CC BY
33
Российский медико-биологический вестник
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ Том 30, № 1, 2022 имени академика И.П. Павлова - 123
УДК 616.24-006.6-091.8
йО!: https://doi.Org/10.17816/РАУ1_ОУ^1395
Роль микроРНК в канцерогенезе немелкоклеточного рака легкого
М . С . Губенко1 В . И . Логинов1, А . М . Бурденный1, И . В . Пронина1, С . В . Хохлова2, С . С . Перцов3
1 Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии, Москва, Российская Федерация;
2 Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В . И. Кулакова, Москва, Российская Федерация;
3 Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П . К. Анохина, Москва, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Рак легкого является самым распространенным злокачественным новообразованием. Несмотря на большие достижения в таргетной терапии, иммунотерапии и химиотерапии, немелкоклеточный рак легкого остается основной причиной смерти от рака во всем мире . Развитие опухоли — сложный процесс, на который могут влиять как факторы окружающей среды, так и генетическая предрасположенность . Хотя онкогенные факторы широко изучены, основные механизмы, способствующие онкогенезу, в настоящее время остаются невыясненными . Таким образом, исследования онкогенных механизмов, в т. ч . с вовлечением микрорибонуклеиновой кислоты (миРНК) являются важными для диагностики и лечения злокачественных новообразований. МиРНК — это класс малых некодирующих рибонуклеиновых кислот, которые участвуют в разнообразных клеточных биологических процессах, включая эпителиально-мезенхимальный переход, апоптоз, пролиферацию, инвазию и метастазирование раковых клеток. В недавно опубликованных работах показано, что характер течения онкологического заболевания можно спрогнозировать путем анализа уровня экспрессии некоторых миРНК Таким образом, миРНК являются перспективной диагностической и терапевтической мишенью при онкологических заболеваниях
Заключение. В настоящем обзоре обобщены данные о роли в канцерогенезе и прогностической значимости ряда миРНК: миРНК-128, миРНК-4500, миРНК-222, миРНК-224, миРНК-124, миРНК-125б, миРНК-127, миРНК-129-2, миРНК-137 и миРНК-375, — при немелкоклеточном раке легкого .
Ключевые слова: микроРНК; миРНК; немелкоклеточный рак легкого; канцерогенез; диагностическая значимость; прогностическая значимость
Для цитирования:
Губенко М.С., Логинов В.И., Бурденный А.М., Пронина И.В., Хохлова С.В., Перцов С.С. Роль микроРНК в канцерогенезе немелкоклеточного рака легкого // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2022. Т. 30, № 1. С. 123-131. йО!: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ71395
Рукопись получена: 09 . 06 . 2021 Рукопись одобрена: 23 . 07 . 2021 Опубликована: 31. 03 . 2022
„ -Г^,- „ ■ Лицензия СС ВУ-МС-МР 40
© Коллектив авторов, 2022
REVIEWS 124 -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ71395
Role of Microribonucleic acid in the Carcinogenesis of Non-Small-Cell Lung Cancer
Marina S . Gubenko1 Vitaliy I . Loginov1, Aleksey M . Burdennyy1, Irina V . Pronina1, Svetlana V . Khokhlova2, Sergey S . Pertsov3
1 Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russian Federation;
2 National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after academician V . I . Kulakov, Moscow, Russian Federation;
3 P. K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: Lung cancer is the most common malignant neoplasm . Despite advances in target therapy, immunotherapy, and chemotherapy, non-small cell lung cancer remains the major cause of cancer-related death worldwide . Tumor development is a complex process that depends on the influence of environmental factors and genetic predisposition . Although oncogenic factors have received much attention, the main mechanisms for oncogenesis are still poorly understood . Thus, studying the oncogenic mechanisms, including those with the involvement of microribonucleic acid (microRNA), is important for the diagnostics and treatment of malignant neoplasms . MicroRNA (miRNA) belong to the class of small non-coding ribonucleic acids that are involved in various cellular biological processes, including epithelial-mesenchymal transition, apoptosis, proliferation, invasion, and metastatic dissemination of cancer cells . Recent publications show that the course of the oncological disease can be predicted by evaluating the expressions of some miRNAs . Therefore, miRNAs serve as promising diagnostic and therapeutic targets in oncological diseases
CONCLUSION: This review summarizes data on the role in carcinogenesis and prognostic significance of several miRNA (i . e . , miRNA-128, -4500, -222, -224, -124, -125b, -127, -129-2, -137, and -375) in non-small cell lung cancer .
Keywords: microRNA; miRNA; non-small cell lung cancer; carcinogenesis; diagnostic significance; prognostic significance
For citation:
Gubenko MS, Loginov VI, Burdennyy AM, Pronina IV, Khokhlova SV, Pertsov SS. Role of Microribonucleic acid in the Carcinogenesis of Non-Small-Cell Lung Cancer. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2022;30(1 ):123-131. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ71395
Received: 09 . 06 . 2021 Accepted: 23 . 07. 2021 Published: 31. 03 . 2022
E c 0 • V E c T 0 R The article can be use under the CC BY-NC-ND 40 license
© Authors, 2022
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
миРНК — микрорибонуклеиновая кислота
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота
НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого
при-миРНК — предшественник микрорибонуклеиновой кислоты
РНК — рибонуклеиновая кислота
EGFR — epidermal growth factor receptor (рецептор эпидермального фактора роста)
ERa — estrogen receptor alpha (альфа-рецептор эстрогена)
VEGF — vascular endothelial growth factor (сосудистый эндотелиаль-
ный фактор роста)
ВВЕДЕНИЕ
Рак легкого является самым распространенным злокачественным новообразованием . Несмотря на большие достижения в таргетной терапии, иммунотерапии и химиотерапии, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) остается основной причиной смерти от рака во всем мире .
Развитие опухоли — это сложный процесс, на который могут влиять как факторы окружающей среды, так и генетическая предрасположенность . Хотя онкогенные факторы широко изучены, основные механизмы, способствующие онкогенезу, в настоящее время остаются невыясненными . Таким образом, исследования онкогенных механизмов, в т ч с вовлечением микрорибонуклеиновой кислоты (миРНК), являются важными для диагностики и лечения злокачественных новообразований
Цель — проанализировать и обобщить данные о роли в канцерогенезе и прогнозе немелкоклеточно-го рака легкого ряда миРНК: миРНК-128, миРНК-4500, миРНК-222, миРНК-224, миРНК-124, миРНК-125б, миРНК-127, миРНК-129-2, миРНК-137 и миРНК-375.
МиРНК была впервые обнаружена в 1993 г . группой исследователей под руководством Виктора Амбро-сова [1] . Сейчас в геноме человека выявлено около 2700 миРНК, которые регулируют функцию 30% генов; их описание приводится в базе данных на сайте miRbase org Недавние работы продемонстрировали, что миРНК отвечает за множество процессов в организме человека, включая эмбриональное развитие, дифференцировку клеток, пролиферацию и апоптоз [2, 3] .
Наличие связи между миРНК и онкологическими процессами было доказано в 2002 г группой ученых под руководством профессора G. Calin . Они впервые обнаружили высокую частоту делеций в генах miR-15a и miR-16-1, сделав вывод, что миРНК обладают функцией онкосупрессора. В последствии было показано, что мишенями miR-15a и miR-16-1 являются миРНК, которые участвуют в регуляции клеточного цикла (ANXA1 и CDK1) и апоптоза (HSPA5 и BCL2) . В дальнейшем были опубликовано исследование, посвященное изучению роли миРНК в канцерогенезе [4] В настоящее время считается доказанным тот факт, что миРНК обладают либо онкогенными, либо онкосупрессорными свойствами. Онкогенные миРНК приводят к усилению клеточной
пролиферации, инвазии, ангиогенезу, и/или снижают активность апоптоза, а также подавляют клеточную дифференцировку. Онкосупрессивные миРНК ингибируют рост и миграцию злокачественных клеток, способствуют индукции апоптоза
Показано, что гены миРНК у млекопитающих расположены в различных геномных районах, которые включают межгенные и внутригенные некодирующие области миРНК в интронах, а иногда в экзоне гена . Биогенез зрелой миРНК начинается с процессинга полимеразой II рибонуклеиновой кислоты (РНК) длинных небелковых первичных транскриптов РНК, называемых миРНК-предшественниками (при-миРНК). После перемещения при-миРНК в цитоплазму через экспортин 5 (exportin 5, XPO5) они связываются с рибонуклеазой из семейства РНКазы III (RNase III, DICER) и РНК-индуцированным комплексом сайленсинга (RISC). Несмотря на то, что функционирование миРНК является «отлаженным» процессом, возможные изменения могут вносить вклад в развитие онкологических заболеваний . В ряде работ показано, что изменения в генах DICER, DROSHA и AGO2 наблюдаются в раковых клетках . В 2005 г . Karube Y . , et al . зарегистрировали подавление экспрессии генов DROSHA и DICER при многих формах рака, в т. ч . при раке легких . Указанные выше процессы часто связывают с плохим прогнозом онкологических заболеваний
Помимо изменений в биогенезе самой опухоли ее микроокружение может напрямую влиять на уровень миРНК Обнаружено, что данные изменения могут происходить под действием гипоксии [5] . В частности, выявлено, что гипоксия приводит к подавлению активности миРНК в раковых клетках за счет снижения уровня DROSHA и DICER [6] .
Несмотря на дефекты биогенеза и глобальное подавление функциональной активности миРНК содержание так называемых онкогенных миРНК значительно увеличивается в разных формах рака [7] . Механизмы, опосредующие активацию экспрессии онкогенных миРНК при онкологических заболеваниях, разнообразны и зависят от конкретной миРНК.
Далее приведены современные сведения о некоторых миРНК, играющие важную роль в генезе при НМРЛ.
миРНК-128
МиРНК-128 участвует в эпителиально-мезен-химальном переходе, способствует росту опухоли,
оказывая влияние через различные мишени, а также модулирует апоптоз и дифференцировку раковых клеток [8] . Так, миРНК-128 ингибирует пролиферацию клеток при колоректальном раке [9], блокирует клеточный цикл при НМРЛ [10] . Подавление экспрессии миРНК-128 сопровождается повышенной экспрессией сосудистого эн-дотелиального фактора роста (англ . : vascular endothelial growth factor, VEGF), что приводит к усилению метаста-зирования раковых клеток . В то же время, избыточная экспрессия миРНК-128 индуцирует апоптоз клеток рака легкого путем воздействия на NEK2 . NEK2 — член семейства треониновых киназ, который структурно взаимосвязан с митотическим регулятором NIMA и обогащен центросомами [11], и его гиперэкспрессия связана с лекарственной устойчивостью и плохим прогнозом заболевания [12] . Результаты исследований, проведённых D . Zhao, et al . , продемонстрировали, что миРНК-128 способствует апоптозу при раке легких путем прямого воздействия на NIMA-родственную киназу 2 . Авторами было показано, что миРНК-128 индуцирует апоптоз клеток рака легких и регулирует экспрессию связанных с апоптозом белков Bax, расщепленной каспазы-3 и Bcl-2 . Таким образом, NEK2 может являться мишенью для миРНК-128 в клетках рака легких, а гиперэкспрессия NEK2 препятствовать проявлению проапоптотического эффекта миРНК-128 [13] . Так, NEK2 является перспективной терапевтической мишенью при лечении рака.
миРНК-4500
Была обнаружена с помощью технологии высокопроизводительного секвенирования В настоящее время известно, что миРНК-4500 состоит 16 из нуклеотидов и расположена в хромосоме 13 . Zhang L . , et al . продемонстрировали, что содержание миРНК-4500 в тканях легких при НМРЛ меньше, чем в нормальных клетках. Низкий уровень экспрессии миРНК-4500 способствовал росту опухоли путем воздействия на мРНК ее генов-мишеней LIN28B, NRAS и STAT3 [14] . В работе Z . Li, et al . in vitro было показано участие миРНК-4500 в клеточной пролиферации, миграции, инвазии и апоптозе, в результате чего был сделан вывод о том, что миРНК-4500 выполняет регуляторную роль в прогрессировании НМРЛ и является перспективным диагностическим и прогностическим маркером рака легкого [15].
миРНК-222
Первоначально было показано, что миРНК-222 индуцирует поляризацию ассоциированных с опухолью макрофагов при эпителиальном раке яичников [16]. Дальнейшие исследования показали, что миРНК-222-3p способствует росту и инвазии карциномы путем подавления aльфа-рецептора эстрогена (англ . : estrogen receptor alpha, ERa). В работах разных авторов показано, что высокий уровень экспрессии миРНК-222-3р, ассоциирован с худшим прогнозом [17] и длительностью
безрецидивного течения при НМРЛ [18], а также с инициацией и развитием НМРЛ посредством подавления опухолевого супрессора BBC3 . Биологическое значение взаимодействия миРНК-222-3р/ВВС3 является предметом дальнейших исследований . Идентификация и характеристика их функциональных перекрестных помех будет способствовать пониманию патогенетических механизмов НМРЛ.
миРНК-224
В настоящее время имеются данные о том, что некоторые миРНК могут функционировать либо как онкогены, либо как опухолевые супрессоры . К таким молекулам, выполняющим двойную функцию, относится миРНК-224. При этом, направленность эффекта во многом зависит от конкретного типа раковой опухоли В частности, миРНК-224 активируется в ряде солидных опухолей, включая гепатоцеллюлярную карциному [19] и рак молочной железы [20]. Иногда двойная функция миРНК проявляется в зависимости от гена-мишени, например, при раке простаты онкогенная — при взаимодействии с мРНК генов-мишеней API5, SMAD4, PHLPP1, PHLPP2 и RKIP — и онкосупрессорная — TPD52 и/или TRIB1 [21] . Считается, что высокий уровень экспрессии миРНК-224 связан с устойчивостью к терапии цисплатином и плохим прогнозом. Однако, также показано, что высокая экспрессия миРНК-224 связана с благоприятным прогнозом [22] Следует отметить, что гиперэкспрессия миРНК-224 способствует миграции, инвазии и пролиферации клеток рака легких путем взаимодействия с мРНК генов-мишеней TNFAIP1 и SMAD4 . Полученные данные указывает на важную роль миРНК-224 в прогрессирова-нии и метастазировании рака легких, что согласуются с результатами работы Wang H . , et al. [23] . Таким образом, клиническая диагностика миРНК-224 в перспективе может явиться комплементарным методом при определении соответствующей тактики лечения пациентов с раком легких, так и прогноза
миРНК-124-3р
Представлена в геноме тремя локусами: MIR124-1 (8р23.1), MIR124-2 (8q12 . 3) и MIR124-3 (20q13 . 33), является специфичным для нервной ткани регулятором процессов дифференцировки и нейрогенеза, активно экспрессируется в тканях нервной системы Подавление экспрессии миРНК-124 часто встречается при многих типах рака, включая и НМРЛ [24] . К генам-мишеням миРНК 124a-3 при НМРЛ относятся: TXNRD1, LHX2, MGAT5, STAT3 и др . , связанные с развитием и прогрессией опухолей, чувствительностью к радио- и химиотерапии Например, исследование Q. Yang, et al . показало, что экспрессия миРНК-124 часто снижалась в клетках и тканях НМРЛ и отрицательно коррелировала с экспрессией LHX2 (LIM-гомеобокс, домен 2), которая повышалась в клетках и тканях НМРЛ . Следует отметить, что сверхэкспрессия
миРНК-124 в клеточных линиях A549 и H1299 подавляла миграционные и инвазивные способности клеток Результаты настоящего исследования подтвердили, что гиперэкспрессия миРНК-124 и/или молчание LHX2 может обеспечить терапевтическую стратегию для распространенного НМРЛ [25] .
Кроме того, миРНК-124 связана с лекарственной устойчивостью в различных опухолях, включая рак желудка [26] и рак молочной железы [27], что, по-видимому, опосредовано подавлением экспрессии мРНК гена-мишени MGAT5, кодирующего N-ацетилглюкозаминилтрансферазу V и влияющий на метастазирование опухолевых клеток и невосприимчивость к химиотерапии [28] . В работе Cai J . , et al. было показано, что восстановление экспрессии miR-124-3p может ингибировать FGF2-EGFR путь и увеличивать чувствительность клеток аденокарциномы легкого к пеметрекседу [29] . Следовательно, миРНК-124-3p является потенциальной терапевтической мишенью для преодоления лекарственной устойчивости при лечении аденокарциномы легких
миРНК-mb
Представлена в человеческом геноме двумя локу-сами: MIR125B1 (11 q24.1) и MIR125B2 (21q21.1) . Для этих генов характерно наличие CpG-островка не далее, чем на 1500 пар нуклеотидов от 5'-концов . МиРНК-125б играет важную роль в поддержании гомеостаза и диф-ференцировке нервных [30] и гемопоэтических [31] эмбриональных стволовых клеток В зависимости от конкретного контекста миРНК-125b может регулировать как процессы дифференцировки и инвазии, так и апопто-за . Например, сверхэкспрессия миРНК-125Ь-1 подавляет экспрессию миРНК гена S1PR1, а также пролиферацию, инвазию и миграцию клеток НМРЛ. К генам-мишеням этой миРНК относят как апоптоз-ассоциированные гены — BAK1, MCL1 BCL2, SIRT, так и гены регуляторы клеточного цикла и метастазирования — TP53INP1, MMP13, KLC2. Кроме того, пациенты с раком легких показывают повышенные уровни миРНК-125Ь в плазме крови после химиотерапии и операции по сравнению с нелечеными пациентами . Все это указывает на то, что циркулирующая миРНК-125Ь может стать прогностическим биомаркером в ответ на противоопухолевую терапию [32] .
миРНК-127
Ген miR-127 локализован в локусе 14q32 . 2 и кодирует миРНК-127, участвующую в регуляции экспрессии генов, ответственных за формирование легких, а также за регуляцию апоптоза В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия miR-127 приводит к ингибирова-нию клеточной пролиферации, блокированию клеточного цикла, клеточной миграции и инвазии в клеточных линиях рака желудка, молочной железы, глиобластоме, через взаимодействие с онкогенами МАРК4, SKY, BCL6 [33, 34] В то же время, было показано, что увеличение
экспрессии miR-127 связано с образованием метастазов в лимфатических узлах, например, при раке шейки матки . Таким образом, miR-127 может выступать и как ген-супрессор, и как онкоген . В работе Shi L . , et al . гиперэкспрессия миРНК-127 была ассоциирована с аденокарциномой легкого и коррелировала с плохим прогнозом . Повышенный уровень экспрессии миРНК-127 приводил к выраженному сдвигу от эпителиального фенотипа к мезенхимальному в раковых клетках, и этот сдвиг был связан с появлением у них черт стволовых клеток и повышенной устойчивостью к ингибитору рецептора эпидермального фактора роста (англ . : epidermal growth factor receptor, EGFR) . Напротив, подавление экспрессии миРНК-127 обращало вспять этот злокачественный переход . В этой же работе была найдена самоподдерживающаяся регуляторная петля, включающая NF-kB (англ . : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), миРНК-127 и TNFAIP3 (англ . : tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3) которая и обеспечивает этот агрессивный эпителиально-мезенхи-мальный переход при раке легкого [35] . Таким образом, эта работа определяет новый молекулярный механизм, связывающий стволовые клетки, злокачественные новообразования и воспаление, открывая новые возможности для лечения рака.
миРНК-129-2
МиРНК-129-2 представлена внутригенным локусом 11 p 11 -2 (ген-хозяин — EST). Подавление экспрессии миРНК-129 показано в различных видах рака, включая и аденокарциному легкого [36], в то же время при рети-нобластоме миРНК-129, напротив, повышает свою экспрессию [37]. Индуцированная гиперэкспрессия гена MIR129-2 в культуре клеток аденокарциномы легкого приводит к аресту митоза в фазе G1/S и последующей гибели клеток При этом, мишенью данной микроРНК является Cdk6 . Механизм, лежащий в основе контроля повышенной инвазии и метастазирования НМРЛ, остается недостаточно исследованным Так, было показано значительное снижение уровня экспрессии миРНК-129 и значительное увеличение уровня фосфолированных белков EGFR и MMP9 в тканях опухоли по сравнению с прилежащей нормальной тканью, ответственных за ме-тастазирование НМРЛ . В работе, выполненной на клеточной линии рака легкого A549, показали, что возможный механизм блокирования инвазии и миграции клеток основан на подавлении миРНК-129 матричной РНК (мРНК) гена-мишени SOX4 [38]. Таким образом, миРНК-129, EGFR, SOX4 и MMP9, по-видимому, являются многообещающими терапевтическими мишенями для предотвращения метастазирования НМРЛ.
миРНК-137
Ген MIR137 (1 p21. 3) расположен внутри некодиру-ющего белок гена MIR137HG, а CpG-островок включает
промоторную область, сам ген MIR137 и ген MIR2682 МиРНК-137 является важным регулятором процессов дифференцировки и пролиферации нервной ткани, являясь регулятором путей развития стволовых клеток Подавление экспрессии миРНК-137 показано для многих видов новообразований, в том числе и при НМРЛ . В одних работах показано, что восстановление экспрессии миРНК-137 подавляет Cdc42 и Cdk6 и индуцирует блокировку клеточного цикла в фазе G1, что приводит к значительному снижению роста клеток in vivo и in vitro [39], в других — что приводит к индукции апоптоза [40], в третьих — что ингибирует инвазию и миграцию клеток НМРЛ, воздействуя на мРНК гена-мишени SLC22A18 (англ . : solute carrier family 22 member 18) [41] . Что еще более важно, снижение уровня экспрессии миРНК-137 в опухолевых тканях НМРЛ коррелировало с тяжелой стадией опухолевого процесса, развитием отдаленных метастазов и плохим прогнозом у пациентов с этим злокачественным новообразованием [42]
Устойчивость к химиотерапии часто приводит к про-грессированию опухоли . Однако лежащие в основе молекулярные механизмы еще плохо изучены . Shen H . , et al. показали, что уровень экспрессии миРНК-137 снижен в тканях НМРЛ и резистентных клеточных линиях A549/ паклитаксел (A549/PTX) и A549/цисплатин (A549/CDDP) по сравнению с клеточной линией A549 НМРЛ. Кроме того, репрессия миРНК-137 значительно способствовала клеточному росту, миграции, выживанию клеток и переходу G1/S фазу клеточного цикла в клетках A549 [43]. В другом исследовании экспрессия миРНК-137 в образцах тканей пациентов с НМРЛ, обработанных циспла-тином, была заметно ниже, чем в образцах здоровых тканей Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость пациентов с НМРЛ, демонстрирующих высокую экспрессию миРНК-137, была выше, чем выживаемости пациентов с НМРЛ, демонстрирующих низкую экспрессию миРНК-137 Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, миРНК-137 ин-гибирует рост опухоли и увеличивает чувствительность к цисплатину у пациентов с НМРЛ. Исходя из сказанного, можно предположить, что миРНК-137 может быть независимым благоприятным прогностическим фактором у пациентов с НМРЛ и способствовать разработке новых терапевтических стратегий в будущем .
миРНК-375
Сведения литературы по изменению экспрессии гена MIR375 в опухолях неоднозначны и, по-видимому, специфичны для разных видов рака Так, для рака шейки матки выявлено снижение уровня экспрессии этого гена [44] . Напротив, на ERa-позитивных клеточных линиях опухолей молочной железы отмечена высокая экспрессия миРНК-375, которая связана с потерей метилирования гистонов H3K9me2 и локальным гипоме-тилированием дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК),
причем подавление миРНК-375 приводит к приостановке пролиферации . Показано, что экспрессия миРНК-375 повышается также при аденокарциноме легкого и мелкоклеточном раке легкого [45] . По данным других авторов, при НМРЛ наблюдается снижение экспрессии миРНК-375 [46] . Так, в работе СИепдб I. , е1 а1 . , было показано что экспрессия миРНК-375 в клетках НМРЛ значительно снижена, а индукция экспрессии миРНК-375 ингибирует пролиферацию клеток НМРЛ путем запуска в них апоптоза [47] . В другой работе показали, что гиперэкспрессия УБОР и ММР-9 связана с низким уровнем экспрессии миРНК-375, что является причиной плохого прогноза для пациентов с НМРЛ .
Таким образом, миРНК-375 может выступать как в качестве потенциальной терапевтической мишени для рака НМРЛ, так и в качестве прогнозирующего биомаркера метастазов в мозг и независимого прогностического фактора при НМРЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приведенные данные указывают на то, что миРНК, принадлежащие к классу малых не кодирующих рибонуклеиновых кислот, отвечает за реализацию разнообразных процессов в организме человека: эмбриональное развитие, дифференцировку клеток, пролиферацию, апоптоз . В недавно проведенных работах доказано наличие взаимосвязи между миРНК и канцерогенезом Установлено, что миРНК могут обладать онкогенными или онкосупрессорными свойствами . Онкогенные миРНК усиливают пролиферацию клеток, ивазию и ангиогенез, уменьшает интенсивность апоптоза, подавляют клеточную дифференцировку Наоборот, онкосупрессивные миРНК ингибируют рост и миграцию раковых клеток, способствуют индукции апоптоза
За последнее десятилетие опубликованы результаты многих исследований, указывающие на вовлечение миРНК в канцерогенез при немелкоклеточном раке легкого Получены убедительные доказательства того, что одна миРНК может иметь множество мишеней матричной микрорибонуклеиновой кислоты, при этом несколько миРНК способны воздействовать на одну и ту же мишень Обнаружено, что целый ряд миРНК, в т. ч . миРНК-4500, миРНК-224, миРНК-124, миРНК-125Ь и миРНК-127, является перспективными диагностическими и прогностическими маркерами рака легкого
В представленном обзоре рассмотрена лишь небольшая часть миРНК, играющих важную роль в онкологическом процессе, поведении и прогнозе рака легкого Возможная значимость других миРНК для постановки диагноза и выбора оптимальной тактики лечения при немелкоклеточном раке легкого еще предстоит выяснить в дальнейших исследованиях Однако, уже сегодня можно сделать вывод о том, что миРНК являются многообещающими терапевтическими мишенями
у пациентов с раком легкого и рядом других онкологических заболеваний .
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации на 2021 г.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Губенко М. С., Логинов В. И., Бурденный А. М., Пронина И. В. — поиск публикаций по теме, анализ литературы, написание текста; Хохлова С. В., Перцов С. С. — экспертная оценка обзора литературы. Авторы подтверждают соответствие своего авторства
международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. The study was performed within the Governmental Contract of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for 2021.
Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: M. S. Gubenko, V. I. Loginov, A. M. Burdennyy, I. V. Pronina — search for publications on the topic, analysis of literature, writing the text; S. V. Khokhlova, S. S. Pertsov — expert assessment of literature. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Yang H.-W., Liu G.-H., Liu Y.-Q., et al. Over-expression of microRNA-940 promotes cell proliferation by targeting GSK3beta and sFRP1 in human pancreatic carcinoma // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016. Vol. 83. P. 593-601. doi: 10.1016/j.biopha.2016.06.057
2. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 // Cell. 1993. Vol. 75, № 5. P. 843-854. doi: 10.1016/0092-8674(93)90529-y
3. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease // Nature Reviews. Genetics. 2011. Vol. 12, № 12. P. 861-874. doi: 10.1038/nrg3074
4. Jin M., Zhang T., Liu C., et al. miRNA-128 suppresses prostate cancer by inhibiting BMI-1 to inhibit tumor-initiating cells // Cancer Research. 2014. Vol. 74, № 15. P. 4183-4195. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0404
5. Chen Z., Lai T.-C., Jan Y.-H., et al. Hypoxia-responsive miRNAs target argonaute 1 to promote angiogenesis // The Journal of Clinical Investigation. 2013. Vol. 123, № 3. P. 1057-1067. doi: 10.1172/JCI65344
6. Ho J.J.D., Metcalf J.L., Yan M.S., et al. Functional importance of Dicer protein in the adaptive cellular response to hypoxia // The Journal of Biological Chemistry. 2012. Vol. 287, № 34. P. 29003-29020. doi: 10.1074/jbc.m112.373365
7. Medina P.P., Nolde M., Slack F.J. OncomiR addiction in an in vivo model of microRNA-21-induced pre-B-cell lymphoma // Nature. 2010. Vol. 467, № 7311. P. 86-90. doi: 10.1038/nature09284
8. Liu H.-T., Xing A.-Y., Chen X., et al. MicroRNA-27b, microRNA-101 and microRNA-128 inhibit angiogenesis by down-regulating vascular endothelial growth factor C expression in gastric cancers // Oncotarget. 2015. Vol. 6, № 35. P. 37458-37470. doi: 10.18632/oncotarget.6059
9. Markou A., Liang Y., Lianidou E. Prognostic, therapeutic and diagnostic potential of microRNAs in non-small cell lung cancer // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2011. Vol. 49, № 10. P. 1591-1603. doi: 10.1515/ CCLM.2011.661
10. Zhang R., Liu C., Niu Y., et al. MicroRNA-128-3p regulates mitomycin C-induced DNA damage response in lung cancer cells through repressing SPTAN1 // Oncotarget. 2016. Vol. 8, № 35. P. 58098-58107. doi: 10.18632/oncotarget.12300
11. Zeng X.C., Li L., Wen H., et al. MicroRNA-128 inhibition attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury-induced cardiomyocyte apoptosis by the targeted activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma // Molecular Medicine Reports. 2016. Vol. 14, № 1. P. 129-136. doi: 10.3892/mmr.2016.5208
12. Liu X., Gao Y., Lu Y., et al. Upregulation of NEK2 is associated with drug resistance in ovarian cancer // Oncology Reports. 2014. Vol. 31, № 2. P. 745-754. doi: 10.3892/or.2013.2910
13. Zhao D., Han W., Liu X., et al. MicroRNA-128 promotes apoptosis in
lung cancer by directly targeting NIMA-related kinase 2 // Thoracic Cancer. 2017. Vol. 8, № 4. P. 304-311. doi: 10.1111/1759-7714.12442
14. Zhang L., Qian J., Qiang Y., et al. Down-regulation of miR-4500 promoted non-small cell lung cancer growth // Cellular Physiology and Biochemistry. 2014. Vol. 34, № 4. P. 1166-1174. doi: 10.1159/000366329
15. Li Z.-Y., Zhang Z.-Z., Bi H., et al. MicroRNA-4500 suppresses tumor progression in non-small cell lung cancer by regulating STAT3 // Molecular Medicine Reports. 2019. Vol. 20, № 6. P. 4973-4983. doi: 10.3892/mmr.2019.10737
16. Wei F., Ma C., Zhou T., et al. Exosomes derived from gemcitabine-resistant cells transfer malignant phenotypic traits via delivery of miRNA-222-3p // Molecular Cancer. 2017. Vol. 16, № 1. P. 132. doi: 10.1186/s12943-017-0694-8
17. Ulivi P., Petracci E., Marisi G., et al. Prognostic role of circulating miRNAs in early-stage non-small cell lung cancer // Journal of Clinical Medicine. 2019. Vol. 8, № 2. P. 131. doi: 10.3390/jcm8020131
18. Wang Y., Lee A.T.C., Ma J.Z.I., et al. Profiling microRNA expression in hepatocellular carcinoma reveals microRNA-224 up-regulation and apoptosis inhibitor-5 as a microRNA-224-specific target // The Journal of Biological Chemistry. 2008. Vol. 283, № 19. P. 13205-13215. doi: 10.1074/jbc.m707629200
19. Wang Y., Ren J., Gao Y., et al. MicroRNA-224 targets SMAD family member 4 to promote cell proliferation and negatively influence patient survival // PLoS One. 2013. Vol. 8, № 7. P. e68744. doi: 10.1371/journal.pone.0068744
20. Huang L., Dai T., Lin X., et al. MicroRNA-224 targets RKIP to control cell invasion and expression of metastasis genes in human breast cancer cells // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2012. Vol. 425, № 2. P. 127-133. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.07.025
21. Goto Y., Nishikawa R., Kojima S., et al. Tumour-suppressive microRNA-224 inhibits cancer cell migration and invasion via targeting oncogenic TPD52 in prostate cancer // FEBS Letters. 2014. Vol. 588, № 10. P. 1973-1982. doi: 10.1016/j.febslet.2014.04.020
22. Wang H., Zhu L.-J., Yang Y.-C., et al. MiR-224 promotes the chemoresistance of human lung adenocarcinoma cells to cisplatin via regulating Gi/S transition and apoptosis by targeting p21 (WAF1/CIP1 ) // British Journal of Cancer. 2014. Vol. 111, № 2. P. 339354. doi: 10.1038/bjc.2014.157
23. Zhu X., Kudo M., Huang X., et al. Frontiers of MicroRNA Signature in Non-small Cell Lung Cancer // Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021. Vol. 9. P. 643942. doi: 10.3389/fcell.2021.643942
24. Li Z., Wang X., Li W., et al. miRNA-124 modulates lung carcinoma cell migration and invasion // International Journal of Clinical Pharmacology
and Therapeutics. 2016. Vol. 54, № 8. P. 603-612. doi: 10.5414/CP202551
25. Yang Q., Wan L., Xiao C., et al. Inhibition of LHX2 by miR-124 suppresses cellular migration and invasion in non-small cell lung cancer // Oncology Letters. 2017. Vol. 14, № 3. P. 3429-3436. doi: 10.3892/ol.2017.6607
26. Liu Y.-Y., Zhang L.-Y., Du W.-Z. Circular RNA circ-PVT1 contributes to paclitaxel resistance of gastric cancer cells through the regulation of ZEB1 expression by sponging miR-124-3p // Bioscience Reports. 2019. Vol. 39, № 12. P. BSR20193045. doi: 10.1042/BSR20193045
27. Hu D., Li M., Su J., et al. Dual-targeting of miR-124-3p and ABCC4 Promotes Sensitivity to Adriamycin in Breast Cancer Cells // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2019. Vol. 23, № 3. P. 156-165. doi: 10.1089/gtmb.2018.0259
28. Yan G., Li Y., Zhan L., et al. Decreased miR-124-3p promoted breast cancer proliferation and metastasis by targeting MGAT5 // American Journal of Cancer Research. 2019. Vol. 9, № 3. P. 585-596.
29. Cai J., Huang J., Wang W., et al. miR-124-3p Regulates FGF2-EGFR Pathway to Overcome Pemetrexed Resistance in Lung Adenocarcinoma Cells by Targeting MGAT5 // Cancer Management and Research. 2020. Vol. 12. P. 1 1597-11609. doi: 10.2147/CMAR.S274192
30. Zhao Y., Bhattacharjee S., Jones B.M., et al. Regulation of neurotropic signaling by the inducible, NF-kB-sensitive miRNA-125b in Alzheimer's disease (AD) and in primary human neuronal-glial (HNG) cells // Molecular Neurobiology. 2014. Vol. 50, № 1. P. 97-106. doi: 10.1007/s12035-013-8595-3
31. Shaham L., Binder V., Gefen N., et al. MiR-125 in normal and malignant hematopoiesis // Leukemia. 2012. Vol. 26, № 9. P. 2011-2018. doi: 10.1038/leu.2012.90
32. Wang Y., Zhao M., Liu J., et al. MiRNA-125b regulates apoptosis of human non-small cell lung cancer via the PI3K/Akt/GSK3ß signaling pathway // Oncology Reports. 2017. Vol. 38, № 3. P. 1715-1723. doi: 10.3892/or.2017.5808
33. Chen J., Wang M., Guo M., et al. miR-127 regulates cell proliferation and senescence by targeting BCL6 // PLoS One. 2013. Vol. 8, № 11. P. e80266. doi: 10.1371/journal.pone.0080266
34. Guo L.-H., Li H., Wang F., et al. The Tumor Suppress or Roles of miR-433 and miR-127 in Gastric Cancer // International Journal of Molecular Sciences. 2013. Vol. 14, № 7. P. 14171-14184. doi: 10.3390/ijms140714171
35. Shi L., Wang Y., Lu Z., et al. miR-127 promotes EMT and stem-like traits in lung cancer through a feed-forward regulatory loop // Oncogene. 2017. Vol. 36, № 12. P. 1631-1643. doi: 10.1038/onc.2016.332
36. Xiao Y., Li X., Wang H., et al. Epigenetic regulation of miR-129-2 and its effects on the proliferation and invasion in lung cancer cells // Journal
of Cellular and Molecular Medicine. 2015. Vol. 19, № 9. P. 2172-2180. doi: 10.1111/jcmm.12597
37. Theriault B.L., Dimaras H., Gallie B.L., et al. The genomic landscape of retinoblastoma: a review // Clinical & Experimental Ophthalmology. 2014. Vol. 42, № 1. P. 33-52. doi: 10.1111/ceo.12132
38. Bin C., Xiaofeng H., Wanzi X. The effect of microRNA-129 on the migration and invasion in NSCLC cells and its mechanism // Experimental Lung Research. 2018. Vol. 44, № 6. P. 280-287. doi: 10.1080/01902148.2018.1536174
39. Zhu X., Li Y., Shen H., et al. miR-137 inhibits the proliferation of lung cancer cells by targeting Cdc42 and Cdk6 // FEBS Letters. 2013. Vol. 587, № 1. P. 73-81. doi: 10.1016/j.febslet.2012.11.004
40. Bi Y., Han Y., Bi H., et al. miR-137 impairs the proliferative and migratory capacity of human non-small cell lung cancer cells by targeting paxillin // Human Cell. 2014. Vol. 27, № 3. P. 95-102. doi: 10.1007/s13577-013-0085-4
41. Zhang B., Liu T., Wu T., et al. microRNA-137 functions as a tumor suppressor in human non-small cell lung cancer by targeting SLC22A18 // International Journal of Biological Macromolecules. 2015. Vol. 74. P. 111-118. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2014.12.002
42. Noguera-Ucles J.F., Boyero L., Salinas A., et al. The Roles of Imprinted SLC22A18 and SLC22A18AS Gene Overexpression Caused by Promoter CpG Island Hypomethylation as Diagnostic and Prognostic Biomarkers for Non-Small Cell Lung Cancer Patients // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, № 8. P. 2075. doi: 10.3390/cancers12082075
43. Shen H., Wang L., Ge X., et al. MicroRNA-137 inhibits tumor growth and sensitizes chemosensitivity to paclitaxel and cisplatin in lung cancer // Oncotarget. 2016. Vol. 7, № 15. P. 20728-20742. doi: 10.18632/ oncotarget.8011
44. Wilting S.M., Verlaat W., Jaspers A., et al. Methylation-mediated transcriptional repression of microRNAs during cervical carcinogenesis // Epigenetics. 2013. Vol. 8, № 2. P. 220-228. doi: 10.4161/epi.23605
45. Yu L., Todd N.W., Xing L., et al. Early detection of lung adenocarcinoma in sputum by a panel of microRNA markers // International Journal of Cancer. 2010. Vol. 127, № 12. P. 2870-2878. doi: 10.1002/ijc.25289
46. Li Y., Jiang Q., Xia N., et al. Decreased Expression of MicroRNA-375 in Nonsmall Cell Lung Cancer and its Clinical Significance // The Journal of International Medical Research. 2012. Vol. 40, № 5. P. 1662-1669. doi: 10.1177/030006051204000505
47. Cheng L., Zhan B., Luo P., et al. miRNA-375 regulates the cell survival and apoptosis of human non-small cell carcinoma by targeting HER2 // Molecular Medicine Reports. 2017. Vol. 15, № 3. P. 1387-1392. doi: 10.3892/mmr.2017.6112
REFERENCES
1. Yang H-W, Liu G-H, Liu Y-Q, et al. Over-expression of microRNA-940 promotes cell proliferation by targeting GSK3beta and sFRP1 in human pancreatic carcinoma. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016;83:593-601. doi: 10.1016/j.biopha.2016.06.057
2. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-54. doi: 10.1016/0092-8674(93)90529-y
3. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature Reviews. Genetics. 2011;12(12):861-74. doi: 10.1038/nrg3074
4. Jin M, Zhang T, Liu C, et al. miRNA-128 suppresses prostate cancer by inhibiting BMI-1 to inhibit tumor-initiating cells. Cancer Research. 2014;74(15):4183-95. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0404
5. Chen Z, Lai T-C, Jan Y-H, et al. Hypoxia-responsive miRNAs target argonaute 1 to promote angiogenesis. The Journal of Clinical Investigation. 2013;123(3):1057-67. doi: 10.1172/JCI65344
6. Ho JJD, Metcalf JL, Yan MS, et al. Functional importance of Dicer protein in the adaptive cellular response to hypoxia. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287(34):29003-20. doi: 10.1074/jbc.m112.373365
7. Medina PP, Nolde M, Slack FJ. OncomiR addiction in an in vivo model of microRNA-21-induced pre-B-cell lymphoma. Nature. 2010;467(7311):86-90. doi: 10.1038/nature09284
8. Liu H-T, Xing A-Y, Chen X, et al. MicroRNA-27b, microRNA-101 and microRNA-128 inhibit angiogenesis by down-regulating vascular endothelial growth factor C expression in gastric cancers. Oncotarget. 2015;6(35):37458-70. doi: 10.18632/oncotarget.6059
9. Markou A, Liang Y, Lianidou E. Prognostic, therapeutic and diagnostic potential of microRNAs in non-small cell lung cancer. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2011 ;49(10):1591-603. doi: 10.1515/CCLM.201 1.661
10. Zhang R, Liu C, Niu Y, et al. MicroRNA-128-3p regulates mitomycin C-induced DNA damage response in lung cancer cells through repressing
SPTAN1. Oncotarget. 2016;8(35):58098-107. doi: 10.18632/oncotarget.12300
11. Zeng XC, Li L, Wen H, et al. MicroRNA-128 inhibition attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury-induced cardiomyocyte apoptosis by the targeted activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Molecular Medicine Reports. 2016;14(1):129-36. doi: 10.3892/mmr.2016.5208
12. Liu X, Gao Y, Lu Y, et al. Upregulation of NEK2 is associated with drug resistance in ovarian cancer. Oncology Reports. 2014;31(2):745-54. doi: 10.3892/or.2013.2910
13. Zhao D, Han W, Liu X, et al. MicroRNA-128 promotes apoptosis in lung cancer by directly targeting NIMA-related kinase 2. Thoracic Cancer. 2017;8(4):304-11. doi: 10.1111/1759-7714.12442
14. Zhang L, Qian J, Qiang Y, et al. Down-regulation of miR-4500 promoted non-small cell lung cancer growth. Cellular Physiology and Biochemistry. 2014;34(4):1166-74. doi: 10.1159/000366329
15. Li Z-Y, Zhang Z-Z, Bi H, et al. MicroRNA-4500 suppresses tumor progression in non-small cell lung cancer by regulating STAT3. Molecular Medicine Reports. 2019;20(6):4973-83. doi: 10.3892/mmr.2019.10737
16. Wei F, Ma C, Zhou T, et al. Exosomes derived from gemcitabine-resistant cells transfer malignant phenotypic traits via delivery of miRNA-222-3p. Molecular Cancer. 2017;16(1):132. doi: 10.1186/s12943-017-0694-8
17. Ulivi P, Petracci E, Marisi G, et al. Prognostic Role of Circulating miRNAs in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Medicine. 2019;8(2): 131. doi: 10.3390/jcm8020131
18. Wang Y, Lee ATC, Ma JZI, et al. Profiling microRNA expression in hepatocellular carcinoma reveals microRNA-224 up-regulation and apoptosis inhibitor-5 as a microRNA-224-specific target. The Journal of Biological Chemistry. 2008;283(19):13205-15. doi: 10.1074/jbc.m707629200
19. Wang Y, Ren J, Gao Y, et al. MicroRNA-224 targets SMAD family member 4 to promote cell proliferation and negatively influence patient survival. PLoS One. 2013;8(7):e68744. doi: 10.1371/journal.pone.0068744
20. Huang L, Dai T, Lin X, et al. MicroRNA-224 targets RKIP to control cell invasion and expression of metastasis genes in human breast cancer cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2012;425(2):127-33. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.07.025
21. Goto Y, Nishikawa R, Kojima S, et al. Tumour-suppressive microRNA-224 inhibits cancer cell migration and invasion via targeting oncogenic TPD52 in prostate cancer. FEBS Letters. 2014;588(10):1973-82. doi: 10.1016/j.febslet.2014.04.020
22. Wang H, Zhu L-J, Yang Y-C, et al. MiR-224 promotes the chemoresistance of human lung adenocarcinoma cells to cisplatin via regulating Gi/S transition and apoptosis by targeting p21 (WAF1 /CIP1 ). British Journal of Cancer. 2014;111 (2):339-54. doi: 10.1038/bjc.2014.157
23. Zhu X, Kudo M, Huang X, et al. Frontiers of MicroRNA Signature in Non-small Cell Lung Cancer. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021 ;9:643942. doi: 10.3389/fcell.2021.643942
24. Li Z, Wang X, Li W, et al. miRNA-124 modulates lung carcinoma cell migration and invasion. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2016;54(8):603-12. doi: 10.5414/CP202551
25. Yang Q, Wan L, Xiao C, et al. Inhibition of LHX2 by miR-124 suppresses cellular migration and invasion in non-small cell lung cancer. Oncology Letters. 2017;14(3):3429-36. doi: 10.3892/ol.2017.6607
26. Liu Y-Y, Zhang L-Y, Du W-Z. Circular RNA circ-PVT1 contributes to paclitaxel resistance of gastric cancer cells through the regulation of ZEB1 expression by sponging miR-124-3p. Bioscience Reports. 2019;39(12):BSR20193045. doi: 10.1042/BSR20193045
27. Hu D, Li M, Su J, et al. Dual-targeting of miR-124-3p and ABCC4 Promotes Sensitivity to Adriamycin in Breast Cancer Cells. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2019;23(3):156-65. doi: 10.1089/gtmb.2018.0259
28. Yan G, Li Y, Zhan L, et al. Decreased miR-124-3p promoted breast cancer proliferation and metastasis by targeting MGAT5. American Journal of Cancer Research. 2019;9(3):585-96.
29. Cai J, Huang J, Wang W, et al. miR-124-3p Regulates FGF2-EGFR Pathway to Overcome Pemetrexed Resistance in Lung Adenocarcinoma Cells by Targeting MGAT5. Cancer Management and Research. 2020;12:11597— 609. doi: 10.2147/CMAR.S274192
30. Zhao Y, Bhattacharjee S, Jones BM, et al. Regulation of neurotropic signaling by the inducible, NF-kB-sensitive miRNA-125b in Alzheimer's disease (AD) and in primary human neuronal-glial (HNG) cells. Molecular Neurobiology. 2014;50(1 ):97-106. doi: 10.1007/s12035-013-8595-3
31. Shaham L, Binder V, Gefen N, et al. MiR-125 in normal and malignant hematopoiesis. Leukemia. 2012;26(9):2011-8. doi: 10.1038/leu.2012.90
32. Wang Y, Zhao M, Liu J, et al. MiRNA-125b regulates apoptosis of human non-small cell lung cancer via the PI3K/Akt/GSK3ß signaling pathway. Oncology Reports. 2017;38(3):1715-23. doi: 10.3892/or.2017.5808
33. Chen J, Wang M, Guo M, et al. miR-127 regulates cell proliferation and senescence by targeting BCL6. PLoS One. 2013;8(11):e80266. doi: 10.1371/journal.pone.0080266
34. Guo L-H, Li H, Wang F, et al. The tumor suppress or roles of miR-433 and miR-127 in gastric cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2013;14(7):14171 -84. doi: 10.3390/ijms140714171
35. Shi L, Wang Y, Lu Z, et al. miR-127 promotes EMT and stem-like traits in lung cancer through a feed-forward regulatory loop. Oncogene. 2017;36(12):1631 -43. doi: 10.1038/onc.2016.332
36. Xiao Y, Li X, Wang H, et al. Epigenetic regulation of miR-129-2 and its effects on the proliferation and invasion in lung cancer cells. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2015;19(9): 2172-80. doi: 10.1111/jcmm.12597
37. Theriault BL, Dimaras H, Gallie BL, et al. The genomic landscape of retinoblastoma: a review. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2014; 42(1 ):33-52. doi: 10.1111/ceo.12132
38. Bin C, Xiaofeng H, Wanzi X. The effect of microRNA-129 on the migration and invasion in NSCLC cells and its mechanism. Experimental Lung Research. 2018;44(6):280-7. doi: 10.1080/01902148.2018.1536174
39. Zhu X, Li Y, Shen H, et al. miR-137 inhibits the proliferation of lung cancer cells by targeting Cdc42 and Cdk6. FEBS Letters. 2013;587(1):73-81. doi: 10.1016/j.febslet.2012.11.004
40. Bi Y, Han Y, Bi H, et al. miR-137 impairs the proliferative and migratory capacity of human non-small cell lung cancer cells by targeting paxillin. Human Cell. 2014;27(3):95-102. doi: 10.1007/s13577-013-0085-4
41. Zhang B, Liu T, Wu T, et al. microRNA-137 functions as a tumor suppressor in human non-small cell lung cancer by targeting SLC22A18. International Journal of Biological Macromolecules. 2015;74:111-8. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2014.12.002
42. Noguera-Uclés JF, Boyero L, Salinas A, et al. The Roles of Imprinted SLC22A18 and SLC22A18AS Gene Overexpression Caused by Promoter CpG Island Hypomethylation as Diagnostic and Prognostic Biomarkers for Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Cancers (Basel). 2020;12(8):2075. doi: 10.3390/cancers12082075
43. Shen H, Wang L, Ge X, et al. MicroRNA-137 inhibits tumor growth and sensitizes chemosensitivity to paclitaxel and cisplatin in lung cancer. Oncotarget. 2016;7(15):20728-42. doi: 10.18632/oncotarget.8011
44. Wilting SM, Verlaat W, Jaspers A, et al. Methylation-mediated transcriptional repression of microRNAs during cervical carcinogenesis. Epigenetics. 2013;8(2):220-8. doi: 10.4161/epi.23605
45. Yu L, Todd NW, Xing L, et al. Early detection of lung adenocarcinoma in sputum by a panel of microRNA markers. International Journal of Cancer. 2010;127(12):2870-8. doi: 10.1002/ijc.25289
46. Li Y, Jiang Q, Xia N, et al. Decreased Expression of MicroRNA-375 in Nonsmall Cell Lung Cancer and its Clinical Significance. The Journal of International Medical Research. 2012;40(5):1662-9. doi: 10.1177/030006051204000505
47. Cheng L, Zhan B, Luo P, et al. miRNA-375 regulates the cell survival and apoptosis of human non-small cell carcinoma by targeting HER2. Molecular Medicine Reports. 2017;15(3):1387-92. doi: 10.3892/mmr.2017.6112
