CC BY
59
РОЛЬ МИТОХОНДРИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
О.С. Левин1, И.И. Коломан2
1Кафедра неврологии РМАНПО, Москва 2Кафедра неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Увеличение доли пожилых лиц в популяции, наблюдаемое как в мире, так и в нашей стране, неизбежно приводит к увеличению распространенности нейродегенеративных заболеваний, вызывающих прежде всего когнитивные и двигательные нарушения. Несмотря на некоторые успехи в предупреждении и лечении дегенеративных болезней, возможности их терапии, опирающейся на нейромедиаторную доктрину, в целом остаются ограниченными. В связи с этим в последние годы особое внимание в патогенезе нейродегенераций привлекает митохондриаль-ная дисфункция, сопровождающаяся нарушением биоэнергетики клеток мозга с индукцией их запрограммированной гибели. В обзоре рассмотрены новые перспективные терапевтические подходы к лечению нейродегенеративных заболеваний, влияющие на различные звенья митохондриальных механизмов.
Одним из наиболее хорошо изученных мито-хондриотропных препаратов является идебенон (Нобен) — усовершенствованный структурный аналог коэнзима Q10, который оказывает положительное влияние на активность дыхательной цепи и способствует увеличению продукции АТФ.
Ключевые слова: митохондрии, нейрогенез, метаболизм клеток мозга, идебенон.
Увеличение доли пожилых лиц в популяции, наблюдаемое как в мире, так и в нашей стране, неизбежно приводит к увеличению распространенности нейродегенеративных заболеваний, вызывающих прежде всего когнитивные и двигательные нарушения. Несмотря на некоторые успехи в предупреждении и лечении дегенеративных болезней, возможности их терапии, опирающейся на нейромедиаторную доктрину, в целом остаются ограниченными. В связи с этим, в последние годы особое внимание в патогенезе нейродегенераций привлекает митохондриаль-ная дисфункция, сопровождающаяся нарушени-
ем биоэнергетики клеток мозга с индукцией их запрограммированной гибели.
Митохондрии — ключевые органеллы, обеспечивающие биоэнергетику клетки. В 60-х годах знаменитый английский биолог Питер Митчел выдвинул теорию функции митохондрий, которая объяснила, как протекают в клетке энергетические процессы [1]. Согласно этой теории, при переработке питательных веществ восстановленные эквиваленты окисляются комплексами дыхательной цепи, выводя протоны в межмембранное пространство митихондрий. Этот процесс приводит к формированию разницы потенциалов и рН на внутренней мембране митохондрий. Энергия, формируемая за счет этого электрохимического градиента, используется для синтеза АТФ при помощи Р0Р1-АТФ-синтетазы и движущей силы протонов [1, 2].
Высокие энергетические потребности мозга поддерживаются непрерывным поступлением глюкозы и кислорода из кровяного русла. Метаболизм глюкозы приводит к продукции АТФ через окислительно-восстановительные процессы в митохондриях [3, 4]. Процессы, протекающие в митохондриях, динамичны [5-8]. Низкий потенциал мембраны митохондрий ассоциируется со снижением производства АТФ и супероксидов и появлением сигналов для удаления митохондрий путем митофагии [9, 10]. В то же время, даже при незначительном увеличении мембранного потенциала этих органелл производство АТФ значительно повышается [11-16]. Сдвиг мембранного потенциала митохондрий является сигналом их дисфункции и может быть триггером смерти клетки [5, 8, 15, 17, 18]. Катионы, такие как железо и кальций, захватываются митохондриями [8, 19], в то время как молекулы с негативным зарядом, такие как АТФ, стремятся к экспорту в цитозоль [11].
Кальций активирует ключевые ферменты, о вовлеченные в промежуточный метаболизм, о такие как пируват-дегидрогеназа, изоцитрит-дегидрогеназа и альфа-кетоглутарат-дегидро-геназа [20, 21]. Митохондрии не только служат г
о
CN
местом промежуточного хранения (буферизации) внутриклеточного кальция, но и активно участвуют в регуляции клеточного метаболизма, увеличивая или снижая уровень в клетке. Низкий уровень митохондриального кальция блокирует окислительное фосфорилирование и инициирует аутофагию; внутриклеточное накопление кальция запускает процессы некроза и апоптоза [22, 23].
Регулируемая смерть клеток играет важную роль как в физиологических условиях (способствуя удалению необратимо поврежденных или потенциально опасных клеток, а также участвуя в процессе пластичности), так и при патологии (например при нейродегенеративных заболеваниях) [24-28]. Участие митохондрий в процессе апоптоза осуществляется через Bcl-2 (клеточный белковый фактор) и комплекс каспазных реакций [29-31]. Каспазный каскад актируется повышением проницаемости наружной мембраны митохондрий и последующим высвобождением из нее цитохрома С [20, 32, 33].
Условно выделяют первичные и вторичные митохондриальные заболевания. К первичным относят относительно редкие генетически детерминированные состояния, связанные с мутациями в митохондриальном или ядерном геноме, которые проявляются специфическим комплексом неврологических и соматических симптомов (митохондриальные энцефаломиопа-тии, или цитопатии). К ним относятся, например, MELAS, дегенерация зрительных нервов Лебера, синдром Кирнса-Сейра и др. Каждое из этих заболеваний имеет свою клиническую картину и набор лабораторных биомаркеров . Тем не менее, существует набор относительно характерных симптомов, указывающих на возможность ми-тохондриальной природы заболевания, в частности к ним относятся низкорослость, снижение мышечной выносливости, повышение уровня лактата в крови, кардиомиопатия, дистрофические изменения и др.
Вторичная митохондриальная дисфункция возникает вследствие патологического процесса вне митохондрий, например при ишемическом/ реперфузионном повреждении, сепсисе, метаболическом синдроме, аутоиммунных заболеваниях, сахарном диабете. Вторичная митохондриальная дисфункция и связанные с ней окислительный стресс и нарушение производства энергии в клетке играют ключевую роль в процессах старения и патофизиологии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА) [34-41].
При БП неизменно обнаруживается такой признак митохондриальной дисфункции, как снижение активности НАДН-дегидрогеназы (I белковый комплекс дыхательной цепи) в черной
субстанции [42, 43], а также в других областях головного мозга [44-46]. Более того, введение ингибиторов I белкового комплекса, таких как ротенон и МПТП, вызывает признаки БП у экспериментальных животных. Следует отметить, что гены, ассоциированные с семейными формами БП, также вовлечены в функционирование митохондрий [47, 48]. При БП встречаются и другие нарушения энергетического метаболизма: изменение уровня гликолиза, активности пируватдекарбок-силазы [49]. Исследования с использованием МР-спектроскопии при БП обнаружили снижение уровня высокоэнергетических фосфатов и повышение уровня лактата в некоторых зонах головного мозга [50-54]. Причем изменения в энергетическом метаболизме могут возникать до появления типичных маркеров БП [54, 55].
У пациентов с БА также обнаружены нарушения энергетического метаболизма [56, 57]. Haley с коллегами [58] в своем исследовании определяли уровень глюкозы после ее приема в головном мозге при помощи МР-спектроскопии и обнаружили более высокое ее содержание у пациентов с БА по сравнению со здоровыми пациентами. Подобный результат, возможно, отражает сниженный метаболизм глюкозы [59]. Работы с применением МР-спектроскопии у пациентов с БА продемонстрировали снижение уровня N-ацетил-аспартата и повышение уровня миоинозитола (которые отражают процессы нейродегенерации и астроглиоза) по сравнению с когнитивно сохранными пожилыми пациентами. При этом их уровень коррелирует с постепенным снижением когнитивных функций [49, 60, 61]. Концентрация N-ацетил-аспартата в головном мозге у пациентов с умеренным когнитивным расстройством занимает промежуточное значение между его уровнем у пациентов с БА и здоровых индивидуумов [62-64], таким образом отражая взаимосвязь уровня данного соединения с прогрессированием когнитивной дисфункции [65-73].
Препараты, воздействующие на митохондрии (митохондриотропные средства) могут применяться как при первичной, так и при вторичной митохондриальной дисфункции. Например, высокие дозы рибофлавина (до 50 мг/кг/сут у детей и до 1500 мг/сут у взрослых) могут быть эффективными при атрофии зрительных нервов Лебера, спинальной амиотрофии Фацио-Лонде и мигрени. Предиктором положительной реакции на рибофлавин может служить высокий уровень ацилкарнитина в крови.
Одним из наиболее хорошо изученных мито-хондриотропных препаратов является идебенон (Нобен) — усовершенствованный структурный аналог коэнзима Q10, который оказывает положительное влияние на активность дыхательной
цепи и способствует увеличению продукции АТФ, что подтверждается современными методами нейровизуализации [86]. Кроме того, согласно экспериментальным данным, препарат обладает антиоксидантным и нейротрофическим действием [79]. В отличие от самого коэнзи-ма Q 10 (убихинона), идебенон менее гидрофо-бен и обладает меньшим размером молекулы, что обеспечивает его лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Идебенон — единственный из применяемых ныне потенциальных митохондриотропных препаратов, способность которого улучшать когнитивные функции при БА подтверждена результатами рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [80, 87]. В РФ Нобен разрешен к применению в лечении когнитивных и поведенческих нарушений в результате патологии головного мозга сосудистого и дегенеративного происхождения, а также на фоне цереброваскулярной недостаточности и «возрастных инволюционных изменений головного мозга». Он назначается по 30 мг 3 раза в день длительными курсами. Препарат применяется также для коррекции когнитивных нарушений в сочетании с астеническим синдромом (хронической усталости) при рассеянном склерозе, БП, инсультах [80].
По данным открытых исследований [83], эффективность идебенона можно повысить при его комбинации с тиамином, рибофлавином, био-тином, ниацином, а также другими средствами, обладающими антиоксидантным действием (альфа-липоевой кислотой, витаминами Е и С, селеном и др.). Необходимо подчеркнуть, что идебенон накапливается в митохондриях, обеспечивая стойкий терапевтический эффект. Это является его клиническим преимуществом, в отличие от традиционных антиоксидантов, которые не обладают способностью к кумуляции в митохондриях. В «митохондриальные коктейли» часто добавляют также L-карнитин или L-креатин, однако их эффективность нуждается в дополнительном исследовании. Препарат Нобен эффективен у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, которые сопровождаются когнитивными и поведенческим расстройствами в сочетании с синдромом хронической усталости. Нобен может быть рекомендован для широкого клинического применения в сочетании с комплексом физических упражнений на выносливость у этой категории пациентов, что позволит улучшить качество и продолжительность жизни.
Литература
1. Mitchell P. Chemiosmotic Coupling In Oxidative And Photosynthetic Phosphorylation. Biological Reviews. 1966; 41(3): 445-501. https://doi. org/10.1111/j.1469-185X.1966.tb01501.x
2. Tedeschi H. The Mitochondrial Membrane Potential. Biological Reviews. 1980; 55(2): 171-206. https:// doi.org/10.1111/j.1469-185X.1980.tb00692.x
3. Hyder F, Patel AB, Gjedde A, Rothman DL, Behar KL, Shulman RG. Neuronal-Glial Glucose Oxidation and Glutamatergic-GABAergic Function. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2006; 26(7): 865877. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600263
4. Hyder F, Rothman DL, Bennett MR. Cortical energy demands of signaling and nonsignaling components in brain are conserved across mammalian species and activity levels. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013; 110(9): 35493554. https://doi.org/10.1073/pnas.1214912110
5. Nicholls DG. Mitochondrial membrane potential and aging. Aging Cell. 2004; 3(1): 35-40. https:// doi.org/10.1111/j.1474-9728.2003.00079.x
6. Nicholls DG, Ward MW. Mitochondrial membrane potential and neuronal glutamate excitotoxicity: mortality and millivolts. Trends in Neurosciences. 2000; 23(4): 166-174. https://doi.org/10.1016/ s0166-2236(99)01534-9
7. Aryaman J, Hoitzing H, Burgstaller JP, Johnston IG, Jones NS. Mitochondrial heterogeneity, metabolic scaling and cell death. Bio Essays. 2017; 39(7): 1700001. https://doi.org/10.1002/bies.201700001
8. Zorova L.D, Popkov V.A, Plotnikov E.Y et al. Mitochondrial membrane potential. Analytical Biochemistry. https://doi.org/10.1016ZJ.AB.2017.07.009
9. Geisler S, Holmström KM, Skujat D, et al. PINK1/ Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1. Nature Cell Biology. 2010; 12(2): 119131. https://doi.org/10.1038/ ncb2012
10. Sun J, Zhu H, Wang X, Gao Q, Li Z, Huang H. CoQ10 ameliorates mitochondrial dysfunction in diabetic nephropathy through mitophagy. Journal of Endocrinology. 2019: 445-465. https://doi.org/10.1530/ J0E-18-0578
11. Klingenberg M. The ADP-ATP Translocation in mitochondria, a membrane potential controlled transport. The Journal of Membrane Biology. 1980; 56(2): 97-105. https://doi.org/10.1007/ BF01875961
12. Korshunov S.S, Skulachev V.P, Starkov A.A. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. FEBS Letters. 1997; 416(1): 15-18. https://doi. org/10.1016/S0014-5793(97)01159-9
13. Lambert AJ, Brand MD. Superoxide production by NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) depends on the pH gradient across the mito-chondrial inner membrane. Biochemical Journal. 2004; 382(2): 511-517. https://doi.org/10.1042/ BJ20040485
14. Kawamata H, Starkov A.A, Manfredi G, Chi-nopoulos C. A kinetic assay of mitochondri-al ADP-ATP exchange rate in permeabilized cells. Analytical Biochemistry. 2010; 407(1): 52-57. https://doi.org/10.1016/j.ab.2010. 07.031
15. Twig G, Elorza A, Molina AJA, et al. Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. The EMBO Journal. 2008; 27(2):.433-446. https://doi.org/10.1038/ sj.emboj.7601963
16. Chinopoulos C, Vajda S, Csanady L, Mandi M, Mathe K, Adam-Vizi V. A Novel Kinetic Assay of Mitochondrial ATP-ADP Exchange Rate Mediated by the
о
CN
о
CN
о
CN
ANT. Biophysical Journal. 2009; 96(6): 2490-2504. https://doi.Org/10.1016/j.bpj.2008.12.3915
17. Gergely P, Niland B, Gonchoroff N, Pullmann R, Phillips PE, Perl A. Persistent Mitochondrial Hyper-polarization, Increased Reactive Oxygen Intermediate Production, and Cytoplasmic Alkalinization Characterize Altered IL-10 Signaling in Patients with Systemic Lupus Erythematosus. The Journal of Immunology. 2002; 169(2): 1092-1101. https:// doi.org/10.4049/jimmunol.169.2.1092
18. lannetti EF, Willems PH, Pellegrini M, et al. Toward high-content screening of mitochondrial morphology and membrane potential in living cells. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2015; 63: 66-70. https://doi.org/10.1016/j. biocel.2015.01.020
19. Rottenberg H, Scarpa A. Calcium uptake and membrane potential in mitochondria. Biochemistry. 1974; 13(23): 4811-4817. https://doi.org/10.1021/ bi00720a020
20. Denton RM. Regulation of mitochondrial dehydrogenases by calcium ions. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Bioenergetics. 2009; 1787(11): 1309-1316. https://doi.org/10.1016/j. bbabio.2009.01.005
21. Griffiths EJ, Rutter GA. Mitochondrial calcium as a key regulator of mitochondrial ATP production in mammalian cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Bioenergetics. 2009; 1787(11): 1324-1333. https://doi.org/10.1016Zj.bbabio.2009.01.019
22. Orrenius S, Gogvadze V, Zhivotovsky B. Calcium and mitochondria in the regulation of cell death. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015; 460(1): 72-81. https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2015.01.137
23. Rizzuto R, Stefani DD, Raffaello A, Mammucari C. Mitochondria as sensors and regulators of calcium signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012;13(9):566-578. https://doi.org/10.1038/ nrm3412
24. Fuchs Y Steller H. Programmed Cell Death in Animal Development and Disease. Cell. 2011; 147(7): 1640. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.10.033
25. Galluzzi L, Pedro JMB-S, Kepp O, Kroemer G. Regulated cell death and adaptive stress responses. Cellular and Molecular Life Sciences. 2016; 73(11-12): 2405-2410. https://doi.org/10.1007/s00018-016-2209-y
26. Galluzzi L, López-Soto A, Kumar S, Kroemer G. Cas-pases Connect Cell-Death Signaling to Organismal Homeostasis. Immunity. 2016; 44(2): 221-231. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.01.020
27. Li Z, Jo J, Jia J-M, et al. Caspase-3 Activation via Mitochondria Is Required for Long-Term Depression and AMPA Receptor Internalization. Cell. 2010; 141(5): 859-871. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.053
28. Nagata S, Tanaka M. Programmed cell death and the immune system. Nature Reviews Immunology. 2017; 17(5): 333-340. https://doi.org/10.1038/ nri.2016.153
29. Thornton C, Hagberg H. Role of mitochondria in apoptotic and necroptotic cell death in the developing brain. Clinica Chimica Acta. 2015; 451: 35-38. https://doi.org/10.1016/j.cca.2015.01.026
30. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death & Differentiation. 2011; 19(1): 107-120. https://doi.org/10.1038/cdd.2011.96
31. Danial NN, Korsmeyer SJ. Cell Death. Cell. 2004; 116(2): 205-219. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00046-7
32. Bernardi P, Krauskopf A, Basso E, et al. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBS Journal. 2006; 273(10): 2077-2099. https://doi.org/10.111Vj.1742-4658.2006.05213.x
33. Niquet J, Seo D-W, Wasterlain C. Mitochondrial pathways of neuronal necrosis. Biochemical Society Transactions. 2006; 34(6): 1347-1351. https://doi.org/10.1042/bst0341347
34. Bros H, Millward JM, Paul F, Niesner R, Infante-Duarte C. Oxidative damage to mitochondria at the nodes of Ranvier precedes axon degeneration in ex vivo transected axons. Experimental Neurology. 2014; 261: 127-135. https://doi.org/10.1016/j. expneurol.2014.06.018
35. Cardoso SM, Correia SC, Carvalho C, Morei-ra PI. Mitochondria in Alzheimer's Disease and Diabetes-Associated Neurodegeneration: License to Heal. Handbook of Experimental Pharmacology Pharmacology of Mitochondria. 2017: 281-308. https://doi.org/10.1007/164_2017_3
36. Duboff B, Götz J, Feany MB. Tau Promotes Neurodegeneration via DRP1 Mislocalization In Vivo. Neuron. 2012; 75(4): 618-632. https://doi.org/10.1016/j. neuron.2012.06.026
37. Iijima-Ando K, Sekiya M, Maruko-Otake A, et al. Loss of Axonal Mitochondria Promotes TauMediated Neurodegeneration and Alzheimers Disease-Related Tau Phosphorylation Via PAR-1. PLoSGenetics. 2012; 8(8) https://doi.org/10.1371/ journal.pgen.1002918
38. Martinez BA, Petersen DA, Gaeta AL, Stanley SP, Caldwell GA, Caldwell KA. Dysregulation of the Mitochondrial Unfolded Protein Response Induces Non-Apoptotic Dopaminergic Neurodegeneration in C. elegans Models of Parkinsons Disease. The Journal of Neuroscience. 2017; 37(46): 1108511100. doi:10.1523/jneurosci.1294-17.2017. https://doi.org/10.1523/ jneurosci.1294-17.2017
39. Patergnani S, Fossati V, Bonora M, et al. Mitochondria in Multiple Sclerosis: Molecular Mechanisms of Pathogenesis. International Review of Cell and Molecular Biology. 2017: 49-103. https://doi. org/10.1016/bs.ircmb.2016.08.003
40. Zhang Z, Kageyama Y Sesaki H. Mitochondrial division prevents neurodegeneration. Autophagy. 2012; 8(10): 1531-1533. https://doi.org/10.4161/ auto.21213
41. Belenguer P, Duarte JMN, Schuck PF, Ferreira GC. Mitochondria and the Brain: Bioenergetics and Beyond. Neurotoxicity Research. 2019; 36(2): 219-238. https://doi.org/10.1007/s12640-019-00061-7
42. Calne D, Langston JW. Aetiology Of Parkinsons Disease. The Lancet. 1983; 322(8365-8366): 1457-1459. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(83)90802-4
43. Schapira A, Cooper J, Dexter D, Jenner P, Clark J, Marsden C. Mitochondrial Complex I Deficiency In Parkinsons Disease. The Lancet. 1989; 333(8649): 1269. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(89)92366-0
44. Parker WD, Parks JK. Mitochondrial ND5 mutations in idiopathic Parkinson's disease. Biochemical and Biophysical Research Communications.
2005; 326(3): 667-669. https://doi.org/10.1016/j. bbrc.2004.11.093
45. Parker WD, Parks JK, Swerdlow RH. Complex I deficiency in Parkinsons disease frontal cortex. Brain Research. 2008; 1189: 215-218. https://doi. org/10.1016/j.brainres.2007.10.061
46. Ravid R, Ferrer I. Brain banks as key part of biochemical and molecular studies on cerebral cortex involvement in Parkinson's disease. FEBS Journal. 2012; 279(7): 1167-1176. https://doi.org/10.1111/ j.1742-4658.2012.08518.x
47. Annepu J, Ravindranath V. 1-Methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-induced complex I inhibition is reversed by disulfide reductant, di-thiothreitol in mouse brain. Neuroscience Letters. 2000; 289(3): 209-212. https://doi.org/10.1016/ s0304-3940(00)01300-8
48. Schapira AH. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinsons disease. The Lancet Neurology. 2008; 7(1): 97-109. https://doi. org/10.1016/S1474-4422(07)70327-7
49. Metabolic Disturbances in Diseases with Neurological Involvement. Aging and disease. January 2014. https://doi.org/10.14336/ad.2014.0500238
50. Duarte JM, Lei H, Mlynarik V, Gruetter R. The neurochemical profile quantified by in vivo 1H NMR spectroscopy. Neurolmage. 2012; 61(2): 342-362. https://doi.org/10.1016/j.neuroim-age.2011.12.038
51. Henchcliffe C, Shungu DC, Mao X, et al. Multi-nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy for in Vivo Assessment of Mitochondrial Dysfunction in Parkinsons Disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008; 1147(1): 206-220. https:// doi.org/10.1196/annals.1427.037
52. Hattingen E, Magerkurth J, Pilatus U, et al. Phosphorus and proton magnetic resonance spectroscopy demonstrates mitochondrial dysfunction in early and advanced Parkinsons disease. Brain. 2009; 132(12): 3285-3297. https://doi.org/10.1093/brain/ awp293
53. Emir UE, Tuite PJ, Öz G. Elevated Pontine and Pu-tamenal GABA Levels in Mild-Moderate Parkinson Disease Detected by 7 Tesla Proton MRS. PLoS ONE. 2012; 7(1). https://doi.org/10.1371/journal. pone.0030918
54. Coune PG, Craveiro M, Gaugler MN, et al. An in vivo ultrahigh field 14.1 T1H-MRS study on 6-OHDA and a-synuclein-based rat models of Parkinsons disease: GABA as an early disease marker. NMR in Biomedicine. 2012; 26(1): 43-50. https://doi. org/10.1002/nbm.2817
55. Cuellar-Baena S, Landeck N, Sonnay S, et al. Assessment of brain metabolite correlates of adeno-associated virus-mediated over-expression of human alpha-synuclein in cortical neurons by in vivo 1H-MR spectroscopy at 9.4 T. Journal of Neu-rochemistry. 2016; 137(5): 806-819. https://doi. org/10.1111/jnc.13547
56. Huang Y Mucke L. Alzheimer Mechanisms and Therapeutic Strategies. Cell. 2012; 148(6): 12041222. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.02.040
57. Ferreira IL, Resende R, Ferreiro E, C.rego A, F.pereira C. Multiple Defects in Energy Metabolism in Alzheimers Disease. Current Drug Targets. 2010; 999(999): 1-1 1. https://doi. org/10.2174/1389210205941804501
58. Haley AP, Knight-Scott J, Simnad VI, Manning CA. Increased glucose concentration in the hippo-
campus in early Alzheimers disease following oral glucose ingestion. Magnetic Resonance Imaging. 2006; 24(6): 715-720. https://doi.org/10.1016/j. mri.2005.12.020
59. Duarte JMN. Metabolic Alterations Associated to Brain Dysfunction in Diabetes. Aging and Disease. 2015; 6(5): 304. https://doi.org/10.14336/ AD.2014.1104
60. Lin AP, Shic F, Enriquez C, Ross BD. Reduced glutamate neurotransmission in patients with Alzheimers disease — an in vivo 13C magnetic resonance spectroscopy study. MAGMA Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine. 2003; 16(1): 29-42. https://doi.org/10.1007/s10334-003-0004-x
61. Wang H, Tan L, Wang H-F, et al. Magnetic Resonance Spectroscopy in Alzheimer's Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimers Disease. 2015; 46(4): 1049-1070. https://doi. org/10.3233/JAD-143225
62. Jessen F, Gur O, Block W, et al. A multicenter 1H-MRS study of the medial temporal lobe in AD and MCI. Neurology. 2009; 72(20): 1735-1740. https:// doi.org/10.1212/wnl.0b013e3181a60a20
63. Kantarci K. 1H Magnetic resonance spectroscopy in dementia. The British Journal of Radiology. 2007; 80 (special_issue_2). https://doi.org/10.1259/ bjr/60346217
64. Watanabe T, Shiino A, Akiguchi I. Absolute Quantification in Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Is Useful to Differentiate Amnesic Mild Cognitive Impairment from Alzheimer's Disease and Healthy Aging. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2010; 30(1): 71-77. https://doi.org/10.1159/000318750
65. Pilatus U, Lais C, Rochmont ADMD, et al. Conversion to dementia in mild cognitive impairment is associated with decline of N-actylaspartate and creatine as revealed by magnetic resonance spectroscopy. Psychiatry Research: Neuroimag-ing. 2009; 173(1): 1-7. https://doi.org/10.1016/j. pscychresns.2008.07.015
66. Chantal S, Labelle M, Bouchard RW, Braun CMJ, Boulanger Y Correlation of Regional Proton Magnetic Resonance Spectroscopic Metabolic Changes With Cognitive Deficits in Mild Alzheimer Disease. Archives of Neurology. 2002; 59(6): 955. https:// doi.org/10.1001/archneur. 59.6.955
67. Chantal S, Braun CM, Bouchard RW, Labelle M, Boulanger Y. Similar 1H magnetic resonance spec-troscopic metabolic pattern in the medial temporal lobes of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Brain Research. 2004; 1003(1-2): 26-35. https://doi.org /j.brainres.2003.11.074.
68. Choi J-K, Jenkins BG, Carreras I, et al. Antiinflammatory treatment in AD mice protects against neuronal pathology. Experimental Neurology. 2010; 223(2): 377-384. https://doi.org/10.1016/j.exp-neurol.2009.07.032
69. Marjanska M, Curran GL, Wengenack TM, et al. Monitoring disease progression in transgenic mouse models of Alzheimers disease with proton magnetic resonance spectroscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2005; 102(33): 11906-11910. https://doi.org/10.1073/ pnas.0505513102
70. Oberg J, Spenger C, Wang F-H, et al. Age related changes in brain metabolites observed by 1H MRS in APP/PS1 mice. Neurobiology of Aging. 2008;
о
CN
о
CN
о
CN
29(9): 1423-1433. https://doi.org/10.1016/j.neu-robiolaging.2007.03.002
71. Chen S-Q,Wang P-J, Ten G-J, Zhan W, Li M-H, Zang F-C. Role of Myo-Inositol by Magnetic Resonance Spectroscopy in Early Diagnosis of Alzheimer's Disease in ApP/PS1 Transgenic Mice. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2009; 28(6): 558-566. https://doi.org/10.1159/000261646
72. Jack CR, Marjanska M, Wengenack TM, et al. Magnetic Resonance Imaging of Alzheimers Pathology in the Brains of Living Transgenic Mice: A New Tool in Alzheimers Disease Research. The Neuroscientist. 2007; 13(1): 38-48. https://doi.org/10.1177/1073858406 295610
73. Mlynarik V, Cacquevel M, Sun-Reimer L, et al. Proton and Phosphorus Magnetic Resonance Spectroscopy of a Mouse Model of Alzheimers Disease. Journal of Alzheimers Disease. 2012; 31(s3). https://doi.org/10.3233/JAD-2012-112072
74. Zilliox LA, Chadrasekaran K, Kwan JY Russell JW. Diabetes and Cognitive Impairment. Current Diabetes Reports. 2016; 16(9). https://doi.org/10.1007/ s11892-016-0775-x
75. Duarte JM. Metabolism in the Diabetic Brain: Neu-rochemical Profiling by 1H Magnetic Resonance Spectroscopy. Diabetes & Metabolic Disorders. 2016; 3(1): 1-6. https://doi.org/10.24966/dmd-201x/100011
76. Karczewska-Kupczewska M, Tarasöw E, Nikotejuk A, et al. The Effect of Insulin Infusion on the Metabolites in Cerebral Tissues Assessed With Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Young Healthy Subjects With High and Low Insulin Sensitivity. DiabetesCare. 2013; 36(9): 2787-2793. https:// doi.org/10.2337/dc12-1437
77. Wang W-T, Lee P, Yeh H-W, Smirnova IV, Choi I-Y Effects of acute and chronic hyperglycemia on the neurochemical profiles in the rat brain with streptozotocin-induced diabetes detected using in vivo1H MR spectroscopy at 9.4 T. Journal of Neurochemistry. 2012; 121(3): 407-417. https:// doi.org/10.1111/j.1471-4159.2012.07698.x
78. Duarte JMN, Carvalho RA, Cunha RA, Gruetter R. Caffeine consumption attenuates neuro-chemical modifications in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats. Journal of Neurochemistry. 2009; 111(2): 368-379. https:// doi.org/10.1111/j.1471-4159.2009.06349.x
79. Иллариошкин С. Н. Алгоритм диагностики ми-тохондриальных энцефаломиопатий. Нервные болезни.2007; 3: 23-27 [Illarioshkin S. N. Algoritm diagnostiki mitohondrial'nyh jencefalomiopatij. Nervnyebolezni. 2007; 3: 23-27 (In Russ.)]. http:// www.atmosphere-ph.ru/modules/Magazines/ articles/nervo/an_3_2007_23.pdf
80. Щукин И.А., Лебедева А.В., Чубыкин В.И., Сороколетов С.М., Солдатов М.А. Астения у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями. Клиницист 2013; 7(2): 64-72. [Shchukin I.A., Lebedeva A.V., Chubykin V.I., Soro-koletov S.M., Soldatov M.A. ASTHENIA IN PATIENTS WITH CHRONIC NEUROLOGICAL DISEASES. The Clinician. 2013; 7(2): 64-72. (In Russ.)] https://doi. org/10.17650/1818-8338-2013-2-64-72
81. Weyer G, Babej-Dölle R, Hadler D, Hofmann S, Herrmann W. A Controlled Study of 2 Doses of Ide-benone in the Treatment of Alzheimer's Disease. Neuropsychobiology. 1997; 36(2): 73-82. https:// doi.org/10.1159/000119366
82. Armstrong JS, Whiteman M, Rose P, Jones DP. The Coenzyme Q10Analog Decylubiquinone Inhibits the Redox-activated Mitochondrial Permeability Transition. Journal of Biological Chemistry. 2003; 278(49): 49079-49084. doi:10.1074/jbc.m307841200. https://doi.org/10.1074/jbc.m307841200
83. Napolitano A, Salvetti S, Vista M, Lombardi V Siciliano G, Giraldi C. Long-term treatment with idebenone and riboflavin in a patient with MELAS. Neurological Sciences. 2000; 21(0). https://doi. org/10.1007/s100720070015
84. Kearney M, Orrell RW, Fahey M, Brassington R, Pandolfo M. Pharmacological treatments for Friedreich ataxia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. https://doi.org/10.1002/14651858. cd007791.pub4
85. Vogel AP, Folker J, Poole ML. Treatment for speech disorder in Friedreich ataxia and other hereditary ataxia syndromes. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. https://doi. org/10.1002/14651858.cd008953.pub2
86. Sugiyama Y, Fujita T. Stimulation of respiratory and phosphorylating activities in rat brain mitochondria by idebenone (CV-2619), a new agent improving cerebral metabolism. FEBS Lett 1985; 184: 48-51.
87. Weyer G., Babej-Dolle R.M., Hadler D. et al. A controlled study of two doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease. Neuropsychobiol 1997; 36(2): 73-82.
The role of mitochondria in pathogenesis of neurodegenerative diseases
O.S. Levin1, I.I. Coloman2
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Department of Neurology, Moscow
Abstract: Today's view on mitochondria as separately functioning source of cell energy is no longer actual. Modern studies are concentrated not only on their bioenergy activity, but also on their participation in main cell processes such as redox, calcium metabolism and apoptosis.
Many research works have confirmed that mitochondria have dynamic type of activity, that is expressed in their capability to fuse and divide and to participate in such processes as neurodegeneration and neuroplasticity. Our review analyzes recent scientific data about role of mitochondria in neuroplasticity. Understanding of these mechanisms gives us possibility to find new therapeutic strategies for neurodegenerative diseases.
Keywords: mitochondria, neurogenesis, cellular metabolism, Parkinson's disease, neurodegeneration.
