CC BY
22
УДК 618.39+577.127
роль нарушенной продукции цитокинов в патогенезе
угрозы прерывания беременности в i триместре © 2011 г. А.Т. Лигидова1, Н.А. Друккер2, З.С. Крымшокалова3
1Районная больница, ул. Хакирова, 10, п. Залукокоаже, Зольский район, КБР, 361700
2Ростовский научно-исследовательский
институт акушерства и педиатрии, ул. Мечникова, 43, г. Ростов н/Д, 344013, biochem@rniiap.ru
3Перинатальный центр МЗ КБР, ул. Шогенова, 4, г. Нальчик, КБР, 360000
1District Hospital, Hakirov St., 10, v. Zalukokoazhe, Zolsky Region, KBR, 361700
2Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Mechnikov St., 43, Rostov-on-Don, 344013, biochem@rniiap.ru
3Perinatal Center of Ministry of Health of the KBR, Shogenov St., 4, Nalchik, KBR, 360000
Обследованы 56 женщин с физиологической и 52 — с угрозой прерывания беременности в I триместре. Установлена патогенетическая роль нарушенной продукции биоактивных компонентов (ИЛ-ip, ФНО-а, СЭФР-А, Е-селектина), вызывающих изменения биохимических процессов, модифицирующих формирование хориона и инвазию трофобласта — основных морфологических отклонений, обусловливающих прерывание беременности в I триместре.
Ключевые слова: беременность, I триместр, угроза прерывания, воспаление, цитокины, патогенез.
56 women with physiological pregnancy and 52 with threatening of fetus wastage were examined in the I trimester. The pathogenetic role of the disturbed production of bioactive components (IL-1P, TNF-a VEGF-A, E-selectine) was established, that causes changes in the biochemical processes, modyfing chorion formation and trofoblast invasion — the main morphological declination, conditioned fetus wastage in the I trimester.
Keywords: pregnancy, I trimester, threatening of fetus wastage, inflammation, cytokines, pathogenesis.
Преждевременное прерывание беременности, особенно в I триместре, - одно из наиболее частых и серьезных осложнений процесса гестации [1, 2]. Угроза прерывания беременности в I триместре осложняет нормальное ее течение, поскольку этот период является наиболее значимым в процессе гестации, так как в этом сроке происходит эмбриогенез, формиро-
вание плаценты и сложных взаимоотношений между матерью и плодом [3].
В настоящее время эта патология рассматривается как важнейшая общемедицинская и социальная проблема и находится под постоянным вниманием ведущих научных школ мира [4]. Статистические данные свидетельствуют о том, что 85 % выкидышей проис-
ходит в I триместре беременности (до 13 недель), одной из причин которых является нарушение на ранних этапах имплантации локальных взаимодействий регуляторных соединений в эндометрии [5]. Этот процесс зависит от синхронности обмена сигнальными молекулами между матерью и эмбрионом, который обеспечивается экспрессируемыми эффекторны-ми молекулами, факторами роста и цитокинами, осуществляющими регуляцию этого сложного процесса.
В последнем важная роль принадлежит ИЛ-1Р, взаимодействие которого с рецепторами эндометрия приводит к развитию в нем локальной воспалительной реакции, являющейся необходимым условием имплантации [6]. В то же время существует взаимосвязь между ИЛ-1Р и ФНО-а, продукция которых в I триместре беременности контролируется иммунологическими факторами. При этом данные цитокины на ранних сроках беременности участвуют в генерации регуляторного белка Е-селектина, играющего большое значение в формировании хориона [7], как и СЭФР-А - один из факторов развития его сосудистой системы [8]. Существующая метаболическая взаимосвязь между изучаемыми регуляторными пептидами в развитии беременности на ранних ее сроках послужила основанием для изучения их роли в патогенезе угрозы прерывания в I триместре.
Цель работы - изучение цитокинов в сыворотке крови женщин в I триместре гестации и выяснение роли данных соединений в патогенезе угрозы прерывания беременности.
Под наблюдением находилось 106 женщин со сроком гестации 6 - 12 недель, проходивших лечение в отделениях патологии беременных Перинатального центра и Райбольницы Зольского района Кабардино-Балкарской Республики. Первую (основную) группу составили 54 пациентки с клиническими и выявленными при ультразвуковом исследовании признаками угрозы прерывания беременности. Средний возраст женщин в контрольной группе составил 24,86+5,17, в основной - 24,12+5,07. При этом у первых 5 (9,6 %) были первобеременными, 22 (42,3 %) - повторнобе-ременными, причем 5 (9,6 %) обследованных этой группы - первородящие, а 14 (26,9 %) - повторнородящие. В основной группе из 54 пациенток 30 (55,6 %) были первобеременными. У женщин основной группы из выявленных заболеваний преобладали заболевания мочевыделительной системы в 48,1 % (хронический пиелонефрит выявлен у 25, гестацион-ный пиелонефрит - у 12, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии - у 19), а в контрольной группе - в 9,6 % случаев. Патология сердечно-сосудистой системы обнаружена в 35,2 и в 3,8 % случаев соответственно (вегетососудистая дистония по гипертоническому типу).
Среди патологий эндокринной системы у 28 (52 %) отмечено ожирение НИ степени. В контрольной группе женщин данная патология не встречалась. Что касается течения настоящей беременности, то в основной группе пациенток в 100 % случаев имело место угроза ее прерывания в I триместре и отсутствие таковой у женщин контрольной группы. Субъективные признаки угрозы прерывания беременности в виде болевого синдрома имели место у всех больных
основной группы, тогда как кровянистые выделения -только у 53,7 % (29 пациенток). При УЗИ участок локального сокращения миометрия был обнаружен у 24 женщин (44,4 %); отслойка хориона выявлена у 16 беременных (29,6 %), низкая плацентация - у 5 (9,3 %), фрагментированный хорион визуализировался у 5 пациенток (9,3 %), ретрохориальная гематома отмечалась у 2 беременных (3,7 %), нормальная УЗИ-картина обнаружена только у 2 женщин (3,7 %).
Материалом для исследования служила сыворотка крови, полученная путем центрифугирования крови, взятой из кубитальной вены у пациенток в стационаре до проведения лечения угрозы прерывания беременности.
Уровень изучаемых пептидов определяли методом иммуноферментного анализа: Е-селектина - наборами фирмы Bender MedSystems (Europe); ИЛ-ф, ФНО-а, СЭФР-А - наборами фирмы Biosource International INC (USA). Измерение оптической плотности при 450 нм и расчет результатов проводили на фотометре MULTILAEL COUNTER 1420 (Финляндия).
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием лицензионных пакетов AtteStat-7,3, MedCalc, Microsoft Exel 2003, Statisti-ca 6,0. При проверке распределения исходных переменных на нормальность использовали критерий Колмогорова-Смирнова; выбранное пороговое значение равнялось 0,05. При этом рассчитывались дескриптивные статистики: медиана, 1-й и 3-й квартили (Ме: 25,75 %). Статистическую значимость различий между группами определяли по критерию Стьюдента (t-критерий), различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования показали, что у женщин с угрозой прерывания беременности (основная группа) уровень ИЛ-1Р был повышен в 2,62 раза относительно данных контрольной группы (7,72 пг/мл) и составил 20,76 пг/мл (p<0,013123). При этом величина 1-го квартиля была выше контрольных значений на 41,87 %, а 3-го квартиля - на 12,35 % (таблица).
Содержание биорегуляторов в сыворотке крови женщин при физиологическом течении беременности и угрозе её прерывания в I триместре
Показатель Группа
контроль 1 основная
ИЛ-tß, пг/мл
1-й квартиль 4,36 7,50
Медиана 7,72 20,76*
3-й квартиль 22,63 25,82
ФНО-а, пг/мл
1-й квартиль 13,00 42,45
Медиана 27,00 75,80**
3-й квартиль 91,60 131,80
СЭФР-А, нг/мл
1-й квартиль 3,45 34,40
Медиана 7,59 40,40**
3-й квартиль 17,85 47,83
Е-селектин, пг/мл
1-й квартиль 26,35 31,15
Медиана 33,85 46,63***
3-й квартиль 54,00 66,25
Примечание. Достоверность различий показателей относительно контроля: * - p<0,01; ** - p<0,001; *** - p<0,03.
Выявленное значимое увеличение содержания ИЛ-1Р может свидетельствовать, очевидно, о наличии воспалительного процесса в связи с тем, что данный интерлейкин, как и ФНО-а, является его маркером [9, 10].
У пациенток основной группы показатель медианы ФНО-а почти в 3 раза превышал величину у беременных контрольной группы и составил 75,80 пг/мл против 27,00 ф<0,001). Другие показатели, характеризующие продукцию ФНО-а у женщин с угрозой прерывания беременности, также изменены (1-й квартиль - в 3,27 раза, а 3-й - в 1,44 раза больше цифровых значений у пациенток с нормальным течением I триместра беременности). Показано, что при физиологическом гестационном процессе наблюдается снижение продукции ИЛ-1Р с 7-8 и до 12 недель, а увеличение его содержания имеет место только с 18-й недели беременности [11].
В условиях, изученных нами (I триместр до 12 недель), имел место высокий уровень ИЛ-1Р, что позволяет предполагать наличие изменений характера временной воспалительной реакции со стороны эндометрия. Поскольку ИЛ-1Р синтезируется в эпителии маточных желез и стимулирует активность матриксных цинк-зависимых металлопротеиназ, лизирующих избирательно определенные макромолекулы в составе базальной мембраны, способствуя инвазии эмбриона [9, 12], то, несомненно, этот процесс будет нарушен. Если высокий уровень ИЛ-1Р обусловливает патологию инвазии эмбриона, то увеличение продукции ФНО-а способствует снижению интенсивности кровотока в кровеносной системе хориона, связанное с его вазоконстрикторным действием [13]. В то же время высокий его уровень обусловливает гипоплазию хориона [10], а так же, являясь одним из активаторов фосфолипазы А2, усиливает каскад арахидоновой кислоты, увеличивая синтез П^2а, инициирующего сократительную деятельность матки. Повышенное содержание ФНО-а при угрозе прерывания беременности, наряду с непосредственным влиянием на синтез П^2а, контролирует Са2+-каналы клеток миомет-рия, в результате чего в них повышается уровень ионов Са. Последнее лежит в основе усиления контрак-тильной активности матки, предопределяя прерывание беременности в I триместре. Вышеизложенное позволяет отметить особенно значимую роль высокого содержания ФНО-а в I триместре при угрозе прерывания беременности, поскольку он является так же одним из факторов, обеспечивающих имплантацию бластоцисты, формирование хориона и ангиогенез.
Подтверждением изменения кровоснабжения хориона можно считать выявленное нами наличие особенно высокого содержания СЭФР-А, так как продукция этого полипептида усиливается под влиянием гипоксии [14]. Данные, представленные в таблице, свидетельствуют, что содержание СЭФР-А в сыворотке крови у пациенток с угрозой прерывания беременности в I триместре было почти в 5 раз выше контрольных значений и составило 40,40 пг/мл против 7,59. При этом величина 1-го квартиля была больше в
10 раз, а 3-го - в 2,68. Полученные результаты, касающиеся ФНО-а и СЭФР-А, указывают на их роль в развитии персистирующей гипоксии, в условиях которой, надо полагать, развивается плодное яйцо и эмбрион. Уровень изученного при этой патологии Е-селектина, продуцируемого только эндотелиальными клетками, обеспечивающего эндоваскулярную инвазию в период ранней гестации [7], оказался повышенным на 27,4 % по сравнению с показателями у беременных контрольной группы, у которых величина его соответствовала 33,85 нг/мл при угрозе прерывания беременности - 47,0 нг/мл ф<0,032685). У последних 1-й квартиль превышал физиологический показатель на 15,4 %, а 3-й - на 18,5 %. Увеличение содержания Е-селектина обусловлено, очевидно, вследствие активации его продукции высоким уровнем ИЛ-1Р, контролирующего этот процесс. Данный полипептид является одним из факторов, определяющих функцию эндотелиальных клеток, а следовательно, и оказывает влияние на состояние кровеносной системы хориона.
Обобщая аналитические данные, представляется важным подчеркнуть значение обнаруженных особенностей взаимосвязи рассматриваемых внутриклеточных регуляторов и их роли в патогенезе угрозы прерывания беременности на ранних сроках ее развития. Известно, что наступление беременности сопряжено с важнейшим биологическим процессом - ан-гиогенезом, с которым связано нормальное развитие сосудистой системы, являющейся необходимым условием формирования плаценты. Полученные данные свидетельствуют о наличии отклонений в процессах, обеспечивающих реакции, участвующие в ангиогене-зе. В этих условиях при угрозе прерывания беременности механизм развития данной патологии заключается, очевидно, в нарушении взаимосвязи между изученными внутриклеточными регуляторами: СЭФР-А, контролирующим рост эндотелиальных клеток, Е-селектином, определяющим функцию последних и регулирующих его синтез провоспалительных цито-кинов (ИЛ-1Р и ФНО-а).
Обнаруженная повышенная продукция данных провоспалительных цитокинов является, несомненно, следствием воспалительных процессов, выявленных у каждой из женщин основной группы, находящихся под наблюдением в процессе проводимого исследования. Выявленная интенсивность изменений продукции всех изученных соединений при угрозе прерывания беременности в I триместре позволяет заключить, что эти изменения обусловливают нарушение формирования сосудистой системы хориона, а также инвазии трофоб-ласта, что обусловливает данную патологию.
Отклонения в физиологических соотношениях изученных биоактивных компонентов в сыворотке крови подтверждают факт метаболических повреждений при угрозе прерывания беременности в I триместре. Поэтому целесообразны дальнейшие исследования, которые помогут выявить весь спектр регулятор-ных нарушений, что, в свою очередь, позволит найти подходы к решению одной из самых социально-значимых проблем акушерства - невынашивание беременности.
Литература
1. Серова О. Ф. Особенности ведения пациенток с невынашиванием беременности на фоне миомы матки и эндо-метриоза // Рус. мед. журн. 2005. Т. 13, № 2. С. 120 - 123.
2. Сухих Г.Т., Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М., 2010. 536 с.
3. Радзинский В.Е., Милованов А.П. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. М., 2004. 350 с.
4. Bottomley C., Bourne T. Dating and growth in the first trimester // Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2009. Vol. 23. P. 439 - 452.
5. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide syntesis in human endothelial cells / T. Simoncini [et al.] // Fertil. Steril. 2006. Vol. 37. P. 777 - 787.
6. Embryonic implantation in mice is blocked by interleu-kin-1 receptor antagonist / С. Simon [et al.] // Endocrinology. 1994. Vol. 134. P. 521 - 528.
7. Milstone D.S. Redline R.W., O'Donnell P.E. E-selectin expression and function in a unique placental trophoblast population at the fetal-maternal interface: regulation by a trophoblast-
Поступила в редакцию
restricted transcriptional mechanism conserved between humans and mice // Dev. Dyn. 2000. Vol. 219, № 1. P. 63 - 76.
8. Ангиогенная ремодуляция: оценка тяжести внутриутробного инфицирования плода у беременных / В.А. Бурлев [и др.] // Проблемы репродукции. 2007. № 4. С. 90 - 96.
9. Скуинь Л.М. Иммунологические взаимоотношения в системе «мать-плацента-плод» // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. № 7. С. 1 - 4.
10. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности -современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология. 2007. № 5. С. 24 - 27.
11. Старцева Н.М. Состояние системы интерлейкинов-1 и -2 при физиологической беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996. 26 с.
12. Das S.K. Cell cycle regulatory control for uterine strom-al cell decidualization in implantation // Reproduction. 2009. Vol. 137. P. 889 - 899.
13. Increased production of tumor necrosis factor-alpha TNF-alpha by IUGR human placentae / G. Holcberg [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. Vol. 94, № 1. P. 69 - 72.
14. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2006. 48 с.
21 апреля 2011 г.
