CC BY
24
4. Каратеев А. Е. Фармакотерапія остеоартроза: эффективность и безопасность / А. Е. Каратеев // Поликлиника. — 2010. — № 5. — С. 74—79.
5. Насонова В. А. Проблема остеоратроза в начале XXI века / В. А. Насонова // Consilium medicum. —
6. Грехов Р. А. Влияние структурно-резонансной электромагнитной терапии на нормализацию психоэмоционального статуса больных остеоартрозом / Р. А. Грехов, А. В. Александров, И. Ю. Алехина // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 5. — С. 76—80.
7. Михайлова А. Е. Качество жизни как интегральный показатель оценки состояния здоровья больного и функциональных возможностей / А. Е. Михайлова, Р. Н. Протопопова, В. Г. Криво-шапкин // Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска : Материалы науч.-практ.
8. Яльцева Н. В. Изменение отношения к болезни у пациентов ревматологического профиля на фоне терапии антидепрессантами / [Н. В. Яльцева, Е. В. Речкина, Ю. С. Филатова, Н. И. Коршунов] // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. — 2008. — № 3. — С. 12—14.
9. Амирджанова В. Н. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36® (результаты многоцентрового исследования качества жизни «МИРАЖ» / В. Н. Амирджанова, Д. В. Горячев,
Н. И. Коршунов // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 1. — С. 36—48.
10. Говорин А. В. Психоэмоциональный статус больных первичным остеоартрозом / А. В. Говорин, Е. Ю. Алексеенко // Забайкальский медицинский вестник. — 2011. — № 1. — С. 38—43.
УДК: 616.72-002.77-053.6:612.017
РОЛЬ МІКРОЦИРКУЛЯТОРНИХ ПОРУШЕНЬ І ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКІНІВ У МЕХАНІЗМАХ РОЗВИТКУ ОСТЕОАРТРОЗУ В ПІДЛІТКІВ
Г. В. Летяго1,1. С. Лебець2,1. М. Неліна2, О. Л. Говаленкова1
1 Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Україна
2 ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України», м. Харків, Україна
Проведено дослідження взаємозв’язків цитокінового статусу (ІЛ-ір, ІЛ-6, ФНП -а) та системи мікроциркуляції (МЦ) у підлітків 15-18 років, хворих на ОА колінних суглобів. Для оцінки показників МЦ застосовували капіляроскопію нігтьового ложа; визначення рівня цитокінів проводили методом імуноферментного аналізу з використанням тест-системи фірми «Протеїновий контур» м. Санкт-Петербург. У ході роботи встановлено, що запальна реакція в уражених суглобах визначалася у Уз пацієнтів і характеризувалася припухлістю, біллю при пальпації та русі, ранковою скутістю, локальним підвищенням температури над суглобами. Аналізуючи рівень прозапальних цитокінів, визначено, що навіть при відсутності об’єктивних ознак синовіту, він значно зростав. З боку системи МЦ при синовіті змінювався периваскулярний фон, який характеризувався блідістю та змутненістю. Виявлено кореляційні взаємозв’язки між мікроциркуляторними порушеннями та прозапальними цитокінами. Встановлено, що зростання останніх корелює з уповільненням швидкості кровообігу та зменшенням кількості функціонуючих капілярів.
КЛЮЧОВІ СЛОВА: остеоартроз, підлітки, цитокіни, мікроциркуляція
РОЛЬ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ОСТЕОАРТРОЗА У ПОДРОСТКОВ
А. В. Летяго1, И. С. Лебец2, И. М. Нелина2, О. Л. Говаленкова1
1 Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, Украина
2 ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков АМН Украины», г. Харьков, Украина
Проведено исследование взаимосвязей цитокинового статуса (ИЛ-ір, ИЛ-6, ФНО-а) и системы микроциркуляции (МЦ) у подростков 15-18 лет с остеоартрозом коленных суставов. Для оценки показателей МЦ использовали капилляроскопию ногтевого ложа; определение уровня цитокинов проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы фирмы «Протеиновый
© Летяго Г. В., Лебець I. С., Неліна I. М., Говаленкова О. Л., 2011
контур» г. Санкт-Петербург. В ходе работы установлено, что воспалительная реакция в пораженных суставах определялась у Уз пациентов и характеризовалась припухлостью, болью при пальпации и движении, утренней скованностью, локальным повышением температуры над суставом. Анализируя уровень провоспалительных цитокинов определено, что даже при отсутствии объективных признаков синовита, он значительно увеличивался. Со стороны системы МЦ при синовите изменялся периваску-лярный фон, который характеризовался бледностью и помутнением. Выявлены корреляционные взаимосвязи между микроциркуляторными нарушениями и провоспалительными цитокинами. Установлено, что увеличение последних коррелирует с замедлением скорости кровотока и уменьшением количества функционирующих капилляров.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеоартроз, подростки, цитокины, микроциркуляция
ROLE OF MICRO CIRCULAT ORY ABNORMALITIES AND ANTI-INFLAMMATORY CYTOKINES IN PATHOGENESIS OF OSTEOARTHROSIS IN ADOLESCENTS
A. V. Letjago1,1. S. Lebets2,1. N. Nelina2, O. L. Govalenkova1
1 V. N. Karazin Kharkiv National University, Ukraine
2 Institute of Children and Adolescents Health Care of the Academy of Medical Sciences, Kharkov, Ukraine
There has been carried a study of connections between cytokine status (IL-ip, IL-6, PNP-a) and microcirculation system (MCS) in adolescents at the age of 15-18, with knee joint osteoarthrosis (OA). MCS parameters have been estimated by nail bed capillaroscopy; cytokine level has been measured by immunoassay method applying test system produced by «Proteinovyj Kontur», Saint-Petersburg, Russia. It has been established that inflammatory reaction in affected joints took place in /4 of patients and has been characterized by swelling, pain on palpation and movement, morning stiffness, local rise of temperature over knee joints. Antiinflammatory cytokines level manifested a significant increase even without objective signs of synovitis. MCS parameters manifested some changes in perivascular background which has been characterized by blurriness and paleness. Correlations between microcirculatory abnormalities and anti-inflammatory cytokine levels have been discovered. It has been established that an increase in cytokine level positively correlated with a decrease in blood circulation velocity and a decrease in quantity of capillaries in function.
KEY WORDS: osteoarthrosis, adolescents, cytokines, microcirculation
До теперішнього часу питання, що стосуються ревматичних захворювань (РЗ), є актуальними. Особливо це торкається аспектів механізму розвитку, прогресування та тактики ведення патології. Зазначена група хвороб представлена різними станами, більшість яких об’єднує факт формування в подальшому непрацездатності або навіть інвалідності. Одним з найбільш розповсюджених з РЗ є остеоартроз (ОА), який характеризується ураженням суглобового хряща, субхондральної кістки і загалом усієї суглобової системи. За даними статистики 80 % усіх РЗ приходиться саме на О А [1]. Він діагностується приблизно у 6 % населення [2]. Окрім того, останнім часом пріоритети у формуванні дегенеративного ураження суглобів дещо змінилися. Якщо раніше О А вважався патологією переважно літніх людей, то на тепер є дані щодо його частого розвитку у осіб молодого віку [3]. У той же час у зазначеному віковому періоді питання О А найменш вивчені.
За даними Алексеевой Л. І. основу патогенезу ОА складають два різнобічних процеси, а саме — прогресивна втрата суглобового хряща та підсилення утворення кістко-
вої тканини, склероз субхондральної кістки і формування остеофітів [4]. Згідно з провідною теорією безпосередню роль у даному деструктивному процесі відіграють імунологічні фактори та погіршання кровопостачання елементів суглоба, яких об’єднує участь у підтримці запальної реакції у суглобовій системі, бо, як зазначає Насонова
В. А., при ОА обов’язково має місце явний або скритий синовіт. За сучасними уявленнями синовіт розглядається як реактивний процес, безпосередніми причинами якого є елементи деградації хрящу, а саме протео-глікани, колаген, кісткові фрагменти, остео-фіти тощо [5]. З боку імунологічних факторів провідне значення у руйнуванні структурних складових суглобів, розвитку сино-віту, надається прозапальним цитокінам: інтерлейкіну-1(3 (ІЛ-1(3), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) та фактору некрозу пухлин-а (ФНП-а). Відомо, що ефектами даних біологічних речовин є стимуляція синовіоцитів до продукції ферментів, які руйнують хрящову тканину, а також пригнічення продукції протео-гліканів. Окрім того, Кивало К еі аі. встановили, що ІЛ-1(3 та ІЛ-6 безпосередньо стимулюють руйнування хрящового та кістко -
вого матриксу [6]. Певну роль у остеоартри-тичному процесі відіграють й мікроциркуля-торні порушення (МП). Так, зазначається, що зміни у мікроциркуляції (МЦ) повинні розглядатися як один з механізмів розвитку запалення [7]. Слід визначити, що в ряді досліджень встановлені порушення у системній МЦ, які асоціюються з клінічною формою та тривалістю патології. Автори пояснюють отримані дані тим, що відбувається підсилення агрегаційних властивостей еритроцитів та дисбалансом в системі гемостазу в бік гіперкоагуляції [8]. Ударцев Е. Ю., проводячи морфогістохімічне дослідження елементів суглобів, визначив, що судини мікроциркуляторного русла при ОА звивисті, з потовщеними стінками, розширені з частковою облітерацією. На тлі цього є помірна периваскулярна лімфоплазмоцитарна інфільтрація з хронічним гіперпластичним синовітом синовіальної оболонки, а також порушеним транскапілярним та транссино-віальним обміном [9]. Таким чином, безсумнівно, що розлади МЦ, фактори імунної системи в проявах синовіту сприяють деградації суглобового хряща, проте практично відсутні публікацій щодо розробок у цьому напрямку.
У підлітків з ОА до нашого часу не вивчалися питання щодо зв’язку у процесах розвитку запалення систем імунітету та змін у МЦ, які мають певне значення не тільки для ранньої діагностики цього захворювання, але й для призначення адекватної терапії, що сприятиме своєчасному попередженню прогресування патологічних змін у суглобовому хрящі. Зазначене визначило необхідність виконання даної роботи.
Робота виконувалася відповідно до планів науково-дослідних робіт ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України» в рамках теми «Розробити технологію попередження формування та прогресування остеоартрозу на тлі запальних та диспластичних уражень суглобів у підлітків».
Мета дослідження — виявлення
взаємозв’язків між прозапальними цитокі-нами (ІЛ-1(3, ІЛ-6, ФНО-а) та показниками системи МЦ у підлітків, хворих на ОА.
МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
У клініці ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України» обстежено 106 підлітків з ОА колінних суглобів 1518 років. Діагноз встановлювався згідно сучасної класифікації хвороб МКХ-10 та класифікації ревматичних захворювань. Стан МЦ визначали за допомогою капіляроскопії нігтьового ложа. Досліджувалися капіляри
4 пальця лівої руки зранку за допомогою капіляроскопу М-70А. Для характеристики капіляроскопічної картини користувалися методичними вказівками Н. В. Філіпової та співавторів [10]. Наявність запального процесу оцінювали як клінічно, так і за даними імунологічного дослідження. Визначення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-1(3, ІЛ-6 та ФНП-а). проводили методом імунофермент-ного аналізу з використанням тест-системи фірми «Протеїновий контур» м. Санкт-Петербург. Контролем імунологічних даних стали показники цих параметрів у здорових осіб ідентичного віку, розроблені в лабораторії імуноалергології ДУ «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків» АМН України. Статистична обробка отриманих даних виконувалася за допомогою програмного пакету Statgraphics Plus 5.1. Для виявлення характеру взаємозв’язків між показниками застосовувався кореляційний аналіз, за яким зважали на силу (г) та значущість (р) кореляційного зв’язку.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Проводячи об’єктивне обстеження уражених суглобів встановлено, ЩО у Уз підлітків, хворих на ОА, є ознаки синовіту, який оцінювався як вторинний і клінічно проявлявся припухлістю, незначним болем при пальпації та русі, локальним підвищенням температури шкіри над суглобом (табл. 1).
Таблиця 1 Частота ознак синовіту у хворих на остеоартроз(г ± р)
Ознаки синовіту Усього (%)
Припухлість суглобів 33,96 ±4,60
Біль при пальпації 16,04 ±3,56
Біль при русі 13,21 ±3,29
Локальне підвищення температури шкіри 17,92 ±3,73
Ранкова скутість 11,32 ±3,08
Серед тих підлітків, що мали синовіт (33,96 ± 4,60 %), ексудативні прояви переважно визначалися в проекції одного (47,22 ± 8,32 %) або двох (41,67 ± 8,22 %) колінних суглобів і тільки у 11,11 ±5,24% осіб мала місце припухлість інших суглобів. Важливо зазначити, що клінічно синовіт був мало виражений і контури суглобів із синовітом змінювалися помірно. Ранкову скутість у суглобах пацієнти відмічали рідко і вона складала біля 5 хвилин.
При вивченні анамнестичних даних встановлено, що загальна тривалість синовіту у 47,22 ± 8,32 % підлітків мало перевищувала два тижні, у 36,11 ± 8,01 % осіб ознаки запалення спостерігалися біля двох тижнів, а у
16,67 ± 6,21 % — до семи діб. У більшості підлітків із ОА не визначалося обмеження рухів у зв'язку з больовим синдромом або запаленням. Лише у 16,04 ± 3,76 % хворих спостерігалося нетривале порушення функціональної здатності суглобів в межах першого ступеня обмеження рухливості.
В ході проведеного дослідження встановлено, що у всіх підлітків, хворих на ОА, спостерігалася гіперпродукція прозапальних цитокінів. Так, рівень ІЛ-1|3 перевищував нормальні показники у 2,5 рази (р < 0,001), рівень ІЛ-6 у 10 разів (р < 0,001), рівень ФНП-а у 7 разів (р < 0,001) (рис. 1).
ОА Норма
Рис. 1. Рівень цитокінів у підлітків, хворих на остсоартроз (пкг/мл)
Аналізуючи рівень цитокінів із урахуванням клінічних ознак синовіту, визначено, що навіть при об'єктивній відсутності запальної реакції у суглобах зазначені показники, були підвищеними (р < 0,001) (табл. 2).
Досліджуючи стан системи мікроцирку-ляції (МЦ) методом капіляроскопії нігтьового ложа у підлітків, хворих на ОА, визначено, що у переважної більшості осіб уражалася судинна ланка (86,79 %). Це проявлялося різноманітними мікроангіоархітекто-нічними відхиленнями у розташуванні капілярних мереж, окремих капілярів та їх відділів, а саме: зниження кількості капілярних рядків (86,96 %), звивистість капілярних бранш (85,87 %), помірний спазм (1:3) артеріального відділу (64,15 %), зниження кількості функціонуючих капілярів (64,13%), нерівномірне їх розташування (53,26 %) та скорочення петель (35,87 %). Внутрішньо-судинні зміни при ОА у підлітків визначалися у 68,86 % хворих. Серед них у 58,49 % осіб спостерігалися відхилення у швидкості кровообігу. Переважно це було його сповільнення (80,65 %). Ознакою внутрішньо-судинних зсувів є поява феномену агрегації еритроцитів у 48,11 % підлітків. За даними капіляроскопії нігтьового ложа зсуви на пе-риваскулярному рівні визначалися у 65,09 % осіб. Перш за все, це проявлялося блідим забарвленням фону (34,91 %), відкритими
АВА (22,64 %) та зниженням прозорості фону (30,19 %).
Враховуючи встановлену нами наявність запального процесу, що проявлялося, як зазначалося, розвитком синовіту клінічно, ми проаналізували стан системи МЦ із урахуванням формування запалення. Вивчаючи реакцію МР на запальний процес не виявлено суттєвої різниці у частоті та характері судинних та внутрішньосудинних порушень між хворими, у яких був синовіт, і тими, у яких він не розвивався (рис. 2).
Синовіт Без синовіту
□ Внутрішньо су динні Щ Периваскулярні В Судинні
Рис. 2. Частота МП у підлітків, хворих на остеоартроз, залежно від наявності чи відсутності ознак синовіту (%)
У пацієнтів з синовітом, перш за все, залучався периваскулярний простір в період загострення патологічного процесу з проявами синовіту. Так, оточуючий судини фон за наявності запалення був переважно блідим (відповідно: 55,56 ± 8,28 % і 24,29 ± 5,13 %; р < 0,01) та замутненим (відповідно: 50,00 ± 8,33 % і 20,00 ± 4,78 %; р < 0,05).
Методом кореляційного аналізу отримані взаємозв'язки між показниками системи МЦ у хворих на ОА. Встановлено, що порушення у МЦ тісно пов'язані між собою. Особливо це стосується уповільнення руху еритроцитів, на який впливали скорочення капілярних петель (р < 0,001), агрегація еритроцитів (р < 0,05), зменшення кількості капілярів (р < 0,01). В свою чергу зниження швидкості кровообігу прямо пропорційно впливало на частоту блідого забарвлення периваскулярного фону (р < 0,01). Звертав на себе увагу факт кореляції, яка відображала зниження кількості капілярних рядків за рахунок відкритих АВА (р < 0,05) та спазму артеріального відділу з блідим забарвленням фону (р < 0,05) і зниженням його прозорості (р < 0,05). Враховуючи факт, що
Т аблиця 2
Рівень цнтокінів у підлітків, хворих на остеоартроз, із урахуванням наявності синовіту (г ± р)
Показники Норма Ознак синовіту немає (п = 70) Ознаки синовіту є (п = 36) ‘
ІЛ-ІВ, пкг/мл 113,00 ± 16,00 170,51 ±34,92 729,20 ±44,21
ІЛ-6, пкг/мл 7,60 ± 1,50 63,49 ± 11,06 58,11 ± 16,17
ФНП-а, пкг/мл 47,00 ±5,30 259,76 ± 50,63 240,15 ± 11,30
у хворих на ОА спостерігалося зростання рівня прозапальних цитокінів, було досліджено зв'язок між ними і МП. Встановлено, що зростання ІЛ-6 корелює з уповільненням кровообігу (р < 0,05), а збільшення ФНП-а — зі зменшенням кількості капілярних рядків (р < 0,05) (рис. 3).
Виявлені особливості імунної системи стосовно цитокінового статусу та МЦ дозволяють припустити, що вже на ранніх етапах розвитку ОА у підлітків формується патогенетичне «замкнуте коло», яке включає тривалу активацію прозапальних факторів (цитокінів) і пов'язані з нею результати запалення на мікроциркуляторному рівні. Дані явища прогресують, формується хронічне запалення, яке підтримується частками
зруйнованого хрящу (колаген, протеоглі-кани) [11]. Поступово поглиблюються мік-роциркуляторні зсуви — зменшується площа капілярної мережі, з'являються безсу-динні ділянки, уповільнюється кровообіг, агрегати еритроцитів перекривають просвіт судини [12, 13]. Завдяки таким змінам підлеглі тканини не отримують необхідні речовини, і тим самим деструкція хрящової тканини посилюється. Окрім того, продукти руйнування самі по собі стимулюють продукцію прозапальних факторів, індукують автоімунну відповідь організму. На тлі цього більш інтенсивно відбувається руйнівна реакція щодо структур хряща, апоптоз ендо-теліоцитів, активується згортаюча система
Рис. 3. Кореляційні зв’язки між показниками системи імунітету та МЦ у підлітків, хворих на ОА
ВИСНОВКИ
1. Встановлено, що у підлітків, хворих на ОА, при об'єктивному дослідженні ознаки синовіту, а саме припухлість суглобів, біль при пальпації та русі, локальна гіпертермія, ранкова скутість, виявляються у Уз пацієнтів.
2. Отримано дані, які вказують на те, що при ОА у підлітків периваскулярні зміни у системі МЦ більш часто з'являються при наявності клінічно маніфестного синовіту.
3. Визначено, що при ОА у підлітків, як і у дорослих пацієнтів, спостерігається активація прозапальних цитокінів — ІЛ-1|3, ІЛ-6,
ФНП-а. Рівень даних цитокінів зростає навіть при об’єктивній клінічній відсутності запальної реакції в уражених суглобах.
4. При О А у підлітків виявляються взаємозв’язки між показниками системи МЦ та прозапальними цитокінами. Встановлено, що зростання останніх корелює з уповільненням швидкості кровообігу та зменшенням кількості функціонуючих капілярів. Даний факт свідчить про те, що гіперпродукція імунологічних агентів призводить до капілярної недостатності, а значить до голодування підлеглих тканин, що в свою чергу
сприяє прогресуванню дегенеративного процесу.
Отримані дані показали, що в процесах розвитку деструктивних процесів у суглобах при ОА у підлітків, системи МЦ та імунітету тісно взаємодіють. Причому поглиблення порушень збоку однієї системи призводить до погіршення показників у іншій. Проте, в патогенезі ОА відіграють роль не тільки ці системи, але й біохімічні, ендокринні, спадкові фактори тощо. Тому, визначення комплексної взаємодії декількох систем є актуальним в подальшому.
ЛІТЕРАТУРА
Золотые страницы, 2007. — 424 с.
2. Балабанова Р. М. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в комплексной терапии остеоартроза / Р. М. Балабанова, М. Е. Запрягаева // Consilium medicum. — 2006. — № 12. —
С. 1030—1033.
3. Лебец И. С. Патогенетическая значимость воспаления при остеоартрозе у подростков с инициальными стадіями заболевания / И. С. Лебец., Н. С. Шевченко, И. Н. Нелина // Український
4. Алексеева Л. II. Роль субхондральной кости при остеоартрозе / Л. И. Алексеева, Е. М. Зайцева //
5. Pelletier J. P. Cytokines and inflammation in cartilage degradation / J. P. Pelletier, J. A. DiBattista,
P. Roughley //Rheum. Dis. Clin. N. Am. — 1993. — V. 19. — P. 545—568.
6. Kusano K. Regulation of matrix metalloproteinases (MMP-2, -3, -9, and -13) by interleukin-1 and interleukin-6 in mouse calvaria : association of MMP induction with bone resorbtion / K. Kusano,
7. Гусева H. Г. Значение нарушения микроциркуляции при некоторых ревматических заболеваниях /
8. Королева С. В. Особенности нарушения системной микроциркуляции при остеоартрозе /
9. Ударцев Е. Ю. Морфогистохимические аспекты консервативного лечения больных с пост-травматическим остеоартрозом крупних суставов нижних конечностей / Е. Ю. Ударцев //
10. Рання діагностика і прогнозування перебігу ускладнень цукрового діабету у дітей та підлітків :
11. Королев А. Роль цитокинов в развитии остеоартроза / Королев А., Цурко В. // Врач. — 2003. —
12. Котельников В. П. Периферическое кровообращение при деформирующем остеоартрозе /
13.Мясоедова С. Е. Оценка микроциркуляторных нарушений при остеоартрозе / С. Е. Мясоедова,
