CC BY
39
: Роль микроРНК в диагностике рака предстательной железы
о о
Д.Р. Долотказин1, М.Ю. Шкурников1 , Б.Я. Алексеев1' 2
см
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 2кафедра онкологии Медицинского института непрерывного образования ФГБОУВО «Московский государственный университет пищевых производств»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11
ос
Контакты: Данияр РустамовичДолотказин daniyar.dolotkazin@gmail.com
u
в* U
см о см it
Рак предстательной железы представляет актуальную проблему онкоурологии по причине неуклонного роста показателей заболеваемости. Несмотря на широкое распространение методов скрининга рака предстательной железы и внедрение в практику новых диагностических маркеров, сохраняется актуальность проблемы гипердиагностики и чрезмерного лечения данного заболевания. МикроРНК являются перспективным биомаркером, чья диагностическая и прогностическая значимость для рака предстательной железы в настоящее время активно изучается. В представленном обзоре приведены сведения о микроРНК, определяемых в тканях предстательной железы, крови и моче больных раком предстательной железы.
Ключевые слова: рак предстательной железы, диагностика, биомаркер, экспрессия, микроРНК
Для цитирования: Долотказин Д.Р., Шкурников М.Ю., Алексеев Б.Я. Роль микроРНК в диагностике рака предстательной железы. Онкоурология 2020;16(4):172-80.
DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-4-172-180
The role of microRNA in the diagnosis of prostate cancer D.R. Dolotkazin1, M.Yu. Shkurnikov1, B.Ya. Alekseev1,2
1P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center,
Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;
2Department of Oncology, Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food Production;
11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia
Prostate cancer is the actual problem of oncourology due to the steady increase in incidence. Despite active use of prostate cancer screening methods and introduction of new diagnostic markers into practice, the problem of overdiagnosis and over-treatment of this disease remains relevant. MicroRNAs are a promising biomarker, whose diagnostic and prognostic significance for prostate cancer is being actively studied now. This review provides information on microRNAs detected in the tissues of the prostate gland, blood and urine of patients with prostate cancer.
Key words: prostate cancer, diagnosis, biomarker, expression, microRNA
For citation: Dolotkazin D.R., Shkurnikov M.Yu., Alekseev B.Ya. The role of microRNA in the diagnosis of prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(4):172-80. (In Russ.).
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 1—2-е места в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения. В России показатель заболеваемости РПЖ за последние 10 лет вырос с 25,61 до 57,2 на 100 тыс. населения [1].
Текущая скрининговая диагностика РПЖ включает пальцевое ректальное исследование и определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) [2]. Ценность этих методов определяется их простотой и общедоступностью, при этом показатели чувствительности и специфичности для ПСА не превышают, по разным оценкам, 70 и 50 % соответственно,
а для пальцевого ректального исследования чувствительность составляет всего около 37 % [3]. При этом при уровне ПСА от 4 до 10 нг/мл гистологические результаты биопсии подтверждают присутствие РПЖ в 25-35 % случаев [4].
Повышение уровня ПСА может сопровождать различные неонкологические патологические состояния предстательной железы, а прогрессирование низко-дифференцированного РПЖ может не отражаться на уровне маркера. Трактовка клинического значения повышенного уровня ПСА нередко является сложной и нетривиальной проблемой.
Низкая специфичность ПСА в диагностике раннего РПЖ и отсутствие точных прогностических инструментов приводят к большому количеству ненужных биопсий предстательной железы, а также к чрезмерному (избыточному) лечению.
Существует необходимость поиска новых неинва-зивных биомаркеров, с помощью которых можно более точно, чем с помощью ПСА, диагностировать РПЖ и прогнозировать его агрессивность для дальнейшего совершенствования алгоритма лечения.
В настоящее время в клиническую практику внедряются несколько новых методов, такие как PCA3/DD3 и TMPRSS2-ERG. PCA3 - некодирующая матричная РНК, уровень экспрессии которой в онкологической ткани предстательной железы более чем в 60 раз превышает уровень экспрессии в нормальной ткани. Различные авторы приводят широкий диапазон чувствительности (46,9-82,3 %) и специфичности (55,0-92,0 %) при определении данного маркера в моче при РПЖ, а включение PCA3 в многофакторную модель повышает предсказательную точность на 4,5-7,1 % [5]. Химерный ген TMPRSS2-ERG является результатом процесса слияния андрогенрегулируемого гена TMPRSS2 с наиболее часто встречающимся при РПЖ представителем онкогенного ETS-семейства факторов транскрипции ERG. Чувствительность и специфичность маркера в моче, по различным данным, составляют 37,0-69,0 и 83,0-93,0 % соответственно [6].
Сравнительный анализ этих методов представлен в ряде обзорных публикаций [7]. Несмотря на то что эти методы, по сравнению с ПСА-диагностикой, обладают большей диагностической точностью, даже при их применении процент ненужных биопсий остается довольно высоким, а их высокая относительно методов скри-нинговой диагностики стоимость не позволяет активно применять их в рутинной практике.
Одним из привлекательных новых методов моле-кулярно-генетической диагностики, который потенциально может быть использован для раннего выявления РПЖ, является определение микроРНК.
МикроРНК - малые некодирующие молекулы РНК длиной 18-25 (в среднем 22) нуклеотидов, принимающие участие в регуляции экспрессии генов [8]. На сегодняшний день известно более 2500 микроРНК, определяемых у людей. Изменение экспрессии микроРНК может быть связано с различными заболеваниями, в том числе с онкологией.
В 2002 г. G.A. Calin и соавт. продемонстрировали, что экспрессия некоторых микроРНК значительно снижается при хроническом лимфолейкозе [9]. Впоследствии результаты исследований микроРНК показали, что они могут быть связаны с началом и прогрес-сированием онкологических заболеваний. Аномальная экспрессия микроРНК при раке связана с различными механизмами, в том числе с геномными мутациями,
эпигенетическими изменениями, хромосомными аномалиями и изменениями в биогенезе микроРНК [10].
В настоящее время известно, что микроРНК участвуют в канцерогенезе, ингибируя опухолевые гены-су-прессоры или активируя онкогены [11]. Изучение профилей экспрессии микроРНК при раке является, по сути, инновационным способом выявления новых биомаркеров для диагностики и прогнозирования рака. C.H. Lawrie и соавт. в 2008 г. впервые сообщили о том, что микроРНК, которые определяются в сыворотке крови, могут быть использованы как диагностический инструмент в онкологии [12]. С этого момента отмечается значительный рост исследований в данной области. Открытие микроРНК в других жидкостях организма, включая мочу, слюну и бронхиальный лаваж, усилило исследования использования микроРНК в качестве неинвазивных биомаркеров у пациентов с онкологическими заболеваниями различных локализаций.
МикроРНК в тканях предстательной железы
Первое исследование экспрессии микроРНК в ткани предстательной железы описано S. VOlinia и соавт. Был проведен анализ 228 микроРНК в 56 образцах ткани предстательной железы, взятых у пациентов с РПЖ, а также в 6 образцах ткани предстательной железы здоровых мужчин. Авторы сообщили, что в образцах с РПЖ экспрессия 39 микроРНК (miR-106a, -146, -17-5p и др.) была повышена, в то время как экспрессия 6 микроРНК (miR-218-2, -155 и др.) снижена [13]. Напротив, K.P. Porkka и соавт. при сравнении 319 микроРНК в 9 образцах ткани РПЖ и 4 образцах ткани доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) выявили, что экспрессия 8 микроРНК была повышена, а 22 - снижена [14]. J. Carlsson и соавт., оценивая 667 микроРНК, обнаружили 9 микроРНК (miR-26A, 126*, -195, -30D, -29A и др.), которые последовательно различаются между опухолевой тканью предстательной железы и соседними нормальными тканями в каждом случае [15].
A. Srivastava и соавт. показали, что экспрессия miR-205, -214, -221 и -99b была значительно снижена в образцах ткани РПЖ по сравнению с соседними нормальными тканями. Площадь под кривой (AUC) составила 0,83; 0,92; 0,75 и 0,86 соответственно [16].
O.J. Hellwinkel и соавт. сообщили о 7 микроРНК, экспрессия которых отличалась при сравнении нормальной ткани пациентов с диагностированным РПЖ и нормальной ткани, взятой у пациентов с отрицательным результатом биопсии. Содержание 4 из этих микроРНК (miR-185, miR-16, let-7a и let-7b) в нормальной ткани предстательной железы существенно различалось при сравнении образцов ткани пациентов с РПЖ и пациентов с отрицательным результатом биопсии и высоким уровнем ПСА. Авторы предположили, что выявление этих характерных для рака паттернов микроРНК в морфологически неизмененной
CV а CV
CS
U
е*
U
N а
N et
cv а cv
CS
u
ex u
N а N êt
ткани предстательной железы поможет оценить риск развития РПЖ [17].
Интересно, что согласно имеющимся результатам, профили микроРНК позволяют классифицировать происхождение рака у человека. Высокотканеспецифичное происхождение микроРНК делает возможной эффективную идентификацию метастатического рака неизвестного первичного происхождения. R. Sekilde и соавт. проанализировав серии из 208 опухолей, представляющих 15 различных гистологических типов, включая РПЖ, показали, что профилирование экспрессии микроРНК может эффективно предсказать локализацию первичной опухоли. Авторы разработали новый алгоритм классификации микроРНК, получив общую точность 85 % (доверительный интервал 79—89 %). Когда алгоритм изучали на проверочной тестовой выборке из 48 образцов метастатических очагов, первичная локализация была правильно идентифицирована в 42 случаях (точность 88 %) [18].
МикроРНК в крови
В 2008 г. P.S. Mitchell и соавт. продемонстрировали, что микроРНК, происходящие из тканей РПЖ человека, могут быть идентифицированы в плазме. Кроме этого, авторы сообщили, что экспрессия miR-141 была значительно выше у пациентов с прогрессирующим РПЖ, чем у пациентов контрольной группы (AUC 0,907). В этом исследовании впервые опубликована информация о наличии микроРНК в сыворотке крови пациентов с РПЖ [19]. В дальнейшем в других работах показана потенциальная значимость циркулирующих микроРНК для выявления и прогнозирования РПЖ, что демонстрирует их присутствие в сыворотке и плазме крови.
В исследовании Z.H. Chen и соавт. первоначально оценили 1146 микроРНК в плазме крови 25 пациентов с диагностированным РПЖ (15 случаев неметастатического, 10 случаев метастатического рака) и 17 пациентов с ДГПЖ и на основании полученных данных отобрали панель из 5 микроРНК (miR-622, miR-1285, let-7e, let-7c и miR-30c), которые могут отличать РПЖ от ДГПЖ с высокой точностью (AUC 0,924). Кроме этого, в данной работе определялась точность сочетания микроРНК с обычным тестом на ПСА. У пациентов с уровнем ПСА >4 нг/мл miR-30c был особенно полезен (AUC 0,908), тогда как у пациентов с уровнем ПСА <4 нг/мл AUC была 0,509. Аналогично диагностические показатели let-7e были лучше у пациентов с уровнем ПСА <4 нг/мл (AUC 0,969), в то время как AUC при уровне ПСА >4 нг/мл составила 0,773 [20].
A Srivastava и соавт. после анализа 667 микроРНК отобрали профиль из 3 микроРНК (miR-25, miR-101 и miR-628-5p). При проверке выбранных микроРНК были продемонстрированы хорошие показатели, что позволяет дифференцировать пациентов с РПЖ и здоровых лиц контрольной группы. Для miR-25, -101 и -628-5p AUC составила 0,66; 0,80 и 0,94 соответственно [21].
Прогностическая ценность микроРНК также была показана H.C. Nguyen и соавт. Изучая дифференциальную экспрессию 669 микроРНК в 84 образцах сыворотки крови от пациентов с РПЖ, авторы продемонстрировали, что экспрессия miR-375, -378 и -141 имела тенденцию к увеличению при прогрессировании заболевания, в то время как экспрессия miR-409-3p возрастала в группе высокого риска по сравнению с таковой в группе низкого риска, но значительно снижалась при метастатической форме заболевания. В этом исследовании также показано, что miR-375 и miR-141 были значительно экспрессированы в тканях опухоли предстательной железы, но не в мононуклеарных клетках периферической крови, что позволяет предположить, что их повышенная экспрессия в сыворотке пациентов с поздними стадиями РПЖ может быть результатом селективного экзоцитоза этих микроРНК из клеток РПЖ в систему кровообращения [22].
F. Moltzahn и соавт. после анализа 384 микроРНК посредством определения профиля экспрессии с помощью микрочипирования идентифицировали в сыворотке панель из 12 микроРНК. В ходе валидационного исследования было обнаружено, что miR-106a, -1274, -93, -223, R-874 и -1207 демонстрируют корреляцию с возрастом пациента, уровнем ПСА в сыворотке, клинической стадией опухоли, дифференцировкой по шкале Глисона и процентом положительных биопсийных столбиков (AUC 0,812-0,928) [23].
А. Wtahiki и соавт. проанализировали 742 микроРНК в образцах плазмы от 50 пациентов с РПЖ. Концентрация 8 микроРНК была значительно повышена у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ по сравнению с таковой у пациентов с локализованным РПЖ, в то время как экспрессия 2 других молекул была снижена. Авторы предложили панель, включающую miR-141, -151-3p и -16 (AUC 0,944). Также они описали, что панель, включающая -141, -151-3p, -152 и -423-3p, позволяла выявить пациентов с плохим прогнозом и/или большей суммой баллов по шкале Глисона. Кроме этого, miR-141 и miR-152 идентифицировали пациентов с высокой вероятностью развития рецидива после радикальной простатэктомии [24].
J. Shen и соавт. предложили панель микроРНК, выделенных из плазмы крови, состоящую из miR-20a, -21, -145 и -221, которая позволяла предсказать агрессивность РПЖ, различая пациентов с низким и высоким риском РПЖ в соответствии с критериями D'Amico (AUC 0,824) [25].
S.Y. Wang и соавт. показали, что уровни miR-19, -345 и -519c-5p в сыворотке крови независимо предсказывают неблагоприятные патоморфологические данные у пациентов с РПЖ, у которых могла быть выбрана тактика динамического наблюдения. Дискриминационная способность различать пациентов с неблагоприятной патологией увеличилась с 0,77 до 0,94,
когда эти микроРНК были добавлены в модель, включающую возраст, уровень ПСА, клиническую стадию и количество положительных биопсийных столбиков. Исследование профиля микроРНК в плазме, по мнению авторов, может оптимизировать отбор больных РПЖ для динамического наблюдения [26].
МикроРНК в моче
Теоретически моча является перспективным субстратом для выявления новых маркеров РПЖ. Это обусловлено тем, что некоторые микроРНК выводятся вместе с мочой, а также анатомической локализацией предстательной железы по отношению к уретре и возможностью получать секретируемые предстательной железой продукты через ее протоковую систему.
Концентрация и количество детектируемых ми-кроРНК в моче ниже, чем в плазме. Это указывает на то, что они могут не секретироваться почками или разрушаются в моче [27]. Тем не менее обогащение мочи простатическими клетками с помощью массажа предстательной железы является способом увеличения присутствия биомаркеров предстательной железы и повышения точности теста [28]. Кроме этого, содержание белков в моче меньше, чем в сыворотке и плазме крове, что снижает помехи при изолировании микроРНК [29]. Однако в связи с тем, что концентрация нуклеиновых кислот в моче ниже, чем в других жидкостях организма, исследование может быть затруднено.
В настоящее время в мире проведено небольшое количество исследований, посвященных изучению микроРНК в моче при РПЖ.
Так, A.I. Salido-Guadarramma и соавт. в работе, проведенной на выборке из 8 пациентов с локализованным РПЖ и 8 пациентов с ДГПЖ, а также на выборке из 78 пациентов с РПЖ и 70 пациентов с ДГПЖ для валидации, продемонстрировали, что miR-100 и miR-200b в сочетании с уровнями общего ПСА, свободного ПСА и данными пальцевого ректального исследования могут быть использованы для дифференциальной диагностики РПЖ и ДГПЖ для мужчин с уровнем ПСА в «серой зоне» и улучшать диагностическую значимость этих показателей. К недостаткам работы авторов могут быть отнесены относительно небольшая выборка пациентов и отсутствие сопоставления результатов экспрессии микроРНК и клинических данных [30].
N. Korzeniewski и соавт. в своем исследовании, проведенном на основании данных анализа мочи 18 пациентов с отрицательными результатами биопсии и 70 пациентов с диагностированным РПЖ, сделали акцент на изучении корреляции экспрессии miR-483-5p, -1275 и -1290 в супернатанте мочи (при этом гиперэкспрессия данных молекул в ткани РПЖ ранее была установлена) с уровнем ПСА и данными патоморфологическо-го заключения. При этом среди исследуемых микроРНК
в моче отмечалось повышение концентрации miR-483-5p, а достоверной корреляции ее с уровнем ПСА и суммой баллов по шкале Глисона не установлено. Таким образом, в данной работе подтверждено наличие повышенной экспрессии одной и той же микроРНК как в ткани предстательной железы, так и в моче. Это косвенным образом свидетельствует о частичном выведении циркулирующих микроРНК с мочой, однако при этом нет данных о количественных значениях ми-кроРНК в крови. Также не проведен анализ микроРНК в осадочной фракции мочи [31].
I. Casanova-Salas и соавт. после сопоставления экспрессии микроРНК в биоптатах предстательной железы пациентов с РПЖ и пациентов с отрицательными результатами биопсии для дальнейшего анализа были отобраны miR-182 и -187. Экспрессию отобранных микроРНК проверяли в осадочной фракции мочи, полученной после пальцевого ректального исследования от 47 пациентов с верифицированным РПЖ и 45 пациентов с отрицательными результатами биопсии. Было установлено, что экспрессия miR-187 может иметь самостоятельное значение в диагностике РПЖ и достоверно коррелирует с количеством положительных биопсийных столбиков. При использовании данных экспрессии miR-187 в комбинации с данными о ПСА и PCA3 специфичность в отношении выявления рака составила 88,6 %, а чувствительность — 50 % [32].
В исследовании S.J. Yun и соавт. продемонстрировано, что уровни экспрессии hsa-miR-615-3p, hsv1-miR-H18, hsv2-miR-H9-5p и hsa-miR-4316 значительно выше в образцах мочи пациентов с РПЖ, чем с ДГПЖ. Определение профиля hsv1-miR-H18 (AUC 0,772; чувствительность 66,5 %, специфичность
74.1 %) и hsv2-miR-H9-5p (AUC 0,777; чувствительность
70.2 %, специфичность 72,0 %) является более точным диагностическим тестом, чем определение значения общего ПСА для пациентов с уровнем ПСА в «серой зоне». Исследованные в данной работе микроРНК ранее изучались при вирусных заболеваниях и не были описаны при онкологических патологиях. Повышение их экспрессии свидетельствует об изменении клеточного метаболизма и, скорее всего, не может быть использовано в качестве достоверного маркера, так как, предположительно, возникает при большом спектре заболеваний [33].
K. Stuopely« и соавт. после предварительного анализа экспрессии 547 микроРНК в тканях предстательной железы отобрали miR-95, -21, -19a, -19b для дальнейшего изучения в моче. Установлено, что miR-21, -19a, -19b могут быть использованы для дифференциальной диагностики с ДГПЖ (AUC 0,75). Также отмечена корреляция экспрессии miR-95 с прогностическими группами РПЖ [34].
В исследовании R.J. Bryant и соавт. выявлены достоверные изменения концентрации miR-107 и miR-574-3p
CV а CV
ев
u
в* U
N а N it
cv а cv
ев
u е*
U
N а N it
в моче у пациентов с РПЖ, по сравнению с контрольной группой. При этом индекс конкордантности для обеих микроРНК был выше, чем для РСА3 (0,66; 0,74 и 0,61 соответственно). Исследование проводилось на выборке из 70 пациентов с локализованным раком, 48 — с распространенным и 17 здоровых мужчин. Недостатками данного исследования являются небольшое количество изученных микроРНК и относительно небольшая контрольная группа [35].
По данным А. Srivastava и соавт., экспрессия miR-205 и miR-214 в моче при РПЖ достоверно снижается. Со-четанное использование этих 2 микроРНК улучшает обнаружение РПЖ (чувствительность 89 %, специфичность 80 %). Данная работа проводилась на относительно небольшой выборке (36 пациентов с РПЖ и 12 здоровых мужчин) и не позволяет достоверно охарактеризовать клиническую значимость повышения концентрации этих микроРНК, так как в качестве группы сравнения взяты образцы мочи здоровых мужчин, не имеющих заболеваний мочеполовой системы [16].
Исследование N. Sapre и соавт. ставило перед собой цель установить связь экспрессии микроРНК с группами риска РПЖ. По предварительным данным, при определении экспрессии miR-16, - 21, -222 отмечалась ее корреляция с прогностической группой высокого риска (АиС 0,75), однако при валидации эта комбинация не показала достоверного прогностического результата (АиС 0,35). Исследование также выполнялось на относительно маленькой выборке пациентов, сбор мочи проводился с помощью уретрального катетера, что могло сказаться на достоверности данных [36].
В работе ТА. Haj-Ahmad и соавт. в качестве основных исследуемых микроРНК были отобраны miR-1825, экспрессия которой повышалась при РПЖ по сравнению с ДГПЖ, и miR-484, экспрессия которой снижалась при РПЖ. При сравнительном анализе экспрессии этих микроРНК для диагностики РПЖ показано, что miR-1825 обладает чувствительностью 60 % и специфичностью 69 %, а miR-484 — 80 и 19 % соответственно.
При расчете их значимости в комбинации чувствительность составила 45 %, а специфичность — 75 % [37].
В работе H. Lewis и соавт. показано, что гиперэкспрессия miR-888 в моче ассоциирована с РПЖ высокого риска. В рамках данной работы не проводился анализ профиля других микроРНК, а также не была охарактеризована значимость miR-888 в качестве раннего предиктора наличия заболевания [38].
J. Fredsee и соавт. [39] провели анализ экспрессии 92 микроРНК в моче пациентов с РПЖ. На основании полученных отклонений были разработаны 2 диагностические модели. Первая из них — трехкомпонентная диагностическая модель miR-222-3p*miR-24-3p/miR-30c-5p (при валидации AUC 0,89) позволяет судить о наличии РПЖ у пациента. Вторая модель miR-125b-5p*let-7a-5p /miR-151-5p может иметь значение для прогноза времени до биохимического рецидива.
Данные по основным микроРНК, определяемым в моче пациентов с РПЖ, представлены в сводной таблице.
В настоящее время при анализе данных литературы можно констатировать отсутствие как консенсуса в отношении значимости исследованных в моче ми-кроРНК, так и очевидных связей с результатами ранее проведенных исследований по определению экспрессии микроРНК в крови у больных РПЖ. Также следует отметить, что исследования, посвященные определению экспрессии микроРНК у пациентов с местно-рас-пространенными формами, метастатическими поражениями, биохимическим рецидивом, а также в группах активного наблюдения, представлены лишь небольшими выборками либо не представлены вовсе.
Исследования по диагностической и прогностической значимости определения экспрессии ми-кроРНК в моче находятся в начальной поисковой стадии, их результаты во многом являются неопределенными и противоречивыми. В то же время дальнейшие исследования и внедрение данного неинвазивно-го и перспективного метода диагностики являются актуальной задачей онкоурологии.
Основные микроРНК, определяемые в моче пациентов с РПЖ
Main microRNAs measured in urine of patients with PC a
МикроРНК
Автор Проанализированные икроРНК МикроРНК с повышенной экспрессией с пониженной экспрес-
MicroRNAs Upregulated microRNAs сией
analyzed Downregu-lated
microRNAs
S. Ahumada-Tamayo и соавт. [40] S. Ahumada-Taniayo et al. [40] 373 микроРНК 373 microRNAs miR-196b, -574-3p, let-7b, -7c, -7d, -7e, -7g, miR-200b, -149, -20b, -17, -184,-20a,-106a, -671-3p,-148a,-429,-31,-100 miR-150, -328
R.J. Bryant и соавт. [35] R.J. Bryant et al. [35]' miR-107, -141, -200b,-375, -574-3p miR-107, -574-3p -
A. Srivastava и соавт. [16] A. Srivastava et al. [16] miR-205, -214, -221,-99b - miR-205, -214
N. Korze-niewski и соавт. [31] N. Korzeniewski et al. [31] miR-483-5p, -1275,-1290 miR-483-5p -
-j -j
Материал Выборка обследованных лиц Результат
Осадок мочи после массажа предстательной железы Urine sediment after prostate massage 9 пациентов с РПЖ 9 пациентов с ДГПЖ 9 patients with РСа 9 patients with ВРН Разница при определении 21 микроРНК Difference in measuring 21 micro RNAs
Осадок мочи после ПРИ Urine sediment after DRE 17 лиц контрольной группы 70 пациентов с локализованным РПЖ 48 пациентов с распространенным РПЖ 17 controls 70 patients with localized РСа 48 patients with advanced PCa Экспрессия miR-107 и -574-Зр повышается при РПЖ miR-107 and-574-Зр are upregulated in PCa
Моча Urine 36 пациентов с РПЖ 12 здоровых доноров 36 patients with РСа 12 healthy individuals Комбинированное определение экспрессии miR-205 и miR-214 улучшает обнаружение РПЖ (чувствительность 89 %, специфичность 80 %) Simultaneous measurement of miR-205 and miR-214 expression improves the diagnosis of PCa (sensitivity 89 %, specificity 80 %)
Очищенная от клеток моча Cell-free urine 18 пациентов с отрицательными результатами биопсии 70 пациентов с диагностированным РПЖ 18 patients with negative biopsy 70 patients with confirmed PCa He отмечена достоверная корреляция экспрессии miR-483 с уровнем ПСА и суммой баллов по шкале Глисона No significant correlation between miR-483 expression and PSA level, as well as Gleason score
ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том ie ANCER UROLOGY 4 2020 vol. 16
ОНКОУРОЛОГИЯ 4 2020 том 16 | CANCER UROLOGY 4 2020 vol.16
N. Sapre и соавт. [36] N. Sapre et al. [36]
T.A. Haj-Ahmad и соавт. [37]
T.A. Haj-Ahmad et al. [37]
miR-21, -20a,
-375, -331, -205, -218, -16, -222, -221, -34a, -106b,-182,
-145 Отобраны: miR-16, -21, -222 Selected: miR-16, -21,-222
Изучены 894 микроРНК Отобраны: miR-1234, -1238, -1913, -486-5p,-1825, _484,-483-5p Analyzed: 894 microRNAs Selected: miR-1234, -1238, -1913,-486-5p, -1825,-484, -483-5p
I. Casanova-Salas и соавт. [32]
I. Casanova-Salasetal. [32]
miR-182, -187
Сравнивался РПЖ высокого риска
и клинически незначимый miR-16, -20а, -21, -34а, -145, -106Ь, -182, -205, -221, -222, -331, -375 Экспрессия miR-16, -21, -222 была повышена при использовании панели Taqman и количественной полимеразной цепной реакции, но это не подтвердилось при валидации High-risk РСа and clinically insignificant РСа were compared miR-16, -20a, -21, -34a, -145, -106b, -182,-205,-221,-222,-331,-375 Taqman assays and quantitative polymerase chain reaction demonstrated upregulated miR-16, -21, -222, but this was not confirmed during validation
Моча после ПРИ Urine after DRE
Исследовательская фаза: 33 пациента перед радикальной простатэктомией Фаза валидации: 36 пациентов Research phase: 33 patients before radical prostatectomy Validation phase: 36 patients
miR-1825
miR-484
Моча, собранная с помощью мочевого презерватива
Urine collected using condom catheters
9 пациентов с РПЖ 2 пациента с ДГПЖ
10 здоровых доноров
9 patients with РСа 2 patients with ВРН 10 healthy individuals
miR-187
Осадок мочи после
ПРИ Urine sediment after DRE
Комбинированное определение экспрессии miR-16, -21, -222 при валидации не показало достоверного
результата Simultaneous measurement of miR-16, -21,-222 expression during validation gave no benefits
45 пациентов с отрицательными результатами биопсии 47 пациентов с РПЖ 45 patients with negative biopsy 47 patients with PCa
Сравнение РПЖ с ДГПЖ: miR-1825 чувствительность 60 %, специфичность 69 %; miR-484 чувствительность 80 %, специфичность 19 %. Комбинированные чувствительность и специфичность miR-1825 и -484 - 45 и 75 % соответственно Comparison of РСа and ВРН; miR-1825 sensitivity 60 %, specificity 69 miR-484 sensitivity 80 %, specificity 19 %. Overall sensitivity and specificity of miR-1825 and -484 are 45 % and 75 % respectively
miR-187 имеет самостоятельное значение в диагностике РПЖ. В комбинации с данными о ПСА и РСАЗ показывает специфичность 88,6 %, чувствительность 50 % miR-187 is an independent prognostic factor in the diagnosis of PCa. In combination with PSA and PCA3, it has specificity of 88.6 % and sensitivity of 50 %
Примечание. РПЖ—рак предстательной железы; ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы; ПРИ — пальцевое ректальное исследование; ПСА — простатический специфический антиген.
Note. РСа prostate cancer; ВРН - benign prostatic hyperplasia; DRE - digital rectal examination; PSA - prostate specific antigen.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2017. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2015 (morbidity
and mortality). Eds.: А^. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2017. 250 p. (In Russ.)].
2. Woolf S.H. The accuracy and effectiveness of routine population screening with mammography, prostate-specific antigen, and prenatal ultrasound: a review
of published scientific evidence. Int J Technol Assess Health Care 2001;17(3):275-304. DOI: 10.1017/ s0266462301106021.
3. Schröder F.H., van der Maas P., Beemsterboer P. et al. Evaluation of the digital rectal examination
as a screening test for prostate cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90(23):1817-23. DOI: 10.1093/jnci/90.23.1817.
4. Crawford E.D., Leewansangtong S., Goktas S. et al. Efficiency of prostate-specific antigen and digital rectal examination in screening, using 4.0 ng/ml and age-specific reference range
as a cutoff for abnormal values. Prostate 1999;38(4):296-302. DOI: 10.1002/ (sici)1097-0045(19990301)38:4< 296::aid-pros5>3.0.co;2-p.
5. Luo Y., Gou X., Huang P., Mou C. Prostate cancer antigen 3 test for prostate biopsy decision: a systematic review
and meta analysis. Chin Med J 2014;127(9):1768-74.
6. Cornu J.N., Cancel-Tassin G., Egrot C. et al. Urine TMPRSS2:ERG fusion transcript integrated with PCA3 score, genotyping, and biological features are correlated to the results of prostatic biopsies in men at risk of prostate cancer. Prostate 2013;73(3):242-9.
DOI: 10.1002/pros.22563.
7. Dijkstra S., Birker I.L., Smit F.P. et al. Prostate cancer biomarker profiles
in urinary sediments and exosomes. J Urol 2014;191(4):1132-8. DOI: 10.1016/j.juro.2013.11.001.
8. He L., Hannon G.J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat Rev Genet 2004;5(7):522-31. DOI: 10.1038/nrg1379. Erratum in: Nat Rev Genet 2004;5(8):631.
9. Calin G.A., Dumitru C.D., Shimizu M. et al. Frequent deletions and down-regulation of micro-RNA genes miR15
and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(24):15524-9. DOI: 10.1073/pnas.242606799.
10. Cho W.C. MicroRNAs: potential biomarkers for cancer diagnosis, prognosis and targets for therapy. Int
J Biochem Cell Biol 2010;42(8):1273-81. DOI: 10.1016/j.biocel.2009.12.014.
11. Perge P., Nagy Z., Igaz I., Igaz P. Suggested roles for microRNA in tumors. Biomol Concepts 2015;6(2):149-55. DOI: 10.1515/bmc-2015-0002.
12. Lawrie C.H., Gal S., Dunlop H.M. et al. Detection of elevated levels of tumour-associated microRNAs in serum
of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008;141(5):672-5.
DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07077.x.
13. Volinia S., Calin G.A., Liu C.G. et al. A microRNA expression signature
of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(7):2257-61. DOI: 10.1073/pnas.0510565103.
14. Porkka K.P., Pfeiffer M.J., Waltering K.K. et al. MicroRNA expression profiling
in prostate cancer. Cancer Res
2007;67(13):6130-5.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0533.
15. Carlsson J., Davidsson S., Helenius G. et al. A miRNA expression signature that separates between normal and malignant prostate tissues. Cancer Cell Int 2011;11(1):14. DOI: 10.1186/1475-2867-11-14.
16. Srivastava A., Goldberger H., Dimtchev A. et al. MicroRNA profiling in prostate cancer - the diagnostic potential
of urinary miR-205 and miR-214. PLoS One 2013;8(10):e76994. DOI: 10.1371/journal.pone.0076994.
17. Hellwinkel O.J., Sellier C., Sylvester Y.M. et al. A Cancer-indicative microRNA pattern in normal prostate tissue.
Int J Mol Sci 2013;14(3):5239-49. DOI: 10.3390/ijms14035239.
18. Sekilde R., Vincent M., Möller A.K. et al. Efficient identification of miRNAs for classification of tumor origin. J Mol Diagn 2014;16(1):106-15. DOI: 10.1016/j. jmoldx.2013.10.001.
19. Mitchell P.S., Parkin R.K., Kroh E.M. et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(30):10513-8. DOI: 10.1073/ pnas.0804549105.
20. Chen Z.H., Zhang G.L., Li H.R. et al. A panel of five circulating microRNAs as potential biomarkers for prostate cancer. Prostate 2012;72(13):1443-52.
DOI: 10.1002/pros.22495.
21. Srivastava A., Goldberger H., Dimtchev A. et al. Circulatory miR-628-5p is
downregulated in prostate cancer patients. Tumour Biol 2014;35(5):4867-73. DOI: 10.1007/s13277-014-1638-1.
22. Nguyen H.C., Xie W., Yang M. et al. Expression differences of circulating microRNAs in metastatic castration resistant prostate cancer and low-risk, localized prostate cancer. Prostate 2013;73(4):346-54.
DOI: 10.1002/pros.22572.
23. Moltzahn F., Olshen A.B., Baehner L. et al. Microfluidic-based multiplex qRT-PCR identifies diagnostic and prognostic microRNA signatures in the sera
of prostate cancer patients. Cancer Res 2011;71(2):550-60.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1229.
24. Watahiki A., Macfarlane R.J., Gleave M.E. et al. Plasma miRNAs as biomarkers
to identify patients with castration-resistant metastatic prostate cancer. Int J Mol Sci 2013;14(4):7757-70. DOI: 10.3390/ijms14047757.
25. Shen J., Hruby G.W., McKiernan J.M. et al. Dysregulation of circulating microRNAs and prediction of aggressive prostate cancer. Prostate 2012;72(13):1469-77. DOI: 10.1002/pros.22499.
26. Wang S.Y., Shiboski S., Belair C.D. et al. miR-19, miR-345, miR-519c-5p serum levels predict adverse pathology in prostate cancer patients eligible for active surveillance. PLoS One 2014;9(6):e98597. DOI: 10.1371/journal.pone.0098597.
27. Weber J.A., Baxter D.H., Zhang S. et al. The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem 2010;56(11):1733-41. DOI: 10.1373/clinchem.2010.147405.
28. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M., van Oort I. et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003 Jul;44(1):8-15; discussion 15-6.
DOI: 10.1016/s0302-2838(03)00201-x.
29. Mlcochova H., Hezova R., Stanik M., Slaby O. Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in urologic cancers. Urol Oncol 2014;32(1):41.e1-9. DOI: 10.1016/j.urolonc.2013.04.011.
30. Salido-Guadarrama A.I., Morales-Montor J.G., Rangel-Escareño C. et al. Urinary microRNA-based signature improves accuracy of detection of clinically relevant prostate cancer within the prostate-specific antigen grey zone. Mol Med Rep 2016;13(6):4549-60. DOI: 10.3892/mmr.2016.5095.
31. Korzeniewski N., Tosev G., Pahernik S. et al. Identification of cell-free microRNAs
in the urine of patients with prostate cancer. Urol Oncol 2015;33(1):16.e17-22. DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.09.015.
32. Casanova-Salas I., Rubio-Briones J., Calatrava A. et al. Identification
of miR-187 and miR-182 as biomarkers
cv a cv
CS
u <
u
N a N êt
cv a cv
CS
u <
u
of early diagnosis and prognosis in patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy. J Urol 2014;192(1):252-9. DOI: 10.1016/j.juro.2014.01.107.
33. Yun S.J., Jeong P., Kang H.W. et al. Urinary MicroRNAs of prostate cancer: virus-encoded hsv1-miRH18 and hsv2-miR-H9-5p could be valuable diagnostic markers. Int Neurourol J 2015;19(2):74-84. DOI: 10.5213/inj.2015.19.2.74.
34. Stuopelyte K., Daniunaite K., Bakavicius A. et al. The utility of urine-circulating miRNAs for detection of prostate cancer. Br J Cancer 2016;115(6):707—15.
DOI: 10.1038/bjc.2016.233.
35. Bryant R.J., Pawlowski T., Catto J.W. et al. Changes in circulating microRNA levels
associated with prostate cancer. Br J Cancer 2012;106(4):768-74. DOI: 10.1038/bjc.2011.595.
36. Sapre N., Hong M.K., Macintyre G. et al. Curated microRNAs in urine
and blood fail to validate as predictive biomarkers for high-risk prostate cancer. PLoS One 2014;9(4):e91729. DOI: 10.1371/journal.pone.0091729.
37. Haj-Ahmad T.A., Abdalla M.A., Haj-Ahmad Y. Potential urinary miRNA biomarker candidates for the accurate detection of prostate cancer among benign prostatic hyperplasia patients. J Cancer 2014;5(3):182-91. DOI: 10.7150/jca.6799.
38. Lewis H., Lance R., Troyer D. et al. miR-888 is an expressed prostatic
secretions-derived microRNA that promotes prostate cell growth and migration. Cell Cycle 2014;13(2):227-39. DOI: 10.4161/cc.26984.
39. Fredsee J., Rasmussen A.K.I., Thomsen A.R. Diagnostic and prognostic microRNA biomarkers for prostate cancer in cell-free urine. Eur Urol Focus 2018;4(6):825-33. DOI: 10.1016/ j.euf.2017.02.018.
40. Ahumada-Tamayo S., Saavedra-Briones D., Cantellano-Orozco M. et al. MicroRNA determination in urine for prostate cancer detection in Mexican patients at the Hospital General "Dr.Manuel Gea González". Rev Mex Urol 2011;71:213-7.
N о N it
Вклад авторов
Д.Р. Долотказин: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; М.Ю. Шкурников: разработка дизайна исследования, научное редактирование текста; Б.Я. Алексеев: идея и разработка дизайна исследования, научное редактирование текста. Authors' contributions
D.R. Dolotkazin: developing the research design, reviewing of publications of the article's theme, article writing; M.Yu. Shkurnikov: developing the research design, scientific text editing; B.Ya. Alekseev: idea и developing the research design, scientific text editing.
ORCID авторов / ORCID of authors
Д.Р. Долотказин / D.R. Dolotkazin: https://orcid.org/0000-0003-2863-9001 М.Ю. Шкурников / M.Yu. Shkurnikov: https://orcid.org/0000-0002-6668-5028 Б.Я. Алексеев / B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 27.09.2020. Принята к публикации: 01.11.2020. Article submitted: 27.09.2020. Accepted for publication: 01.11.2020.
