CC BY
199
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
УДК 618.3-06
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СИНДРОМА ВНУТРИУТРОБНОЙ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА
О.М. ЗАРУДСКАЯ1 М.И. ЧУРНОСОВ2 „ В литературном обзоре представлены основные
Областная клиническая больница Святителя этио-патогенетические аспекты плацентарной
Иоасафа, г. Белгород 2)Белгородский недостаточности (ПН) и ее основного
государственный национальный проявления - синдрома внутриутробной за-
исследовательский университет e-mail: держки роста плода (СЗРп). Одним из факторов,
zarudskayaom@yandex.ru приводящих к развитию ПН и СЗРП, является
тромбофилия. Показана зна-чимая роль отдельных генетических полиморфизмов врожден-ной тромбофилии (Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, проконвертина FVII 10976G/A, фибриногена FI -455 G/A, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), MTHFR 677С/Т и др.) в развитии различных акушерских ос-ложнений, в том числе ПН и СЗРП. Ключевые слова: плацентарная недостаточность, синдром внутриутробной задержки роста плода, наследственная тром-бофилия.
Плацентарная недостаточность - это синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте, при прогрессировании которых развивается синдром задержки роста плода (СЗРП) [25]. Плацентарная недостаточность (ПН) является одним из наиболее распространенных осложнений беременности: при невынашивании встречается в 50-77% случаев, при преэклампсии - в 32%, при сочетании беременности с экстрагенитальной патологией - в 25-45%, у перенесших вирусную и бактериальную инфекцию - более чем в 60% наблюдений [1, 25]. Перинатальная смертность у женщин, перенесших плацентарную недостаточность, составляет среди доношенных новорожденных 10,3%, среди недоношенных - 49% [11,12]. В 60% случаев ПН приводит к развитию СЗРП, который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости. В дальнейшем у детей с СЗРП отмечается отставание в физическом развитии (60%), его дисгармоничность (80%), задержка темпов психомоторного развития (42%) [6].
Плацентарная недостаточность имеет мультифакториальную природу [2, 3, 25]. Одним из факторов, приводящим к развитию ПН и СЗРП, является тромбофилия [2, 13, 17, 19, 24]. Показана значимая роль отдельных генетических полиморфизмов врожденной тромбофилии (Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, проконвертина FVII 10976G/A, фибриногена FI -455G/A, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), MTHFR 677С/Т и др.) в развитии таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание беременности, преэклампсия, отслойка плаценты [13, 14, 17, 19, 22, 23, 24]. Однако как в России, так и за рубежом генетические исследования тромбофилии рассматривают ее вклад в основном в формирование тромботических осложнений, развитие сердечно-сосудистых заболеваний и лишь некоторых акушерских осложнений (привычное невынашивание беременности, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты) [1, 3, 4, 5, 8, 13, 17,
19, 20, 23, 24, 26]. Вопрос вклада врожденной тромбофилии в развитие ПН и СЗРП недостаточно освящен в литературе, а имеющиеся данные порой противоречивы. По мнению H. Nishizawa et al. (2011) в основе развития преэклампсии и синдрома внутриутробной задержки развития плода лежат общие этиологические факторы и патогенетические механизмы. Многие гены преэклампсии имеют огромное значение в
развитии СЗРП и включают anti-angiogenic факторы, FLT1 и ENG. Экспрессия по крайней мере 62 генов связана с развитием этих двух осложнений беременности. Ряд авторов C.L. Stella et al. (2006), R.B. Zotz et al. (2008), A. Kosar et al. (2011) считают, что женщины с приобретенными и наследственными тромбофилиями находятся в группе повышенного риска по развитию венозного тромбоэмболизма и гестационных осложнений (привычное невынашивание беременности, преэклампсия, СЗРП, преждевременная отслойка плаценты). По крайней мере 50% случаев венозного тромбоэмболизма у беременных связаны с наследственной или приобретенной тромбофилией [10, 21]. Тромбофилия (приобретенная, наследственная или сочетанная) является патогенетически неблагоприятным фоном и фактором риска важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода (39,1%); тяжелого гестоза (18,2%), отслойки хориона (11,5%); тромбоза во время беременности и в послеродовом периоде; преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (13,63%) [8]. Тромбофилия того или иного генеза выявляется у 80% пациенток с тяжелой преэклампсией и преэклампсией средней степени тяжести [3, 5]. Yamada et al. (2000) доказали, что многие осложнения беременности сопровождаются тромбозом спиральных артерий, который является следствием наследственной тромбофилии. Риск гестоза у женщин, являющихся носительницами варианта 5G/4G мутации PAI-1, примерно в 2 раза выше, чем у женщин - носительниц варианта 5G/5G, а у женщин - носительниц варианта 4G/4G риск гестоза был в 2 раза выше, чем при варианте 5G/4G. Среди беременных с СЗРП имеется высокая частота встречаемости тромбофилии. По данным A. Jamal et al. (2010), распространенность тромбофилии в группе женщин с СЗРП составила 55,9% по сравнению с 10,3% контрольной группы. Дефицит протеина С был наиболее часто встречаемым дефектом в группе СЗРП (41,1%) по сравнению с контрольной группой 2,9% (P<0,001). По данным С.Л. Близнецкой (2009), при привычном невынашивании беременности наследственные тромбофилии (MTHFR 677С/Т, FII 20210G/A, Leiden FV 1691G/A, PAI-1 4G/5G) встречаются в 31,9% случаев. Гомозиготная мутация гена MTHFR 677С/Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений. По сравнению с гетерозиготной мутацией отношение шансов репродуктивных потерь при гомозиготной мутации гена MTHFR 677С/Т составило 14 (95% доверительный интервал 1,3-150,02), а отношение шансов развития гестационных осложнений - 7,93 (95% доверительный интервал 1,47-42,7). Наличие изолированной гетерозиготной мутации MTHFR 677С/Т не является фактором риска как гестационных так и тромботических осложнений. F. Facco et al. (2009) в своем мета-анализе оценили взаимосвязь между наличием наследственной тромбофилии (гомо- и гетерозиготами по фактору Лейдена и гомозиготами по мутации MTHFR) и СЗРП. Выявлена достоверная ассоциация между фактором V Leiden и СЗРП. Ассоциация между мутацией MTHFR и наличием СЗРП оказалась недостоверной.
В аналогичном исследовании канадскими ученными H.E. Howley et al. (2005) показана ассоциация между наличием мутации Лейдена и вариантом гена протромбина (20210G/A) и развитием синдрома внутриутробной задержки плода. Выявлена существенная ассоциация между мутацией фактора Лейдена и развитием СЗРП и мутацией протромбина и СЗРП. Авторы считают, что наличие мутации Лейден и протромбина можно рассматривать как фактор риска формирования СЗРП. Итальянские ученые G. Larciprete et al. (2010) выявили следующие ассоциации: комбинация мутации MTHFR 677С/Т с мутацией PAI-1 (5G/5G) достоверно связана с наступлением внутриутробной гибели плода; развитие HELLP-синдрома ассоциировано с одновременным присутствием мутации VIII и X факторов; комбинации мутации MTHFR 677 C/T с мутацией VIII фактора и мутации II фактора с мутацией V фактора связаны с наступлением отслойки плаценты. Развитие СЗРП ассоциировано с наличием мутации MTHFR. Очевидно, что отдельные виды тромбофилии, а также их комбинации несут в себе более высокий риск наступления неблагоприятных акушерских событий. В связи с чем необходимы дальнейшие исследования для выяснения связи между наличием генов тромбофилии и неблагоприятными акушерскими исходами. P. Ivanov et al. (2009) изучили взаимосвязь наличия мутации Лейдена, мутации гена протромбина 20210G/A и развития необъяснимых антенатальных потерь плодов. Из исследования исключались женщины с многоплодной беременностью, врожденными аномалиями, внутриутробной инфекцией и хорионамнионитом. Распространенность мутации Лейдена была достоверно
выше в исследуемой группе (21,1%) по сравнению с контрольной группой (6,3%) (p=0,045). Распространенность мутации протромбина была также намного выше в исследуемой группе (l0%) по сравнению с контрольной (2,5%). Обнаружена высокая распространенность (более 40%) мутации Лейдена и гена протромбина 20210G^ у пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе и другими акушерскими осложнениями (преэклампсия, отслойка плаценты, синдром задержки внутриутробного развития плода). Большинство ученых считают, что всех женщин с отягощенным акушерским анамнезом (привычной потерей беременности, отслойкой плаценты, синдромом внутриутробной задержки плода и др.) необходимо обследовать на наличие врожденных и приобретенных тромбофилий [15, 16]. По данным Л. Jamal et al. (2010), во всех случаях с отягощенным акушерским анамнезом по СЗРП был положительный результат обследования на тромбофилии. Л. Лrodi et al. (2009) считают, что кесарево сечение у женщин с тромбофилиями в большей степени связано с общими акушерскими причинами, чем с факторами, специфичными для тромбофилии. У женщин, родоразрешенных путем кесарева сечения, имели место: более ранний срок гестации (P=0,019), низкий вес при рождении (P=0,048), более высокая частота преждевременных родов (P<o,ool), гестационной гипертензии (P=0,028), синдрома внутриутробной задержки развития плода/антенатальной гибели/отслойки плаценты (P=0,065) по сравнению с теми, которые рожали через естественные родовые пути. Ввиду наличия ассоциации между тромбофилией и неблагоприятными исходами беременности клиницисты все шире используют антитромботическую терапию у таких женщин [l5, 2l, 24]. Л. Kosar et al. (2011) в своем исследовании определили частоту успешных рождении и потерь плода у пациенток с наследственной тромбофилией на фоне лечения микродозами ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярными гепаринами. Назначение 80 мг ацетилсалициловой кислоты ежедневно проводилось с момента установления диагноза наследственной тромбофилии на протяжении всей беременности и отменялось за 3 дня до родоразрешения. Низкомолекулярный гепарин назначался пациенткам после положительного теста на беременность либо сразу после определения пула ооцитов (у пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе). В группе исследования были обнаружены следующие мутации: гена MTHFR C677T, дефицит протеина S, мутация Лейдена FV, мутация протромбина 20210G^ и дефицит антитромбина III. На фоне лечения частота благоприятного исхода беременности достигала от 60 до 80%.
Таким образом, проведенный анализ литературы свидетельствует о полиэтиологичности плацентарной недостаточности и синдрома внутриутробной задержки роста плода. Важную роль в формировании этих осложнений беременности играют гиперкоагуляция и тромбофилии. Среди наиболее часто встречающихся полиморфизмов, обусловливающих врожденные тромбофилии, - Leiden FV 1691G/A, протромбина FII 20210G/A, фибриногена FI-455G/A, ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (4G/5G), MTHFR 677С/Т и другие.
Литература
1. Близнецкая, С.Л. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / С.Л. Близнецкая. - М., 2009.
2. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М. : Триада X, 2003. - 904 с.
3. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // - М. : РУССО, 2001. - 704 с.
4. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина // Рук. для врачей. - М. : Мед. информ. агентство, 2007. - l064 с.
5. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария [и др.]
- М. : Мед. информ. агентство, 2006. - 480 с.
6. Рыбкина, Н.Л. Недоношенные дети: фетоинфантильные потери, заболеваемость, гормональные особенности периода адаптации : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Л. Рыбкина. - Казань, 2000.
- С. 24.
7. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием : метод. пособие и клин. протоколы / В.М. Сидельникова. - М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 224 с.
8. Тактика ведения беременных с тромбофилией /А.А. Степанова [и др.] / / Вестник НГУ. - 2009. -Т. 7, вып. 2 - С. 34-439. Independent risk factors for cesarean section among women with thrombophilia / A. Arodi [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2009 Sep. -22 (9). - V. 770. - Р. 5.
10. Carbone, J.F. Prenatal screening for thrombophilias: indications and controversies / J.F. Carbone, R. Rampersad // Clin Lab Med. - 2010 Sep. - № 30(3). - V. 747. - Р. 60.
11. Chatelain, P. Children born with intra-uterine growth retardation (IUGR) or small for gestational age (SGA): long term growth and metabolic consequences / P. Chatelain // Endocr Regul. - 2000. - 34: 1: 33.
- Р. 36.
12. Diamond, F.B. Fetal growth programs future health: causes and consequences of intrauterine growth retardation / F.B. Diamond // Adv Pediatr. -2001. - V. 48. - Р. 245-272.
13. Facco, F.Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta-analysis / F. Facco, W. You, Grobman // W Obstet Gynecol. - 2009 Jun. - № (6). - V. 1206-16.
14. Howley, H.E., A systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growth restriction / H.E. Howley, M. Walker, M.A. Rodger // Am J Obstet Gynecol. - 2005 Mar. - № 192(3). - Р. 694-708.
15. Inherited thrombophilic factors in women with unexplained intrauterine fetal deaths / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, E. Konova [et al.] // Akush Ginekol (Sofiia). - 2009. - №48(4). - Р. 3-7.
16. The association of thrombophilia with fetal growth restriction / A. Jamal, S. Hantoshzadeh, H. Hekmat, S. Abbasi // Arch Iran Med. - 2010 Nov. - № 13(6). - V. 482. - Р. 5.
17. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study / A. Kosar, B. Kasapoglu, S. Kalyoncu [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2011 Jan. - 22(1). - V. 14. - Р. 8.
18. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? / G.
Larciprete, F. Rossi, T. Deaibess [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2010 Oct. - № 36(5). - Р. 996-1002. Epub 2010 Sep 27.
19. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction / H. Nishizawa, S. Ota, M. Suzuki [et al.] // Mol. Hum. Reprod. -2011 Feb. - № 17 (7). - Р. 447-452.
20. Factor VII polymorphisms associated with plasma factor VII coagulant activity levels in healthy Tunisians / M. Nour, F.B. Slama, R.M. Maaroufi [et al.] // East Mediterr Health J. - 2005 Jan-Mar. - № 11(1-2). - V. 102. - Р.8.
21. Raju, N. Preventing thrombophilia-related complications of pregnancy / N. Raju, S.M. Bates // Expert Rev Hematol. - 2009 Apr. - № 2(2). - V. 183. - Р. 96.
22. Seremak-Mrozikiewicz, A. The connection between Arg353Gln polymorphism of coagulation factor VII and recurrent miscarriages / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, G. Kurzawinska // Ginekol Pol. -2009 Jan. - № 80(1). - Р. 8-13.
23. Genotype-phenotype relationship of F7 R353Q polymorphism and plasma factor VII coagulant activity in Asian Indian families predisposed to coronary artery disease / J. Shanker, G. Perumal, A. Maitra [et al.] // J Genet. - 2009 Dec. - № 88(3). - V. 291. - Р. 7.
24. Stella, C.L. Thrombophilia and adverse maternal-perinatal outcome / C.L. Stella, B.M. Sibai // Clin Obstet Gynecol. - 2006 Dec. - № 49(4). - V. 850. - Р. 60.
25. Obstetric management of fetal growth retardation / U. Zollner, M. Rehn, G. Girschick, J. Dietl // Geburtshilfe Neonatol. - 2011 Apr. - № 215(2). - Р. 49-59.
26. Zotz, R.B. Thrombophilia in pregnancy: venous thromboembolism, fetal loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction / R.B. Zotz, C. Sucker, A. Gerhardt // Hamostaseologie. - 2008 Dec. - № 28(5). - V. 455. - Р. 64.
THE ROLE OF CONGENITAL THROMBOPHILIA IN THE DEVELOPMENT OF PLACENTAL INSUFFICIENCY AND SYNDROME OF INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION
O.M. ZARUDSKAYA1 M.I. CHURNOSOV2 „ In the literature review presents the main aspects of Regional clinical hospital of St. Ioasaf, Belgorod 2) the etiology, pathogenesis of placental insufficiency Belgorod National Research University e-mail: (PI) and its main manifestations - the syndrome of
zarudskayaom@yandex.ru intrauterine growth retardation (FGR).
Thrombophilia is one of the factors leading to the development of PI and FGR. Showing importance role of genetic polymorphisms of congenital thrombophilia (Leiden FV 1691G/A, prothrombin FII 20210G/A, factor VII 10976G/A, fibrinogen FI -455G/A, plasminogen activator inhibitor PAI-1
(4G/5G), MTHFR 677C/T and others) in the development of various obstetric complications, including PI and FGR. Key words: placental insufficiency, syndrome of intrauterine growth retardation and inherited thrombophilia.
