенезе предменструального синдрома // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVI, № 3. — С. 100-106.
5. Лекарева Т. M. Роль половых стероидных гормонов и про-лактина в патогенезе предменструального синдрома: ав-тореф. дис. ..канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 19 с.
6. Mануxин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян Н. А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — М.: МИА, 2001. — 247 с.
7. Mарторано Дж., Mорган M., Фрайер У. Предменструальный синдром: пер. с англ. — СПб.: Комплект, 1998. — 218 с.
8. Предменструальный синдром: методическое пособие / М. А. Тарасова [и др. ]; под ред. Э. К. Айламазяна. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. — 48 с.
9. Прилепская В. Н., Mежевитинова Е. А. Предменструальный синдром // Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 210214.
10. Связь симптоматики предменструального синдрома с функциональным полиморфизмом патогенетически значимых генов / Н. В. Аганезова [и др. ] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVI, вып. 2. — С. 10-18.
11. Сливанкова Е. В. Клиническая оценка эффективности терапии предменструального синдрома комбинированными гормональными контрацептивами: автореф. дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 20 с.
12. Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. — 3-е изд. — М.: МИА, 2005. — 630 с.
13. Татарчук Т. Ф., ВенцковскаяИ. Б., Шевчук Т. В. Предменструальный синдром // Эндокринная гинекология. — Киев: За-повит, 2003. — С. 111-146.
14. ACE genotype and endothelium-dependent vasodilation of conduit arteries and forearm microcirculation in humans / G. Arcaro [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, N 8. — P. 1313-9.
15. Andersch B., Abrahamsson L., Wendestam C. Hormon profile in premenstrual tension // Clin. Endocrinol. — 1979. — Vol. 11. — P. 657-664.
16. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in chronic allograft nephropathy / P. M. Biselli [et al.] // Transplant. Proc. — 2006. — Vol. 38, N 5. — P. 1327-1328.
17. Clinical peculiarities of the premenstrual syndrome in women of different age / T. F. Tatarchuk [et al. ] // Maturitas. — 2000. — Vol. 35, suppl. 1. — P. 48.
18. Davidson B. J., Rea C. D., Valenzuela G. J. Atrial natriuretic pep-tide, plasma renin activity, and aldosterone in women on estrogen therapy and with premenstrual syndrome // Fertil. Steril. — 1988. — Vol. 50, N 5. — P. 743-746.
19. Hormonal and volume dysregulation in women with premenstrual syndrome / K. Rosenfeld [et al. ] // Hypertension. — 2008. — Vol. 51, N 4. — P. 1225-1230.
20. Israel S. L. Premenstrual tension // JAMA. — 1938. — Vol. 110. — P. 1721-1723.
21. Johnson S. R. Premenstrual syndrome, premenstrual dysphoric disorder, and beyond: a clinical primer for practitioners // Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 104, N 4. — P. 845-59.
22. Knowledge, attitudes, and consequences of menstrual health in urban adolescent females / A. M. Houston [et al.] // J. Pe-diatr. Adolesc. Gynecol. — 2006. — Vol. 19, N 4. — P. 271275.
23. Lane D. A., Grant P. G. Role of hemostatic gene polymorphism in venous and arterial thrombotic disease // Blood. — 2000. — Vol. 95. — P. 1517-1532.
24. Ovarian steroids and premenstrual symptoms: a comparison of group differences and intra-individual patterns / M. J. Lentz [et al.] // Res. Nurs. Health. — 2007. — Vol. 30, N 3. — P. 23849.
25. Polymorphism I/D of the ACE gene and disturbance of blood pressure in type 1 diabetic children and adolescents / A. Sdadkowska [et al. ] // Przeql. Lec. — 2006. — Vol. 63, N 3. — P. 32-36.
26. Progesterone for Premenstrual Syndrome / O. Ford [et al. ] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — Vol. 18, N 4. — CD003415.
27. Progins alu insertion and human diversity / C. J. Donaldson [et al.] // Mutation Research. — 2002. —Vol. 501. — P. 1371341.
28. Risk for premenstrual dysphoric disorder is associated with genetic variation in ESR1, the estrogen receptor alpha gene / L. Huo [et al. ] // Biol. Psychiatry. — 2007. — Vol. 62, N 8. — 925-933.
29. Sayed-Tabatabaei F. A. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and carotid artery wall thickness: a meta-anal-ysis // Stroke. — 2003. — Vol. 34, N 7. — P. 1634-1693.
30. Selective expression of estrogen receptor alpha and beta isoforms in human pituitary tumors / M. A. Shupnik [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 39653972.
31. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension / S. Eddahibi [et al.] // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108, N 8. — P. 1141-1150.
32. Serotonin transporter, tryptophan hydroxylase, and monoamine oxidase A gene polymorphisms in premenstrual dysphoric disorder / J. L. Magnay [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 195, N 5. — P. 1254-1259.
33. Serum-prolactin in women with premenstrual tension / V. Halbereich [et al.] // Lancet. — 1976 . — Vol. 2. — P. 654-656.
34. The influence of menstrual-cycle phase on the relationship between testosteron and aggression / D. M. Dougherty [et al.] // Physiol. Behav. — 1997. — Vol. 62. — P. 99-107.
35. The role of hormones and hormonal treatments in premenstrual syndrome / T. Backstrom [et al. ] // CNS Drugs. — 2003. — Vol. 17, N 5. — P. 325-342.
Статья представлена М. А. Тарасовой, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,
Санкт-Петербург
THE ROLE OF INHERITED AND HORMONAL FACTORS IN DEVELOPMENT OF PREMENSTRUAL SYNDROME
Aganezova N. V.
■ Summary: The most important hormonal factors in the pathogenesis of premenstrual syndrome are the increase in the activity of the corpus luteum in the luteal phase of menstrual cycle (an increase of estrogen-progesterone ratio without reducing the level of progesterone), and increased activity of the renin-angiotensin-aldosterone system threads. Implementation of these hormonal factors related to hereditary factors — the presence of more active functional gene variants PROGINS and ACE. The associations of genotypes of the ACE gene and ER-1 gene with physical and emotional-affective manifestations of PMS were founded
■ Key words: hypothalamic-pituitary-ovarian system renin-angiotensin-aldosterone system, the progesterone receptor gene (PROGINS'), the estrogen receptor alpha gene (ER-1) angiotensin-converting enzyme gene (ACE).
■ Адреса авторов для переписки-
Аганезова Наталия Владимировна — к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 2.
ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская Академия последипломного образования» Минздрава и социального развития РФ. 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41 E-mail: aganezova@mail.ru.
Aganezova Nataliya Vladimirovna — M. D., Chair of Obstetrics and Gynecology № 2.
St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education (SPbMAPS), Russian Ministry of Health and Social Development. 191015, St-Petersburg, Kirochnaya str., 41. E-mail: aganezova@mail.ru.
