РОЛЬ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ FGF-23, KLOTHO И ГЛИКОПРОТЕИНА СКЛЕРОСТИНА В ОЦЕНКЕ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

doi: 10.17116/terarkh201587610-16 © Коллектив авторов, 2015

Роль морфогенетических белков FGF-23, Klotho и гликопротеина склеростина в оценке риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и прогноза хронической болезни почек

Л.Ю. МИЛОВАНОВА, Ю.С. МИЛОВАНОВ, Д.В. КУДРЯВЦЕВА, М.М. МАРКИНА, С.Ю. МИЛОВАНОВА, Л.В. КОЗЛОВСКАЯ, М.В. ЛЕБЕДЕВА, В.Д. БЕКЕТОВ, С.В. МОИСЕЕВ, Н.А. МУХИН, В.В. ФОМИН, А.А. СВИСТУНОВ

Университетская клиническая больница №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева) ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Role of the morphogenetic proteins FGF-23 and Klotho and the glycoprotein sclerostin in the assessment of the risk of cardiovascular diseases and the prognosis of chronic kidney disease

L.Yu. MILOVANOVA, Yu.S. MILOVANOV, D.V. KUDRYAVTSEVA, M.M. MARKINA, S.Yu. MILOVANOVA, L.V. KOZLOVSKAYA, M.V. LEBEDEVA, V.D. BEKETOV, S.V. MOISEEV, N.A. MUKHIN, V.V. FOMIN, A.A. SVISTUNOV

University Clinical Hospital Three (E.M. Tareev Clinic of Nephrology, Internal and Occupational Diseases), I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

Резюме

Цель исследования. Проанализировать изменения концентрации в сыворотке крови морфогенетических белков FGF-23 и Klotho, а также склеростина (гликопротеин, секретируемый остеоцитами) в зависимости от выраженности артериальной гипертонии, гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) сердца и ригидности артерий у больных хронической болезнью почек (ХБП) на разных ее стадиях.

Материалы и методы. Обследовали 65 пациентов: 25 с хроническим гломерулонефритом, 15 с тубулоинтерстициаль-ным нефритом, 25 с гипертензивным нефросклерозом — всего 33 мужчины и 32 женщины в возрасте 20—65 лет. В контрольную группу вошли 15 здоровых волонтеров, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами основной группы. У всех определяли концентрацию в сыворотке крови FGF-23, измеряли артериальное давление (АД). Больным с АД >140/80 мм рт.ст. проводили эхокардиографию с последующим определением массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и расчетом индекса ММЛЖ. Оценивали кровоток в сосудах, скорость пульсовой волны, наличие кальцификатов в сердце и сосудах и функциональные свойства сосудов.

Результаты. Между концентрацией в сыворотке крови FGF-23 и стадией ХБП выявлена сильная прямая корреляция, между концентрацией Klotho, склеростином и стадией ХБП — обратная корреляция. По мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) концентрация FGF-23 повышалась, а Klotho и склеростина — снижалась уже при ХБП III стадии, в то время как гиперфосфатемия и повышение концентрации паратиреоидного гормона отмечены с IV—V стадии ХБП. Концентрации в сыворотке крови Klotho и склеростина по мере прогрессирования ХБП обратно коррелировали с уровнем фосфора и паратиреоидного гормона. Степень повышения АД позитивно коррелировала с концентрацией FGF-23 и обратно — с уровнем Klotho. Существенной корреляции уровня склеростина со степенью повышения АД не получено. Прямая связь между повышенным уровнем FGF-23 и увеличением ММЛЖ наиболее выражена у пациентов с АГ. Выявлена сильная корреляция: прямая между уровнем FGF-23 и уровнем Klotho и обратная между уровнем склеростина и скоростью пульсовой волны. Сниженная концентрация Klotho ассоциирована с частотой обнаружения кальцификатов в клапанах сердца и крупных артериях (абдоминальная аорта). Снижение концентрации в сыворотке крови Klotho и склеростина также коррелировало с ремоделирования миокарда ЛЖ концентрического типа.

Заключение. Продемонстрирована четкая взаимосвязь повышенной FGF-23 и сниженной концентрации в сыворотке крови Klotho по мере прогрессирования ХБП, а также жесткостью и кальцификацией артерий, ремоделированием миокарда, независимо от наличия традиционных факторов риска. Для верификации роли склеростина при ХБП требуются дополнительные экспериментальные и клинические исследования.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, 23-й фактор роста фибробластов, Klotho, склеростин, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, эктопическая кальцификация.

Aim. To analyze changes in the serum concentrations of the morphogenetic proteins fibroblast growth factor 23 (FGF-23) and Klotho, as well as sclerostin, an osteocyte-secreted glycoprotein, in relation to the degree of hypertension, left ventricular (LV) hypertrophy, and arterial stiffness in patients with chronic kidney disease (CKD) at its different stages.

Subjects and methods: Sixty-five patients (33 men and 32 women) aged 20—65 years, including 25 with chronic glomerulonephritis, 15 with tubulointerstitial nephritis, and 25 with hypertensive nephrosclerosis, were examined. A control group consisted of 15 healthy volunteers matched to the study group patients for age and gender. Serum FGF-23 concentrations and blood pressure (BP) were measured in the all subjects. Patients with BPs >140/80 mm Hg underwent echocardiography, followed by determination of LV mass (LVM) and calculation of LVM index. Vascular circulation, pulse wave velocity, cardiac and vascular calcifications, and vascular functional properties were estimated.

Results. There was a strong direct correlation between the serum concentration of FGF-23 and the stage of CKD and an inverse

correlation between the levels of Klotho and sclerostin and the stage of CKD. As the glomerular filtration rate became lower, the concentration of FGF-23 increased and that of Klotho and sclerostin decreased just in Stage III CKD while hyperphosphatemia and elevated parathyroid hormone levels were noted in Stages IV-V CKD. As CKD progressed, the serum concentrations of Klotho and sclerostin were inversely correlated with the levels of phosphorus and parathyroid hormone. The degree of blood pressure elevation correlated positively with serum FGF-23 concentrations and inversely with Klotho levels. There was no significant correlation of the level of sclerostin with the degree of BP increase. The direct correlation between higher FGF-23 level and higher VLM is most pronounced in hypertensive patients. There was a strong direct relationship between FGF-23 and Klotho levels and a strong inverse relationship between sclerostin levels and pulse wave velocity. Lower Klotho concentrations were associated with the detection rate of calcifications in the heart valves and large arteries (the abdominal aorta). The reduced serum levels of Klotho and sclerostin were also correlated with concentric LV remodeling.

Conclusion. It was demonstrated that there was a clear link between increased serum FGF-23 and decreased Klotho concentration as CKD progressed, and that between arterial stiffness and calcification and myocardial remodelling regardless of traditional risk factors. More experimental and clinical studies are required to clarify the role of sclerostin in CKD.

Key words: chronic kidney disease, fibroblast growth factor 23, Klotho, sclerostin, hypertension, left ventricular hypertrophy, ectopic calcification.

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГМКС — гладкие мышечные клетки сосудов

иПТГ — интактный паратиреоидный гормон

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

РАС — ренин-ангиотензиновая система СКФ — скорость клубочковой фильтрации СПВ — скорость пульсовой волны ССО — сердечно-сосудистые осложнения ССС — сердечно-сосудистая система ХБП — хроническая болезнь почек FGF-23 — 23-й фактор роста фибробластов

Хроническая почечная недостаточность (хроническая болезнь почек — ХБП III—VD стадии) широко распространена в популяции (10—15% населения), характеризуется высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1—3], риск которых у больных с почечной недостаточностью, в том числе у молодых, возрастает в 100 раз и более [4].

В генезе ССО при ХБП имеют значение многие механизмы. Среди них в последние годы все большую роль отводят нарушениям функции морфогенетических белков (23-й фактор роста фибробластов — FGF-23 и Klotho).

По данным O. Gutierrez и соавт. [5], высокие концентрации в сыворотке крови FGF-23 коррелируют с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка

Сведения об авторах:

Милованов Юрий Сергеевич — д.м.н., в.н.с. отд. нефрологии НИЦ Кудрявцева Дарья Владимировна — асп. каф. фундаментальной медицины МГМУ им. М.В. Ломоносова

Маркина Марина Михайловна — асп. каф. нефрологии и гемодиализа института профессионального образования Милованова Светлана Юрьевна — д.м.н., в.н.с. научно-образовательного клинического центра

Козловская Лидия Владимировна — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Лебедева Марина Валерьевна — к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Бекетов Владимир Дмитриевич — асп. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Моисеев Сергей Валентинович — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Мухин Николай Алексеевич — д.м.н., проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии, дир. клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, акад. РАН

Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Свистунов Андрей Алексеевич — д.м.н., проф. каф. фармации

(ММЛЖ). Повреждение гена Klotho у экспериментальных мышей вызывало эктопическую кальцификацию, патологические переломы, преждевременное старение [6, 7]. При этом циркулирующая форма белка Klotho может функционировать как гуморальный фактор, который защищает сердечно-сосудистую систему (ССС) [8]. Сверхэкспрессия белка KIotho обеспечивает защиту как почек, так и ССС [9].

Кроме того, идентифицирован ранее не известный фактор, секретируемый остеоцитами, — гликопротеин склеростин, который участвует в регуляции остеобласто-генеза и образования кости [10]. Имеются предположения о его влиянии на процессы кальцификации медии артерий и клапанов сердца у больных ХБП [4].

Большинство исследований морфогенетических белков проводилось на популяции диализных больных, и в мировой литературе нет убедительных данных о роли FGF-23 и KIotho в кардиоренальных взаимосвязях у пациентов с ранними стадиями ХБП. Информация о склеро-стине содержится лишь в единичных сообщениях.

Цель исследования — проанализировать изменения концентрации в сыворотке крови морфогенетических белков FGF-23, KIotho и гликопротеина склеростина в зависимости от выраженности артериальной гипертонии (АГ), гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сердца и ригидности артерий у больных ХБП на разных ее стадиях.

Материалы и методы

Обследовали 65 больных ХБП (1—УО стадии): 25 с хроническим гломерулонефритом (ХГН), 15 с тубулоинтерстициальным нефритом и 25 с гипертонической нефропатией, всего 33 мужчин и 32 женщины в возрасте от 20 до 65 лет, средний возраст на момент включения в исследование составил 41±6,7 года.

Контактная информация:

Милованова Людмила Юрьевна — к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ; e-mail: ludm.milovanova@gmail.com

Стадии ХБП определяли по критериям NKF KDOQI Guidelines (2002), при этом СКФ рассчитывали по уравнению CKD-MDRD [2].

Критерием отказа от включения больных в исследование служило наличие в период проведения исследования активного нефрита, тяжелых инфекционных осложнений.

Среди 65 больных, включенных в исследование, на момент взятия проб крови у 21 (32,3%) имелся нормальный уровень артериального давления — АД (120/80—140/80 мм рт.ст.), у 49 (75,3%) — АГ разной степени выраженности. Для контроля АГ пациентам назначали антигипертензивные препараты в зависимости от тяжести АГ и стадии ХБП: ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ), сартаны, блокаторы кальциевых каналов, |3-блокаторы, диуретики (изолированно или в сочетании).

Среди 49 больных АГ у 27 (55,1%) удавалось поддерживать АД в пределах целевого — 120/80—140/80 мм рт.ст., остальные 22 (44,9%) принимали антигипертензивные препараты нерегулярно и на момент начала скринингового обследования у них сохранялась АГ (АД 150/90—165/100 мм рт.ст.).

У 25 (38,5%) больных с повышенным уровнем интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) для контроля его продукции применяли парикальцитол, у 30 (46,2%) — альфакальцидол.

У всех 65 больных ХБП I—VD стадии изучена концентрация в сыворотке крови FGF-23, Klotho и склеростина. Результаты сравнивали с группой контроля, состоящей из 15 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу с больными основной группы. У всех пациентов основной и контрольной групп определение в сыворотке крови FGF-23, Klotho и склеростина проводили иммуноферментным методом с использованием наборов ELISA kit (FGF-23 — Human FGF-23 ELISA kit — моно-клональных антител к полной молекуле FGF-23; Klotho — Human alpha-Kl ELISA с использованием anti-Klotho-антител; склеро-стин — Human Sclerostin ELISA kit).

Для исследования образцы крови брали в вакуумные центрифужные пробирки, затем кровь центрифугировали в течение 15—20 мин при скорости 2500 об/мин, а полученную таким образом сыворотку замораживали и хранили при температуре —28 °С до накопления необходимого количества проб. Исследование проводили по стандартному протоколу специалистами диагностической лаборатории ЛиТЕХ.

У больных АГ помимо общеклинического обследования выполняли эхокардиографию на приборе Acuson 128 ХР10 (США) в соответствии со стандартным протоколом [11].

У 57 больных на момент взятия проб крови исследовали ригидность сосудистой стенки (скорость пульсовой волны — СПВ, индексы аугментации и др.) с использованием прибора Sphygmo-Cor (Австралия). Кроме того, для оценки степени кальцифика-ции брюшного отдела аорты выполняли рентгенографию поясничного отдела позвоночника в боковой проекции (балльная оценка степени кальциноза брюшной аорты по методу L. Kauppila и соавт., 1997).

Для статистического анализа данных использовали программы SPSS 17 for Windows с применением регрессионного анализа, корреляционного анализа с построением диаграмм.

Результаты

По мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных ХБП отмечались прогрессирующие изменения изучаемых показателей: у больных ХБП V стадии концентрация в сыворотке крови FGF-23 была в 35 раз выше, а Klotho и склеростина соответственно в 2,3 и 4 раза ниже, чем у здоровых лиц. Между концентрацией FGF-23 и СКФ выявлена сильная прямая корреляция (г=0,731; ^<0,01), между концентрацией белка Klotho, склеростина и СКФ — сильная обратная корреляция (соответственно г=-0,489; ^<0,01 и т=-0,510; ^<0,01). При этом реципрокные изменения уровней FGF-23 и Klotho происходили постепенно: начинались с ША стадии ХБП

Рис. 1. Изменение концентраций FGF-23 (а), Klotho (б) и склеростина (в) в сыворотке крови в зависимости от стадии ХБП.

и достигали максимума на стадии гемодиализа (стадия УЭ) (рис. 1, а, б). Уровень склеростина также статистически значимо начинал снижаться с 111А стадии ХБП (см. рис. 1, в).

При оценке динамики уровня неорганического фосфора по мере прогрессирования ХБП статистически зна-

а

б

в

Рис. 2. Динамика концентрации в сыворотке крови неорганического фосфора (а) и иПТГ (б) при прогрессировании ХБП.

чимые изменения констатированы только у больных с тяжелой почечной недостаточностью (ХБП IV—VD) (рис. 2, а).

При оценке динамики уровня иПТГ статистически значимые различия получены между группой больных ХБП I—II стадии и группой больных ХБП III—V стадий, в то же время статистически значимых различий по уровню иПТГ между стадиями ХБП III, IV и не V выявлено (см. рис. 2, б).

На основании полученных данных можно сделать вывод, что уровни белков FGF-23 и Klotho и склеростина являются ранними маркерами прогрессирования ХБП, их изменения начинаются уже с ХБП III стадии и прогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности. При этом повышение уровня FGF-23 и снижение уровня Klotho и склеростина по мере снижения СКФ опережают повышение концентрации фосфора и ПТГ.

У больных ХБП, принимающих парикальцитол (1—2 мкг/сут), по сравнению с больными, получающими аль-факальцидол (0,25—5 мкг/сут), снижение уровня Klotho, соответствующее степени почечной недостаточности, оказалось менее выраженным. При этом различия между

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

p>0,05

n=14

n=17

p>0,01

n=11

n=13

СКФ 44-30 мл/мин/1,73 м2 СКФ 44-30 мл/мин/1,73 м;

Рис. 3. Сравнительная характеристика уровня Klotho в сыворотке крови у пациентов ХБП с гиперпродукцией иПТГ, получавших лечение по поводу вторичного гиперпаратиреоза пари-кальцитолом (п=25) и альфакальцидолом (п=30).

указанными группами по уровню иПТГ не отмечено, что можно расценить в пользу протективного, возможно, стимулирующего влияния парикальцитола на продукцию ЮоШо (рис. 3).

Результаты изучения изменения концентраций в сыворотке крови FGF-23, ЫоШо и склеростина в зависимости от АД оказались следующими. В группе больных ХБП с АГ («=49) степень повышения АД прямо коррелировала с уровнем FGF-23 (г=0,452; р<0,01) и обратно — с уровнем ЫоШо (г=—0,687; р<0,01) (рис. 4). Статистически значимой корреляции АД с уровнем склеростина не получено. Кроме того, у 49 больных АГ выявлена статистически значимая связь между повышенным уровнем FGF-23 в сыворотке крови и увеличением ММЛЖ (концентрическая форма ГЛЖ); наиболее сильной эта связь оказалась в группе пациентов с АГ («=22), которым не удалось достичь адекватной коррекции уровня АД (г=0,850; р<0,05) (рис. 5).

При анализе СПВ и индексов аугментации обнаружена статистически значимая прямая корреляция между концентрацией в сыворотке крови FGF-23 (г=0,492; р<0,01) и обратная корреляции уровней ЮоШо и склеростина (соответственно г=—0,537; р<0,01 и г=—0,541; р<0,05) и скоростью отражения пульсовой волны (рис. 6).

У этих же больных выявлена статистически значимая связь между снижением концентрации в сыворотке крови ЮоШо (г=—0,525; р<0,01) и склеростина (г=-0,684; р<0,01) и частотой выявления кальцификатов в клапанах сердца при эхокардиографии (рис. 7), а также наличием кальциноза брюшной аорты по данным рентгенографии (рис. 8).

а

б

Рис. 4. Динамика АД в зависимости от концентрации в сыворотке крови 49 больных ХБП FGF-23 (а) и Klotho (б).

Рис. 5. Показатели ММЛЖ в зависимости от концентрации в сыворотке крови FGF-23 у 22 больных ХБП с АГ, у которых не удалось достичь адекватной коррекции уровня АД.

Рис. 6. Изменение СПВ у больных ХБП в зависимости от концентрации в сыворотке крови FGF-23, Klotho и склеростина.

Эти корреляции оказались наиболее сильными в группе пациентов с АГ (п=22), у которых не достигнута адекватная коррекция АД. При этом среди больных ХБП 111А—В, достигших целевых уровней АД, более высокие концентрации К1оШо (^=0,509; _р<0,01) и менее выраженное ремоделирование миокарда отмечены в случае, если для коррекции АГ использовались ингибиторы АПФ и сартаны.

Обсуждение

Полученные нами результаты подтверждают установленный в эксперименте факт, что морфогенетические

500 п

400 -

5 300 -

200 -

100 -

500 -| 400 -

5 300 -

л ф

5 200 -100 -0

■ КЫЬю □ Склеростин

О.

Норма Уплотнен Утолщен Утолщен+

кальцинирован

Митральный клапан

а

■ КЫЬю □ Склеростин

0.

Норма Уплотнен Утолщен Утолщен+

кальцинирован

Аортальный клапан б

Рис. 8. Связь низкой концентрации в сыворотке крови Klotho с частотой выявления кальциноза брюшной аорты у 49 больных ХБП с АГ.

0

Рис. 7. Связь низкой концентрации в сыворотке крови Klotho и склеростина с частотой выявления кальциноза клапанов сердца у 49 больных ХБП с АГ.

белки РОР-23, К1оШо, а также гликопротеин склеростин являются более ранними, чем ПТГ и фосфор, маркерами прогрессирования ХБП и ассоциированы с ССО [4—6]. Изменения концентрации этих белков начинаются рано — уже с 111А стадии ХБП, нарастают по мере усугубления почечной недостаточности, связаны с прогрессированием внекостной кальцификации, степенью ремоделирования сердца и сосудов.

По мере изучения механизмов кальцификации появляется все больше данных, свидетельствующих, что каль-цификация сердца и сосудов не является пассивным процессом преципитации кальция и фосфора из циркуляции. Показано, что под влиянием триггерных факторов (фосфор?) в гладких мышечных клетках сосудов (ГМКС) снижается секреция аннексина II, увеличивается продукция активных форм кислорода, снижается ангиогенез, активируется сигнальный путь ^гп1/Ье1а-еа1еп1п через транслокацию Ье1а-са1ешпа в ядра ГМКС. В результате ГМКС теряют способность продуцировать гладкомышечные белки и начинают экспрессировать гены остеобластогене-за, например Яыпх2/СЬ/1. Ген Яыпх2 служит важным фактором транскрипции, запускающим процессы остеоген-ной/хондрогенной дифференциации ГМКС, что приводит к образованию в них везикул, содержащих апатит и кальцифицированные фибриллы коллагена. Эти везикулы являются начальными участками, содержащими ядра будущей кальцификации сосудистой стенки. Таким образом, сигнальный путь Wnt не только играет главную роль в метаболизме кости, но также вовлечен в процессы кальцификации медии артерий и клапанов сердца [4, 12]. Установлено, что склеростин (гликопротеин, секретируе-мый остеоцитами) является блокатором сигнального пути

Wnt и может быть важным регулятором минерализации при развитии кальцификации сердца и сосудов, а также может оказывать повреждающее действие на метаболизм кости [4, 13]. Наши данные подтверждают связь низкой концентрации в сыворотке крови склеростина с частотой кальцификации сердца и сосудов. Однако требуются более детальные исследования его роли при ХБП.

Повышение концентрации в сыворотке крови РОР-23 и снижение концентрации К1оШо и склеростина при ХБП происходит пропорционально снижению СКФ, достигая максимальных изменений у больных, получающих диализ. Мы обнаружили сильную прямую зависимость между повышением концентрации в сыворотке крови РОР-23 и обратную — между снижением концентрации К1оШо и склеростина и высоким риском развития ССО у пациентов с ХБП.

В условиях уменьшения массы действующих нефро-нов и редукции рецепторов РОР-23 (РОРЫ) в почках влияние РОР-23 при нарастании его уровня в сыворотке крови может распространяться на любые другие органы, экспрессирующие РОРШ (например, миокард). В ряде крупных обсервационных исследований прямо показано, что повышение уровня РОР-23 имеет следствием ремоде-лирование сердца и сосудов [14, 15] при этом независимо от концентрации в сыворотке крови фосфора, который у большинства больных находился в пределах нормы [16].

По данным литературы, у трансгенных мышей с ХБП повышенная экспрессия К1оШо сочеталась с адекватной фосфатурией, лучшей функциональной способностью почек и существенно меньшей степенью кальцификации по сравнению с диким типом мышей с ХБП и сниженной продукцией К1оШо [6]. При этом благоприятное влияние К1оШо на кальцификацию сосудов было выражено в большей степени, чем на функцию почек и фосфатурию, что связывают с прямым влиянием К1оШо на сосуды.

У наблюдаемых нами больных АГ дефицит К1оШо коррелировал с более высокой степенью АГ, наличием кальцификатов в сердце и сосудах и повышением жесткости периферических артерий. В связи с этим заслуживают внимания данные о роли комплекса ЛОАМ17/ТОР-а/ ЕОРК, образующегося при активации ренин-ангиотензи-новой системы (РАС) и дефиците кальцитриола, в струк-

турной перестройке околощитовидных желез и снижении экспрессии Klotho в почках [6, 17, 18]. Эти данные позволяют предполагать дополнительное значение эффективной блокады РАС и коррекции дефицита гормона D в профилактике и лечении ССО при ХБП. По нашим данным, более высокие уровни Klotho и менее выраженное ремоделирование миокарда отмечены у больных c достигнутым целевым уровнем АД, у кого с целью нефро- и кар-диопротекции использовали преимущественно ингибиторы АПФ либо сартаны, а также парикальцитол.

Заключение

Таким образом, помимо важной роли морфогенети-ческих белков FGF-23, Klotho и гликопротеина склеро-стина в минеральном обмене при ХБП становятся все более очевидными их плейотропные эффекты — влияние на развитие ССО (через кальцификацию сосудов и ремоделирование сердца и сосудов). На основании совокупности полученных нами данных можно допустить возможность практического использования определения концентра-

ции в сыворотке крови FGF-23, К1оШо и склеростина в качестве чувствительных ранних маркеров повреждения почек и ССС у больных ХБП.

Необходимы дальнейшие исследования метаболизма К1оШо в условиях терапии ингибиторами АПФ, сартана-ми, парикальцитолом и возможно другими средствами, традиционно используемыми у больных ХБП для уточнения их роли в медикаментозной стимуляции продукции К1оШо.

Не вызывает сомнения, что коррекция дефицита К1оШо у пациентов с ХБП является перспективным направлением в оптимизации кардио- и нефропротектив-ной стратегии. В последнее время также обсуждается перспектива разработки анти-FGF-23-нейтрализующих антител с целью коррекции избыточной продукции FGF-23. Однако насколько это будет клинически полезным, пока неясно.

Благодарность. Работа поддержана Российским научным фондом (Грант «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований» №14-15-00947).

ЛИТЕРАТУРА

1. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncom-municable diseases. Kidney Int. 2G11;8G(12):1258-127G.

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2GG9;76(Suppl.113):S1-S13G.

3. Milovanova L, Milovanov Y, Plotnikova A. Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III—IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). Chronic Kidney Disease and renal Transplantation. Ed. by Mani-sha Sahay. INTECH; 2G12:95-118.

4. Kuo-Cheng Lu, Chia-Chao Wu, Jen-Fen Yen. Vascular calcification and Renal Bone Disorders. Scientific World J. 2G14; Published online 2G14 Jul 17.

doi:1G.1155/2G14/637G65.

5. Gutierrez OM, Januzzi JL, Isacova T, Laliberte K, Smith K, Col-lerone G, Sarwar A, Hoffmann U, Coglianese E, Christenson R, Wang TJ, deFilippi C, Wolf M. Fibroblast growth factor-23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation. 2GG9;119(9):2545-2552.

6. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease — What's new? Nephrol Dial Transplant. 2GG9;24(6):17G5-17G8.

7. Hu MC, Shi M, Zhang J, Quiñones H, Griffith C, Kuro-o M, Moe OW. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. Am JSoc Nephrol. 2G11;22(1):124-136.

8. Ming Chang Hu, Makoto Kuro-o, Orson W Moe. Klotho and Chronic Kidney Disease. Contrib Nephrol. 2G13;18G:47-63.

9. Ming Chang Hu, Makoto Kuro-o, Orson W Moe. Renal and extra-renal actions of klotho. Semin Nephrol. 2G13;33:118-129.

1G. Silverman SL. Sclerostin. J Osteoporosis. 2G1G;3:94-99.

11. Devereux RB. The value of noninvasive measurements in hypertension. J Am Med Assoc. 1990;264(2):2798-2799.

12. Zhu D, Mackenzie NCW, Millán JL, Farquharson C, MacRae VE. The appearance and modulation of osteocyte marker expression during calcification of vascular smooth muscle cells. PLoS ONE. 2011;6(5):67-71.

13. Román-García P, Carrillo-López N, Fernández-Martín JL, Naves-Díaz M, Ruiz-Torres MP, Cannata-Andía JB. High phosphorus diet induces vascular calcification, a related decrease in bone mass and changes in the aortic gene expression. Bone. 2010;46(1):121-128.

14. Agarwal I, Ide N, Ix JH, Kestenbaum B, Lanske B, Schiller NB, Whooley MA, Mukamal KJ. Fibroblast Growth Factor-23 and Cardiac Structure and Function. J Am Heart Assoc. 2014;3(1): 132-135.

15. Scialla JJ, Xie H, Rahman M, Anderson AH, Isakova T, Ojo A, Zhang X, Nessel L, Hamano T, Grunwald JE, Raj DS, Yang W, He J, Lash JP, Go AS, Kusek JW, Feldman H, Wolf M; Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Investigators. Fibro-blast Growth Factor-23 and Cardiovascular Events in CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25(2):349-360.

16. Jean G, Terrat JC, Vanel T, Hurot JM, Lorriaux C, Mayor B, Ch-azot C. High levels of serum Fibroblast Growth Factors (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2792-2796.

17. Mitani H, Ishizaka N, Aizawa T, Ohno M, Usui S, Suzuki T, Amaki T, Mori I, Nakamura Y, Sato M, Nangaku M, Hirata Y, Nagai R. In vivo Klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage. Hypertension. 2002;39:838-843.

18. Borst MH, Vervloet MG. Cross Talk Between the Renin-Angio-tensin-Aldosterone System and Vitamin D-FGF-23-klotho in Chronic Kidney Disease. Am J Soc Nephrol. 2011;22(9):1603-1609.

Поступила 10.02.2015