Роль мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Гацких Ирина Владимировна; Веселова Ольга Федоровна; Петрова Марина Михайловна; Шалда Татьяна Павловна; Адамян Рипсиме Ашотовна; Калашникова Ксения Михайловна

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА CLINICAL MEDICINE

DOI: 10.12731/wSD-2016-1-10-23 УДК 616.37:616.8-089:612.8

РОЛЬ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА (BDNF) В ДИАГНОСТИКЕ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

ГацкихИ.В., Веселова О.Ф., ПетроваМ.М., Шалда Т.П., Адамян Р.А., Калашникова К.М.

Одним из тяжелых прогрессирующих сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа является поражение центральной нервной системы, проявляющееся когнитивной дисфункцией вследствие метаболических изменений. Цель. Определение роли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Материалы и методы. Было обследовано 83 пациента с СД 2 типа в возрасте 40 - 70 лет. Комплекс обследования включал клинико-лабораторное обследование, нейропсихологическое тестирование. Для скрининга когнитивных нарушений использовалась Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСа тест). Для идентификации ранних маркеров развития когнитивных нарушений был определен уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Результаты. В результате проведенного исследования выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем BDNF и уровнем HbAlc (r= - 0,494, р=0,01), гликемией натощак (r= - 0,499, р=0,01), и положительная связь между уровнем BDNF и когнитивной функцией у пациентов СД 2 типа. Заключение. У пациентов СД 2 типа выявлена когнитивная дисфункция

в виде снижения памяти, внимания, оптико-пространственной деятельности, которая взаимосвязана с хронической гипергликемией. Определена роль мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в комплексной диагностике когнитивной дисфункции у пациентов СД 2 типа. При повышении уровня HbA1c у пациентов СД 2 типа снижается уровень BDNF в плазме крови и отмечается снижение когнитивных функций. Рекомендовано использование BDNF в качестве дополнительного маркера когнитивной дисфункции у больных СД 2 типа.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; когнитивная дисфункция; Моса тест; мозговой нейротрофический фактор (BDNF).

ROLE OF BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (BDNF) IN THE DIAGNOSIS OF COGNTIVE DYSFUNCTION IN PATIENTS wiTH TYPE 2 DIABETES

Gatckikh I.V., Veselova O.F., Petrova M.M., Shalda T.P., Adamyan R.A., Kalashnikova K.M.

One of the heavy progressive vascular complications of type 2 diabetes is a central nervous system, manifesting cognitive dysfunction due to metabolic changes. Goal. Defining the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the diagnosis of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes. Materials and methods. The study involved 83 patients with type 2 diabetes at the age of40 - 70years. Complex examination included clinical and laboratory examination, neuropsychological testing. To screen for cognitive impairment used the Montreal Cognitive Assessment Scale (MOS test). To identify early markers of cognitive impairment was determined the level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Results. The study found a negative correlation between the level of BDNF and the HbA1c (r = - 0,494, p = 0.01), fasting glucose (r = - 0,499, p = 0.01), and a positive relationship between the level of BDNF and cognitive function in patients with type 2 diabetes. Conclusion. In patients with type 2 diabetes revealed cognitive dysfunction in the form

of reduced memory, attention, optical-dimensional activity that correlated with chronic hyperglycemia. The role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the complex diagnosis of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes. With an increase in HbAlc in patients with type 2 diabetes reduces the level of BDNF in the blood plasma, and a decline in cognitive function. Recommended use of BDNF as an additional marker of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes.

Key words: type 2 diabetes; cognitive dysfunction; MoCa test; brain-derived neurotrophic factor (BDNF).

Сегодня сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения Российской Федерации и всего мира. По данным Международной диабетической федерации (IDF 2011) численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более, чем в 2 раза, и в 2013 году достигла 371 млн человек [1, 2]. Согласно прогнозам IDF к 2030 году сахарным диабетом будет страдать каждый 10-й житель планеты [3].

Одной из «мишеней» влияния СД 2 типа является центральная нервная система, проявляясь клинически когнитивной дисфункцией, которая, в свою очередь, снижает комплаетность при выполнении врачебных рекомендации, увеличивая риск развития типичных осложнений, снижает качество жизни и приводит к ранней инвалидизации [4, 5, 6].

Впервые изменения центральной нервной системе при СД были описаны в 1922 г. исследователями W.R. Miles и H.F. Root в рамках концепции «центральной нейропатии» [7], развившейся вследствие гипергликемии, по механизму диабетической полинейропатии. Ученые выявили нарушения в когнитивной сфере у пациентов с СД, при помощи нейропсихологи-ческого тестирования, но до сих пор остается много вопросов о природе этих нарушений.

С учетом прогрессирующего характера поражения ЦНС при СД 2 типа важным становится вопрос диагностики когнитивных нарушений (КН) на более раннем этапе их развития и прогрессирования. Для оценки

общей выраженности когнитивной дисфункции применяются различные шкалы и тесты, позволяющие оценить функции различных когнитивных сфер [8]. С учетом ряда ограничений в выполнении нейропсихологиче-ского тестирования, ученые различных стран ведут поиск специфичных маркеров повреждения головного мозга при СД.

Одним из таких маркеров является мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Функциональная активность данного белка достаточно велика, в период развития нервной системы он участвует в дифференцировке, созревании нейронов и формировании синапсов. Во взрослом организме он играет роль нейропротектора, осуществляет защиту нейронов от ишемии, а также обеспечивает нормальное функционирование нейронов и их взаимодействие между собой [9]. Понижение уровня BDNF в крови указывает на повреждение нервной ткани и позволяет дать прижизненную оценку состояния центральной нервной системы.

Цель работы

Определение роли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с СД 2 типа.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО «РЖД», протокол исследования был утвержден комитетом по Этике КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенец-кого Минздрава РФ, всеми пациентами было подписано информированное согласие на добровольное участие в исследовании. Отсутствие контрольной группы (лиц без СД 2 типа), сопоставимой по полу и возрасту, является ограничением данного исследования.

Всего было обследовано 83 пациента с СД 2 типа, в возрасте 61,21±7,4 лет, 31 мужчина и 52 женщины, длительность заболевания составила 9,33±6,29 лет. Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз СД 2 типа, существующий более 12 месяцев, подтвержденные легкие или умеренные когнитивные нарушения (тест МОСА от 20 до 26

баллов), информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: гипогликемические и/или кетоацидотические комы за последние 2 месяца до исследования, гипотиреоз, тяжелая или нестабильная сопутствующая соматическая патология в настоящее время, перенесенные нейроинфекции, острое нарушение мозгового кровообращения (за предшествующие 6 месяцев до исследования), состояния после тяжелых черепно-мозговых травм и операций, стенокардия напряжения IV функционального класса по NYHA, хроническая обструктивная болезнь легких и/или бронхиальная астма в стадии декомпенсации, прием ноотропных или психотропных препаратов в настоящее время, гематологические, онкологические, серьезные инфекционные и травматические заболевания. Всем пациентам проводили комплексное соматическое, общеклиническое, офтальмологическое, неврологическое обследование, а также ряд инструментальных (УЗИ БЦА, ЭКГ) и лабораторных (общий анализ крови, мочи, глюкоза крови натощак, HbAlc, липидный спектр, скрининг на микроальбуминурию, BDNF) исследований. Неврологическое обследование включало изучение жалоб, анамнеза, осмотр с оценкой функции черепно-мозговых нервов, исследованием двигательной, координаторных сфер, вегетативных и высших мозговых функций с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций - МоСа тест. МоСа тест разработан для быстрого скрининга когнитивных нарушений и был предложен как проверочный тест для различных форм когнитивных нарушений, лишенный известных ограничений шкалы краткого исследования психического статуса (MMSE) [10]. Максимальное количество баллов - 30, норма - 26 и больше. Определение количественного содержания BDNF в плазме крови проводили с помощью иммунофермент-ного анализа (ИФА) с использованием набора (Human BDNF Quantikine ELISA Kit) по стандартному протоколу. Полученные результаты были обработаны с применением программного обеспечения Microsoft Excel 2010 и программного пакета SPSS Statistics версии 22.0. Использовался описательный и сравнительный анализ данных. Описательный анализ включал определение среднего значения (M), ошибки среднего значе-

ния (т). При сравнительном анализе определяли достоверность разницы показателей по одновыборочному ^критерию Стьюдента для нормально распределённых параметров. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равный 0,05. Для оценки взаимосвязи количественных и качественных признаков независимо от вида распределения использовался непараметрический метод корреляционного анализа с поиском коэффициента Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ углеводного обмена показал, что средний уровень НЬА1с у пациентов СД 2 типа был 7,47±1,5%, гликемии натощак соответствовал уровень 7,03±3,86, таким образом, пациенты имели удовлетворительный метаболический контроль и (53) 63,8% достигли целевых значений контроля углеводного обмена. Среди осложнений СД 2 типа чаще всего регистрировалась диабетическая нейропатия в 56,6% (47) случаев (сенсорная (45), моторная (2)); диабетическая ретинопатия регистрировалась в 46,6% (38) случаев (непролиферативная (30), препролиферативная (5), пролиферативная (2)); диабетическая нефропатия была верифицирована у 26,6%(22) пациентов, причем стадия микроальбуминурии встречалась у 18 обследованных, прпотеинурия у 4 пациентов. Учитывался уровень образования у пациентов СД 2 типа: высшее - 25,3% (21), средне-специальное - 44,6% (37), среднее - 30,1% (25). Все пациенты получали базисную сахароснижающую терапию: пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) 73,5% (61), инсулинотерапию 26,5% (22).

Анализ результатов нейропсихологического тестирования (тест МоСа) показал, что у 78,3 (69; 87)% пациентов с СД 2 типа имело место нарушение когнитивных функций (суммарная оценка теста МоСа<25 баллов). Снижение когнитивных функций отмечено по следующим параметрам теста МоСа: оптико-пространственная деятельность, внимание и память (таб.1).

Оптико-пространственная деятельность снижена у 51 (61,4%) пациента от 0 до 3 баллов, внимание у 64 (77,1%) пациентов, с бальной оцен-

кой от 3 до 5. Снижение краткосрочной памяти зарегистрировано у 82 (98,8%) пациентов, при этом воспроизведение четырех слов регистрируется у 37 (44,6%) пациентов, трех слов 26 (31,3%), двух слов 11 (13,3%) и 8 (9,6%) пациентов не смогли воспроизвести ни одного слова.

Таблица 1.

Характеристика параметров МоСа теста у пациентов с СД 2 типа (М± с)

Показатель когнитивного состоя- Максимальное Результат паци-

ния количество баллов ентов СД 2 типа

Оптико-пространственная деятельность 5 3,13±0,1

Называние 3 2,92±0,02

Внимание 6 4,54±0,11

Речь 3 2,66±0,05

Абстрактное мышление 2 1,9±0,03

Память 5 3,04±0,13

Ориентировка 6 6

Сумма баллов 30 24,44±0,28

Таким образом, у пациентов с СД 2 типа было выявлено три диссоциации в когнитивной функции: между нарушением спонтанного рисования часов и точным копированием (оптико-пространственная деятельность), между сохранной семантической речевой активностью и низкой фонетической речевой активностью (внимание), между снижением точного свободного воспроизведения и отсроченным воспроизведением (память), что свидетельствует о преобладании дизрегуляторной дисфункции.

В результате исследования был определен уровень мозгового ней-ротрофического фактора (BDNF) у пациентов СД 2 типа, который составил 1517,23±420,49 пг/мл (min 563,63 пг/мл, max 2788,24 пг/мл).

Для выявления степени взаимосвязи когнитивной дисфункции у пациентов СД 2 типа и метаболических показателей был проведен корреляционный анализ. При оценке результатов была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь уровня гликемии натощак и HbAlc с параметрами теста, отвечающими за память, внимание и оптико-пространственную деятельность. То есть, чем выше были уровни показате-

лей углеводного обмена, тем ниже оценивались параметры теста МоСа (таб. 2). Со стороны других показателей МоСа теста связи найдено не было. При оценке связи уровня НЬА1с и гликемии натощак с полом, возрастом, уровнем образования, длительностью заболевания, а также видом сахароснижающей терапии разницы выявлено не было. Таким образом, в настоящем исследовании отмечено влияние гипергликемии на выполнение заданий на память, внимание, оптико-пространственную деятельность по данным МоСа теста. Следовательно, худшее выполнение данных заданий связано с более низким уровнем компенсации СД.

Таблица 2.

Взаимосвязь параметров МоСа теста с HbA1c и гликемией натощак

Параметры Оптико-пространственная деятельность Внимание Память

НЬА1с - 0,288 ** -0,417**

Гликемия натощак - 0,368** -0,237** -0,344**

Примечание: значимость корреляции *р<0,05,**р<0,01

При анализе влияния клинико-метаболических показателей на уровень BDNF было выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем BDNF и НЬА1с (г= - 0,494, р=0,01), гликемией натощак (г= - 0,499, р=0,01). Так, низкий уровень BDNF был зарегистрирован у пациентов с неудовлетворительным углеводным обменом и не достигших целевых значений НЬА1с. Понижение уровня BDNF у пациентов с СД 2 типа само по себе еще не дает право считать его маркером когнитивной дисфункции. Поэтому был проведен связи BDNF и параметров теста МоСа. При оценке была выявлена положительная корреляционная связь уровня BDNF и параметров теста МоСа, таких как оптико-пространственная деятельность, называние, внимание, речь, память (таб. 3). То есть при повышении уровня BDNF в плазме крови отмечается улучшение когнитивных функций по перечисленным выше параметрам. При оценке связи уровня BDNF с полом, возрастом, уровнем образования, длительностью заболевания разницы выявлено не было.

Таблица 3.

Взаимосвязь уровня BDNF и параметров МоСа теста

Параметры Оптико-пространственная деятельность Называние Внимание Речь Память

BDNF пг/мл 0,589** 0,346** 0,401** 0,317** 0,595**

Примечание: значимость корреляции *р<0,05,**р<0,01

Заключение

В ходе настоящего исследования у пациентов СД 2 типа была выявлена когнитивная дисфункция в виде снижения памяти, внимания, оптико-пространственной деятельности, которая была взаимосвязана с хронической гипергликемией и степенью компенсации заболевания.

Определена роль мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в комплексной диагностике когнитивной дисфункции у пациентов СД 2 типа. Уровень BDNF у пациентов СД 2 типа взаимосвязан с уровнем НЬА1с (г= - 0,494, р<0,01), что подтверждает влияние степени компенсации СД 2 типа на развитие и прогрессирование когнитивной дисфункции, а также при повышении уровня BDNF в плазме крови отмечается улучшение когнитивных функции по таким параметрам, как оптико-пространственная деятельность, внимание, память.

С учетом ограничений настоящего исследования, отсутствие контрольной группы, представленные нами выводы носят предварительный и ограниченный характер.

Определение уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF) может быть рекомендовано в качестве дополнительного маркера когнитивной дисфункции дисметаболического генеза у больных СД 2 типа.

Авторы декларируют отсутствие интересов явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.

Работа выполнена в рамках грант-программы «УМНИК» 2015 фонда Бортника Инициативный проект - «Медицина будущего».

Список литературы

1. Эпидемиология и регистр диабетической ретинопатии в Российской Федерации / Липатов Д.В., Александрова В.К., Атарщиков Д.С., Бессмертная Е.П., Кон И.Л., Кузьмин А.Г., Смирнова Н.Б., Толкачева А.А., Чистяков Т.А. // Сахарный диабет. 2014. № 1. С. 4-7.

2. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В. // Сахарный диабет. 2011. №.1. С. 15-18.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2013. №(1S). С. 1-121.

4. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. М., 2003.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет: руководство для врачей. М., 2003. 455 с.

6. Kodl C.T., Seaquist E.R. Cognitive Dysfunction and Diabetes Mellitus // Endocrine Reviews. 2008. Vol. 29(4). P. 494-511.

7. Miles W. R., Root H. F. Psychologic tests applies in diabetic patients // Arch. Int. Med. 1922. Vol. 30. P. 767-770.

8. Захаров В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения // Consilium Medicum. 2012. Т. 13. № 2. С. 82-90.

9. Kuipers S.D., Bramham C.R. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy // Curr Opin Drug Discov Devel. 2006. Vol. 9. Р. 580-586.

10. Montreal Cognitive Assessment. 2013. URL: http://www.mocatest.org

References

1. Lipatov D.V., Aleksandrova V.K., Atarshchikov D.S., Bessmertnaya E.G., Kon I.L., Kuz'min A.G., Smirnova N.B., Tolkacheva A.A., Chistyakov T.A. Epide-miologiya i registr diabeticheskoy retinopatii v Rossiyskoy Federatsii [Current report from Russian Diabetic Retinopathy Register]. Sakharnyy diabet [Diabetes mellitus], 2014, issue 1, рр. 4-7.

2. Suntsov Yu.I., Bolotskaya L.L., Maslova O.V., Kazakov I.V. Epidemiologiya sakhamogo diabeta i prognoz ego rasprostranennosti v Rossiyskoy Federatsii [Epidemiology and prognosis of diabetes prevalence in the Russian Federation]. Sakharnyy diabet [Diabetes mellitus], 2011, issue 1, рр. 15-18.

3. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algoritmy spetsializirovannoy meditsinskoy po-moshchi bol'nym sakharnym diabetom [Algorithms specialized medical care to patients with diabetes]. Sakharnyy diabet [Diabetes mellitus], 2013, issue 1(S), рр. 1-121.

4. Ametov A.S. Sakharnyy diabet 2 tipa. Osnovy patogeneza i terapii [Type 2 diabetes mellitus. The pathogenesis and therapy]. Moscow, 2003.

5. Dedov I.I., Shestakova M.V. Sakharnyy diabet: rukovodstvo dlya vrachey [Diabetes: a Guide for Physicians]. Moscow, 2003. 455 p.

6. Kodl C.T., Seaquist E.R. Cognitive Dysfunction and Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews. 2008. Vol. 29(4). pp. 494-511.

7. Miles W. R., Root H. F. Psychologic tests applies in diabetic patients. Arch. Int. Med. 1922, Vol. 30, pp. 767-770.

8. Zakharov V.V. Neyropsikhologicheskie testy. Neobkhodimost' i vozmozhnost' primeneniya [Neuropsychological tests. The need for and of the possibility]. Consilium Medicum [Consilium Medicum], 2012, Vol. 13, issue 2, рр. 82-90.

9. Kuipers S.D., Bramham C.R. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy. Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, Vol. 9, рр. 580-586.

10. Montreal Cognitive Assessment. 2013. URL: http://www.mocatest.org

ДАННЫЕ ОБ АВТОРАХ

Гацких Ирина Владимировна, ассистент кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого