CC BY
9
РОЛЬ МИКРОБИОТЫ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА В ГЕНЕЗЕ ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
Кошурникова А.С.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
STATUS OF THE MICROBIAL LANDSCAPE OF THE UPPER GASTROINTESTINAL TRACT AND ITS ROLE IN THE FORMATION OF METABOLIC DISORDERS
Koshurnikova A.S.
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)
Кошурникова Анастасия Сергеевна — врач-эндоскопист эндоскопического отделения, ассистент кафедры педиатрии Кошур:
факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского».
Koshurnikova A. S. — physician endoscopist of endoscopy Department, assistant of Pediatric Department the Moscow regional research and clinical Institute n. a. M. F. Vladimirsky.
никова
Анастасия Сергеевна
Koshurnikova Anastasiya S. saller03@mail.ru
Резюме
В статье представлен обзор литературных данных о состоянии микробиоценоза верхних отделов желудочно-кишечного тракта и его взаимосвязи с заболеваниями обменного характера. Показана актуальность изучения качественного и количественного состава микробиоты пищеварительного тракта и её роли в патогенезе гормонально-метаболических нарушений.
Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, микробиоценоз, обменные нарушения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 125 (1): 91-94
Summary
The article presents a review of the literature on the state of microbiotcs of upper parts of gastrointestinal tract and its connection with metabolic diseases. Shows the relevance of studying the qualitative and quantitative composition of microbiota of the digestive tract and its role in the pathogenesis of hormonal and metabolic disorders.
Keywords: gastrointestinal tract, microbiocenosis, metabolic disorders.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 125 (1): 91-94
В последние годы большой интерес исследователей вызывает изучение качественного и количественного состава микрофлоры различных биотопов человеческого организма и их роли в развитии обменных нарушений. Согласно экспериментальным данным, процессы синтеза, рециркуляции и метаболизма стероидных гормонов, липидов, желчных кислот протекают с обязательным участием микрофлоры желудочно-кишечного тракта [1, 2, 3, 4]. Микроорганизмы вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток человека, синтезирующие эндогенный холестерин [5]. Под воздействием бифидобактерий, бактероидов, лак-тобацилл осуществляется метаболизм холестерина с образованием копростанона, копростанола, хо-лестенона [6]. Различные компоненты микробной клетки анаэробов способны индуцировать повышенный синтез холестерина в различных клетках организма человека, и, в частности, в гепатоцитах. Установлено, что на поверхности грамотрицатель-ных бактерий непрерывно вырабатывается особый
гликопротеид — эндотоксин. Его избыточное поступление в кровь вызывает повышение синтеза эндогенного холестерина в печени, в результате чего развивается так называемая эндотоксин-опосредованная гиперхолестеринемия. Кроме того, под влиянием эндотоксина уменьшается содержание естественных ингибиторов абсорбции холестерина [7, 8]. Бактериальные экзотоксины, поступающие в систему воротной вены в значительных количествах, являются пусковым механизмом для опосредованной ТОТ-а воспалительной реакции в печени — органе, непосредственно участвующем в регуляции углеводного и липидного обменов.
Установлена повышенная экспрессия ведущих компонентов врожденного иммунитета (То11-по-добных рецепторов (TLRs), таких как TLR4, взаимодействующих с грамотрицательной флорой, и TLR2, распознающих пептидогликан грамполо-жительных бактерий [9]. Эти рецепторы имеются в мембране жировых клеток, причём при ожирении их число увеличивается. TLRs активизируются насыщенными и ненасыщенными жирными
кислотами, а также липополисахаридами, основным источником которых является микрофлора желудочно-кишечного тракта. Активация рецепторов ведет к синтезу в адипоцитах провоспа-лительных факторов (ИЛ-6, ТОТ-а, хемокинов), а также влияет на секрецию адипокинов (лептина, резистина, адипонектина) [10].
Выдвинута гипотеза об инициировании процесса атерогенеза различными инфекционными агентами и их биологически активными компонентами [11, 12]. Об общности атеросклероза и воспаления свидетельствуют единые гуморальные и клеточные реакции, вовлеченные в эти процессы. Так, в развитии атеросклероза как хронического воспалительного процесса задействована активация макрофагов, локализованных в интиме сосудов. Активированные макрофаги в избыточном количестве поглощают эфиры холестерина и превращаются в перенасыщенные холестерином пенистые клетки, в дальнейшем процесс завершается образованием соединительнотканной капсулы и формированием фиброзной атеросклероти-ческой бляшки. Есть экспериментальные работы, доказывающие, что эндотоксин грамотрицатель-ных бактерий вызывает повреждение эндотелия у лабораторных животных и индуцирует накопление липидов в макрофагах, что свидетельствует о роли эндотоксемии в развитии атеросклероза [13]. Кроме того, в атеросклеротических бляшках обнаружены и другие компоненты клеток кишечной микрофлоры.
Поверхностный слой слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта — это экосистема, сочетающая в себе эпителий, иммунные клетки и различные виды микроорганизмов [14]. Микробиота состоит из главной (аутохтонной, индигенной, резидентной) микрофлоры (до 90%), добавочной (факультативной) (до 9,5%) и транзиторной (аллохтонной, остаточной) (не более 0,5%). При этом независимо от локализации отношение анаэробов к аэробам в норме составляет 10:1. В 2005 г. Р. ЕскЬи^ с соавт. показано, что пристеночная и просветная флора включает 395 филогенетических обособленных групп микроорганизмов, из которых 244 (62%) являются абсолютно новыми. 80% из них (195 из 244) — это новые, ранее неизвестные таксономические группы, выявленные при молекулярно-генетическом исследовании, относящиеся к микроорганизмам, не растущим на питательных средах при выращивании, как в аэробных, так и в анаэробных условиях [15]. Большинство из новых групп микроорганизмов являются представителями двух крупных таксонов: Firmicutes и Bacteroides. Есть данные о том, что на развитие обменных нарушений оказывает непосредственное влияние соотношение профиля бактерий Firmicutes/Bacteroides. Доказано, что у лиц с избыточным весом отмечается снижение численности популяции Bacteroides и увеличение популяции Firmicutes [16].
Колонизация желудочно-кишечного тракта микрофлорой начинается с рождения, при этом состав микробиоты новорожденного зависит от разнообразных факторов окружающей среды и питания. Особое значение придается состоянию
здоровья матери, течению беременности и родов [17]. Установлено, что у детей, рождённых путём кесарева сечения, имеется более высокая частота ожирения, что связано с задержкой колонизации бифидобактериями при этом способе родоразре-шения [18]. Кроме того показано, что при снижении уровня бифидобактерий в кишечнике у детей до года отмечается предрасположенность к ожирению в последующие годы жизни [19]. Исследованиями зарубежных учёных доказано, что дети, рождённые от матерей, страдающих ожирением, по сравнению с детьми, рожденными от матерей с нормальной массой тела, имеют достоверно значимые различия в составе микрофлоры кишечника, а именно повышение уровня Parabacteroides spp., Oscillibacterspp, Bacteroidales и снижение Blautia spp. и Eubacterium spp. [20,21]. Основополагающим звеном в колонизации кишечника новорожденного ребёнка является микробный состав грудного молока, которое является естественным синбиоти-ком пищи [22, 23]. Исследование его состава у здоровых женщин позволило обнаружить штаммы L. gastricus примерно в одной трети из 20 проб молока, а также Lactobacillus casei, Lactobacillusgasseri, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, L. reuteri, Lactobacillus salivarius и лактобакте-рий vaginalis заселяющих желудочно-кишечный тракт ребёнка [24].
В немногочисленных исследованиях показано, что основной объём микробиоты желудка здорового человека представлен десятью родами: Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Rothia, Haemophilus, Actinomyces, Fusobacterium, Neisseria, Porphyromonas и Gemella, относящимся к пяти типам бактерий: Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria и Fusobacteria [25, 26, 27]. Кроме того, обнаружены штаммы лактобактерий, приспособившихся к существованию в резко кислой среде желудка: Lactobacillus gastricus, Lactobacillus antri, Lactobacillus kalixensis, Lactobacillus ultunensis [28]. В недалёком прошлом считалось, что колонизация желудка происходит только при уровне рН > 4, т. к. выработка соляной кислоты является мощным антимикробным барьером [29]. Однако в 1984 г. Б. Маршалл и Д. Уоррен обнаружили грамотрицательные бактерии в слизистой оболочке желудка человека, за что в 2005 г. удостоены Нобелевской премии [30]. Следует отметить, что, по мнению многих учёных главным достижением научных исследований в области гастропатологии ХХ века явилось изучение Н. pylori и его роли в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта [31, 32, 33]. При этом H. pylori рассматривается как часть микробиоты человека и в зависимости от конкретных условий может выступать как в качестве комменсала, так и патогена [34].
Принято считать, что Нр-инфекция ассоциирована с эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и является фактором риска развития карциномы желудка [35], а эрадикационная терапия в раннем возрасте приводит к снижению активности воспаления слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и снижает
риск развития рака желудка в дальнейшем [36, 37]. Однако существует мнение и об отрицательных последствиях эрадикации Н. pylori для человека [38]. Есть данные о распространении грибковой микрофлоры из пищевода в желудок и кишечник после эрадикационной терапии, что связано со снижением кислотного барьера желудочного сока и отсутствием антагонизма к Н. pylori [39], а также о сочетании кандидоза желудка с хелико-бактериозом у детей, и, как следствие, утяжелении течения болезни [40]. Указывается на обратную корреляционную связь между риском развития пищевода Барретта и инфекцией H. pylori [40].
В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению роли H. pylori в развитии гормонально-метаболических нарушений [42,43]. Высказывается гипотеза, согласно которой длительное персистирование бактерии в организме выступает в роли триггера, запускающего каскад патологических реакций, стимулирующих воспалительные и пролиферативные изменения в стенках сосудов, вызывающих эндотелиальную микроваскулярную дисфункцию и усугубляющих метаболические нарушения [44].
Учеными из Ирана было проведено популяци-онное исследование 1791 человек в возрасте 25 лет и старше, в результате которого при проведении множественного логистического регрессионного анализа установлено наличие достоверной связи между наличием ожирения и персистированием инфекции H. pylori как у мужчин, так и у женщин [45]. Аналогичное по дизайну исследование проведено у 985 (средний возраст 42 года, ИМТ 25,6 кг/м2) жителей Швеции, Эстонии и Исландии. В этом исследовании определяли антитела к ^lamydia pneumoniае, H. pylori, CMV, Herpes simplex virus type 1, Toxoplasma gondii и пр. Среди
Литература
1. Белобородова Н. В., Белобородов С. М. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма. Антибиотики и химиотерапия, 2000, № 2, с. 28-35.
2. Бокова Т. А. Состояние микробиоценоза кишечника у детей с метаболическим синдромом. Альманах клинической медицины, 2012, № 27, с. 34-39.
3. Сереброва С. Ю., Добровольский О. В. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта. Русский медицинский журнал, 2007, Т. 15, № 16, с. 1-7.
4. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P. et al. Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Act. Pediatr, 2003, Vol.91, p.48-55.
5. Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте. РМЖ, 2002, Т. 10, № 4, с. 77-89.
6. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание // Том I: Микрофлора человека и животных и ее функции // М.: ГРАНТЪ, 1998. — 288 с.
7. Бондаренко В. М. Механизмы транслокации бактериальной аутофлоры в развитии эндогенной инфекции. Электронный журнал. Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН, 2013, № 3.
этих микроорганизмов лишь содержание в крови антител к Сhlamydia pneumoniae и H. pylori коррелировало с ожирением [46].
Неоднозначные данные получены при изучении H. pylori у больных сахарным диабетом 2 типа. Одни авторы установили, что инфициро-ванность H. pylori у этих больных выше по сравнению с контрольной группой [47]. Другие исследователи не выявили достоверной связи между инфицированием слизистой оболочки желудка H. pylori и сахарным диабетом [48]. Представлены работы, свидетельствующие о том, что Нр-пози-тивные пациенты имеют значимо более высокий индекс инсулинорезистентности, чем Нр-негатив-ные, а успешная эрадикация H. pylori достоверно снижает уровень тощакового инсулина, общего холестерина, триглицеридов и С-реактивного белка [49, 50]. С другой стороны, австралийскими учёными установлено значительное увеличение массы тела пациентов после эрадикации [51].
С учётом вышеизложенного, изучение качественного и количественного состава микробиоты верхних отделов желудочно-кишечного тракта и её роли в патогенезе заболеваний обменного характера является актуальным, как с научной, так и с практической точки зрения. В связи с тем, что многие патологические состояния, включая ожирение, атеросклероз, стеатогепатит, желчнокаменную болезнь, холестероз желчного пузыря, неспецифические воспалительные заболевания кишечника и др., имеют общие механизмы развития, при лечении необходимо учитывать не только клиническую характеристику и особенности патогенеза заболевания, но и возможные триггерные факторы, устранение которых будет способствовать более эффективному проведению лечебно-профилактических мероприятий.
8. Яковлев М. Ю. Кишечный эндотоксин и воспаление. Дерматовенерология. Национальное руководство, 2011, с. 99-110.
9. Бондаренко В. М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических воспалительных процессах различной локализации. Тверь: ООО «Триада», 2011, 88 с.
10. Kanbay M. Does eradication of Helicobacter pylori infection help normalize serum lipid and CRP levels? Digestive Diseases and Sciences, 2005, Vol.50(7), pp. 1228-1231.
11. Лиходед В. Г., Бондаренко В. М., Гинцбург А. Л. Ре-цепторная теория атеросклероза. Вестник РАМН, 2010, № 5, с. 11-15.
12. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. New Engl. 1. Med, 1999, Vol. 340, № 2, р.115-26.
13. Slocum C., Coats S. R., Ние N. et al. Distinct lipid a moieties contribute to pathogen-induced site-specific vascular inflammation. Journal Plos pathogen, 2014, V.10 (7).
14. Mc. Cracken V. J., Lorenz R. G. The gastrointestinal ecosystem: a precarious alliance among epithelium, immunity and microbiota. Cell Microbiol., 2001, V. 3(1), pp. 1-11.
15. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science, 2005, Vol. 308, р.1635-1638.
16. Di Baise J. K., Zhang H., Crowell M. D., Krajmalnik-Brown R. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Clin. Proc, 2008, Vol. 83, № 4, р. 460-469.
17. Spor A., Koren O., Ley R. Unravelling effects of the environment and host genotype on the gut microbiom. Nature Revive Microbiology, 2011, V. 9, pp. 279-290.
18. Gronlund M. M., Lehtonen O. P., Erkk E. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after Cesarean delivery. JPGN, 1999, V. 28, pp. 19-25.
19. Kalliomaki M., Collado C., Salminen S. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am. J. Clin. Nutr., 2008, V. 87, pp. 534-538.
20. Andrea M. Caricilli, Mario J. Saad A. The Role of Gut Microbiota on Insulin Resistance. Nutrients, 2013, № 5, pp. 829-851.
21. Jeffrey Galley D., Bailey M., Claire Kamp Dush et al. Obesity Is Associated with Alterations in the Gut Microbiome in Toddlers. PLoS One, 2014, V.9, № 11, p 261-267.
22. Soto A., Martín V., Jiménez E. Lactobacilli and Bifidobacteria in Human Breast Milk: Influence of Antibiotherapy and Other Host and Clinical Factors. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition, 2014, V.59, № 1, pp.78-88.
23. Martín R., Olivares M., Marín M. L. et al. Probiotic potential of 3 lactobacilli strains isolated from breast milk. J. Hum. Lact., 2005, V. 21, pp. 8-17.
24. Martín V., Maldonado-Barragán A., Moles L. et al. Sharing of bacterial strains between breast milk and infant feces. J. Hum. Lact., 2012, V. 28, pp. 36-44.
25. Angelakis E., Armougom F., Million M. et al. The relationship between gut microbiota and weight gain in humans. Future Microbiol., 2012, № 7, pp. 91-109.
26. Григорьев А. В. Желудочно-кишечный тракт как среда обитания бактерий. — Москва: ЗАО «СИЛМА», 2004, 32 с.
27. Andersson A. F., Lindberg M., Jakobsson H. et al. Comparative Analysis of Human Gut Microbiota by Barcoded Pyrosequencing. PLoS ONE, 2008, V. 3, № 7. p 336-339.
28. Roos S., Engstrand L., Jonsson H. Lactobacillus gastricus sp. nov., Lactobacillus antri sp. nov., Lactobacillus kalixensis sp. nov. and Lactobacillus ultunensis sp. nov., isolated from human stomach mucosa. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 2005, V. 55, № 1, pp. 77-82.
29. Hill M. Normal and pathological microbial flora of the upper gastrointestinal tract. Gastroenterol. Suppl., 1985, V.111, pp. 1-6.
30. Marshall B. J., Warren J. R. Original isolation of Campylobacter pylori from gastric mucosa. Lancet, 1984, V.1, p. 1311.
31. Корсунский А. А., Щербаков П. Л., Исаков В. А. Хели-кобактериоз и болезни органов пищеварения у детей. М.: Медпрактика, 2002, 168 с.
32. Аруин Л. И. Кампилобактер пилоридис при язвенной болезни. Архив патологии, 1988, № 2, c.13-18.
33. Корсунский А. А., Кубергер М. Б., Кушель В. Р. Кли-нико-эндоскопические особенности и лабораторная диагностика хронического кампилобактериозного гастрита в детском возрасте. Педиатрия, 1989, № 1, с. 66-68.
34. Blaser M. J. Hypothesis: the changing relationship of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease. J. of Infect. Diseases, 1999, № 179, p. 1523-1530.
35. Решетников О. В., Куpилович С. А., Granberg C. Хели-кобактерная инфекция у детей. Клинико-эпидемио-логическое исследование. Российский педиатрический журнал, 2001, № 2, c. 7-10.
36. Цветкова Л. Н. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori у детей. Лечащий Врач, 2001, № 10, с 36-40.
37. Корниенко Е. А. Инфекция Helicobacter pylori у детей. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011, с. 272.
38. Chow W.H., Вlaser M. J., Blot W. J. et al. An inverse relation between cagA+ strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric adenocarcinoma. Cancer Res., 1998, V.58, № 4, p. 588-590.
39. Khomeriki S. Standard therapeutic regimens in H. pylori infection leads to activation of transitory fungal flora in gastric mucus. Eхp. and Clin. Gastroenterol., 2014, № 5, p. 16-20.
40. Шатская Е. Е., Ткаченко Т. Г., Гудков Р. А. и соавт. Варианты микробного пейзажа желудка у детей с га-стродуоденальной патологией. Материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. М., 2009, с. 219-220.
41. Vignati P. V. H. pylori infection protects against Barrett's esophagus. Archives of Surgery, 2008, V. 143, p. 457-461.
42. Lender N., Talley N. J., Enck P. et al. Review article: Associations between Helicobacter pylori and obesity-an ecological study. Aliment Pharmacol. Ther., 2014, V. 40, № 1, p. 24-31.
43. Blaser M. J., Chen Yu, Reibman J. Does Helicobacter pylori protect against asthma and allergy? Gut, 2008, V.57, № 5, p. 561-567.
44. Rasmi Y., Rasmi S. Possible role of Helicobacter pylori infection via microvascular dysfunction in cardiac syndrome X. Cardiology Journal, 2009, Vol. 6, p. 585-587.
45. Nabipour I., Vahdat K, Jafary S. M. et al The association of metabolic syndrome and Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus, and herpes simplex virus type 1: The Persian Gulf Healthy Study. Cardiovasc. Diabetol, 2006, Vol. 5, р. 25-39.
46. Thjodleifsson B., Olafsson I., Gislason D. et al. Infections and obesity: A multinational epidemiological study. Scand. J. Infect, 2008, Vol. 40, р. 381-386.
47. Шишкин А. Н., Кирилюк Д. В. Диабетическая гастро-патия. Проблемы и решения. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2007, № 1, c. 54-58.
48. Успенский Ю. П., Суворов А. Н., Барышникова Н. В. Инфекция Helicobacter pylori в клинической практике. СПб: Информ. Мед., 2011, 572 с.
49. Kanbay M. Does eradication of Helicobacter pylori infection help normalize serum lipid and CRP levels? Digestive Diseases and Sciences, 2005, Vol. 50, № 7, p.1228-1231.
50. R. Gen. Effect of Helicobacter pylori eradication on insulin resistanse, serum lipids and low-grade inflammation. Southern Medical Journal, 2010, Vol. 103, № 3, p.190-196.
51. Lender N., Talley N. J., Enck P. et al. Review article: associations between Helicobacter pylori and obesity — an ecological study. Aliment. Pharmacol. Ther., 2014, V. 40, № 1, p. 24-31.
