CC BY
94
Corresponding author: Jafarova K.E.
PhD in Medicine, Infection Diseases Chair, Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan E-mail: infeksiyakonul@gmail.com
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811
Роль микробиоты в иммунитете и воспалении
К.А.Джафарова, Э.М.Джафаров
Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Микробиота играет фундаментальную роль в стимуляции, обучении и функционировании иммунной системы хозяина. В свою очередь, иммунная система в значительной степени эволюционировала как средство поддержания сим-биотической связи хозяина с этими очень разнообразными и эволюционирующими микробами. При оптимальной работе этот альянс иммунная системы с микробиотой позволяет индуцировать защитные ответы на патогены и поддерживать ре-гуляторные пути, участвующие в поддержании толерантности к безвредным антигенам. Тем не менее, в странах с высоким уровнем дохода чрезмерное использование антибиотиков, изменения в рационе питания и элиминация нематод, произошла селекция микробиоты, которой не хватает устойчивости и разнообразия, необходимых для сбалансированного иммунного ответа. Этим явление связывают с резким ростом числа аутоиммунных и воспалительных расстройств в тех частях мира, где наши симбиотические отношения с микробиотой были наиболее затронуты. Ключевые слова: кишечные инфекции, микробиота, иммунитет, воспаление.
Для цитирования: Джафарова К.А., Джафаров Э.М. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении. Биомедицина (Баку). 2020;18(3):4-9. DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811
Поступила в редакцию: 10.06.2020. Принята в печать: 28.08.2020.
Role of the Microbiota in Immunity and inflammation
Jafarova K.A., Jafarov E.M.
Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan
Abstract: The microbiota plays a fundamental role on the induction, training and function of the host immune system. In return, the immune system has largely evolved as a means to maintain the symbiotic relationship of the host with these highly diverse and evolving microbes. When operating optimally this immune system-microbiota alliance allows the induction of protective responses to pathogens and the maintenance of regulatory pathways involved in the maintenance of tolerance to innocuous antigens. However, in high-income countries overuse of antibiotics, changes in diet, and elimination of nematodes has selected for a microbiota that lack the resilience and diversity required to establish balanced immune responses. This phenomenon is proposed to account for some of the dramatic rise in autoimmune and inflammatory disorders in parts of the world where our symbiotic relationship with the microbiota has been the most affected. Key words: intestinal infections, microbiota, immunity, inflammation
For citation: Jafarova K.A., Jafarov E.M. Role of the Microbiota in Immunity and inflammation. Biomedicine (Baku). 2020;18(3): 4-9. DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811
Received: 10.06.2020. Accepted: 28.08.2020..
Для корреспонденции: К. Э.Джафарова
Доктор философии по медицине, кафедра инфекционных болезней, Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджан
E-mail: infeksiyakonul@gmail.com
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
Кишечный гомеостаз поддерживается множественными взаимодействиями между микробио-той, кишечным эпителием и иммунной системой организма [1]. Поскольку желудочно-кишечный тракт населен более чем 100 триллионами микроорганизмов, которые поддерживают симбиотичес-кие отношения, поддержка иммунной системы слизистой оболочки, например функциональное состояние лимфоцитов, макрофагов и другие клеток имеет большое значение [2].
Несмотря на неприязненную среду желудочно-кишечного тракта (низкий рН, присутствие пищеварительных ферментов и детергентная активность солей желчных кислот), этот анатомический участок остается основным путем проникновения многочисленных патогенов. Несколько компонентов необходимы для поддержания стабильной среды, такие как физические барьеры, включая эпителиальные клетки (ЭК), прочно соединенные белками плотных соединений [3]. Противомикробные пептиды, такие как дефенсины, продуцируемые ЭК и клетками Панета, создают еще один барьер для защиты [4]. Наконец, наличие ассоциированной с кишечная лимфоидная система, которая состоит из нескольких различных организованных лимфоидных структур, защищает организм от вторжения патогенов [5].
Иммунная система состоит из сложной сети врожденных и адаптивных компонентов, наделенных исключительной способностью адаптироваться и реагировать на самые разные проблемы. В совокупности эта клеточная сеть действует как грозный регулятор гомеостаза организма, позволяя поддерживать и восстанавливать функцию тканей в контексте микробных и экологических контактов. Развитие определенных ветвей иммунной системы и, в частности, тех, которые связаны с адаптивным иммунитетом, совпало с приобретением сложной микробиоты, подтверждающей концепцию, что большая часть этого механизма эволюционировала как средство для поддержания симбио-тических отношений с этими высокоразвитыми организмами. разнообразные микробные сообщества. В свою очередь микробиота поддерживает и регулирует все аспекты иммунной системы.
При оптимальном функционировании альянс иммунной системы и микробиоты переплетает врожденные и адаптивные ветви иммунитета, который выбирает, калибрует и прекращает ответы наиболее подходящим образом. Однако и приобретение сложной иммунной системы, и ее зависимость от микробиоты имели свою цену. Патологии, которые все чаще поражают людей, такие как аллергии, аутоиммунные и воспалительные забо-
левания, возникают из-за неспособности контролировать неверно направленные иммунные ответы на собственные антигены, антигены, полученные из микробиоты или окружающей среды. Кроме того, изменение состава и функции микробиоты в результате использования антибиотиков, эволюции диеты и недавнего устранения таких основных партнеров, как гельминтозы, превратило наших микробных союзников в потенциальную ответственность. Хотя представителей микробиоты часто называют комменсалами, симбиоз - постоянное взаимодействие - между микробиотой и ее млекопитающим-организмом включает в себя различные формы отношений, включая мутуалистичес-кие, паразитические или комменсальные. Однако то, как определенные члены микробиоты взаимодействуют со своим организмам, может сильно зависеть от контекста, когда тот же микроб развивается как мутуалист или паразит, в зависимости от питания, сопутствующей инфекции или генетического ландшафта своего организма. За последнее десятилетие исследование оптимальных и нерегулируемых партнерских отношений между микро-биотой и ее млекопитающим-организмом заняло центральное место в области иммунологии и привело к повторному открытию более целостного взгляда на физиологию организма. Действительно, представление о том, что микробные партнеры могут способствовать здоровью человека, возникло не недавно и было первоначально предложено в основополагающей работе Додерлейна (1892) и его понимании роли лактобацилл как привратников вагинальной экосистемы, а также наблюдениями Мечникова связывая долгую жизнь с кисломолочными продуктами. Недавние попытки секвени-рования мета-генома человека изменили наше понимание микробиома и того, как вариации в этих популяциях могут способствовать возникновению болезненных состояний.
Комменсалы также способствуют постнаталь-ному развитию иммунной системы, что, в свою очередь, способствует их сдерживанию. Исследования, проведенные на животных, выращенных в отсутствие живых микробов, называемых стерильными (GF), показали, что микробиота играет решающую роль в развитии вторичных и лимфоидных структур. Этот эффект особенно очевиден в желудочно-кишечном тракте с меньшим размером пятна Пейера и уменьшенным количеством CD4 + Т-клеток и плазматических клеток, продуцирующих ^А [6]. В кишечнике третичные лимфоидные структуры, такие как изолированный лимфоидный фолликул или криптопатчи, индуцируются после рождения в результате воздействия комменсалов
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811
[7]. Как обсуждается ниже, комменсалы также могут вносить вклад в укрепление кишечного барьера с помощью различных механизмов, включая стимулирование созревания эпителиальных клеток и ангиогенез [8].
При правильной работе высокорегулирующий тонус иммунной системы новорожденного и действие комменсалов в развитии и обучении этой системы приводят к установлению прочных и го-меостатических отношений хозяин / комменсал. Эти первичные контакты между иммунной системой хозяина и микробиотой имеют глубокие и долгосрочные последствия для здоровья человека. Действительно, эпидемиологические наблюдения показали, что изменение микробиоты у матерей или новорожденных может предрасполагать к заболеваниям, связанным с нарушением регуляции барьерных реакций, таким как астма [9].
Важным моментом, который следует учитывать при изучении роли микробиоты в иммунной системе, является то, что патогенность в большинстве случаев является контекстуальным состоянием. В самом деле, способность данного микроба, в том числе микробов, составляющих микробиоту, вызывать или способствовать развитию заболевания в значительной степени зависит от состояния активации хозяина, генетической предрасположенности хозяина и локализации конкретного микроба. Таким образом, механизмы, используемые иммунной системой для поддержания своих взаимоотношений с микробиотой, в значительной степени аналогичны тем, которые используются для сдерживания организмов с патогенным потенциалом.
Огромная часть конститутивной функции иммунной системы направлена на контроль наших взаимоотношений с микробиотой. Таким образом, наибольшее количество иммунных клеток в организме находится в местах, колонизированных комменсалами, таких как кожа или желудочно-кишечный тракт. В свою очередь, чтобы защитить свою экологическую нишу, доминирующее действие здоровой микробиоты на иммунную систему направлено на усиление барьерного иммунитета и, следовательно, на их собственное сдерживание. Центральная стратегия, используемая хозяином для поддержания своих гомеостатических отношений с микробиотой, заключается в минимизации контакта между микроорганизмами и поверхностью эпителиальных клеток, тем самым ограничивая воспаление тканей и микробную транслокацию. В желудочно-кишечном тракте, где проживает наибольшая плотность комменсалов, эта сегрегация достигается за счет комбинированного действия эпителиальных клеток, слизи, ^А, анти-
микробных пептидов и иммунных клеток. В совокупности эти структурные и иммунологические компоненты были названы "брандмауэром слизистой оболочки" [10].
Комменсалы являются критическим и активным индуктором регуляторных реакций. Примечательно, что установление толерантности - активное подавление воспалительных реакций на пищу и другие пероральные антигены - не могло быть индуцировано в отсутствие сигналов, происходящих от кишечной флоры [11]. Хотя иммунологическая толерантность, вероятно, достигается с помощью множественных и дублирующих механизмов, за последние несколько лет Foxp3 регулятор-ные Т (Т^) клетки заняли центральное место в нашем понимании этого процесса. Эти клетки поддерживают как периферический, так и слизистый гомеостаз на протяжении всей жизни хозяина, и нарушение гомеостаза этих клеток приводит к потере оральной толерантности и развитию аберрантных эффекторных ответов в кишечнике [12]. Хотя Foxp3 + может возникать в виде дифференцированных клеток в тимусе, среда желудочно-кишечного тракта является привилегированным местом для индукции Т^-клеток в ответ на перораль-ные антигены [13]. В настоящее время консенсус заключается в том, что для оптимального поддержания толерантности к комменсальным антигенам и антигенам окружающей среды требуется комбинированный эффект Т^, индуцированного тими-чески и желудочно-кишечным трактом [12]. Это специализированное свойство кишечника индуцировать можно, по крайней мере частично, объяснить присутствием определенных популяций ан-тигенпрезентирующих клеток, таких как СБ103 + СБ11Ь + БС, наделенных способностью продуцировать факторы, участвующие в индукции Т^, такие как цитокин TGF-P и метаболит витамина А ретиноевую кислоту (ЯА) [13]. Тканеспецифичес-кие факторы, такие как витамин А и МиС2, гли-копротеин слизи, продуцируемый бокаловидными клетками кишечника, вносят вклад в регуляторную специализацию дендритных клеток слизистой оболочки [14]. Важность этого пути для контроля го-меостаза слизистых оболочек подчеркивается тем фактом, что часть индуцированных в ткани толстой кишки специфична для антигенов, происходящих из комменсальной микробиоты [15]. Индукция Т^-клеток предлагается как один из механизмов действия пробиотиков - определенных бактерий, которые, как известно, приносят пользу здоровью хозяина. Действительно, некоторые из регулирующих эффектов пробиотиков в контексте воспалительных заболеваний и атопической экземы у
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
новорожденных и младенцев, как полагают, связаны с индукцией или экспансией Treg [16] и манипулирование ДК слизистой оболочки в направлении прорегуляторной функции [17]. Комменсалы могут также контролировать отбор образцов перо-рального антигена с помощью ДК слизистой оболочки и способствовать индукции резидентных макрофагов lamina propria, связанных с локальной экспансией Treg-клеток [18]. Помимо прямого влияния микробиоты на иммунный аппарат, связанный с индукцией оральной толерантности, комменсал-специфический Treg может способствовать переключению класса на IgA антиген-специфическим образом [19], тем самым контролируя взаимоотношения хозяина с микробиотой с помощью множества механизмов.
Первая демонстрация того, что уникальная молекула симбионта может способствовать регуля-торным ответам, была предоставлена путем идентификации полисахарида А (ПСА), который продуцируется известным симбионтом человека Bacteroides fragilis. B. fragilis посредством экспрессии PSA может защитить мышей от экспериментального колита, вызванного Helicobacter hepaticus, комменсальной бактерией с патогенным потенциалом. Эта защитная активность была связана со способностью ПСА индуцировать и увеличивать производство Treg-клеток, продуцирующих IL-10 [20]. B. Fragilis был способен стимулировать функцию и индукцию Treg-клеток посредством взаимодействия микробного PSA с TLR2, экспрессируемым T-клетками, явление, связанное со способностью этой бактерии также ограничивать ответы Th17 [21]. Обнаружение связи между определенными членами микробиоты и индукцией регуляторных клеток, способных ограничивать воспаление слизистой оболочки и способствовать толерантности, привело к рациональному подходу к идентификации следующего поколения пробиотиков с превосходной способностью индуцировать Treg-клетки. Индукция Treg-клеток не ограничивается B. frag-ilis, поскольку присутствие местных видов Clostridium также способствует накоплению Treg-клеток за счет, по крайней мере частично, их способности создавать среду, богатую TGF-ß [22]. Следует отметить, что оптимальная индукция Treg в среде толстой кишки зависит от синергетическо-го эффекта консорциума штаммов Clostridia, в то время как отдельные виды оказывают умеренное влияние на иммунную систему. Основываясь на фундаментальной роли Treg в поддержании гоме-остаза слизистой оболочки, вполне вероятно, что вместо того, чтобы ограничиваться определенными комменсалами, большая часть любой данной
микробиоты или метаболизма микробиоты могла развиться в пользу этого аспекта регуляторной сети. Действительно, недавние открытия показали, что многие организмы могут увеличивать частоту
в толстой кишке [23].
Млекопитающие полагаются на бактерии, чтобы расщепить неперевариваемые пищевые компоненты, такие как волокна. Одним из доминирующих метаболитов, образующихся в результате этого процесса, являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), широко распространенные продукты бактериальной ферментации, высоко обогащенные в среде толстой кишки. Хотя роль SCFA в контроле различных аспектов иммунных ответов была признана давно [24], их связь с функцией лимфоцитов была оценена только недавно. Примечательно, что SCFA и, в частности, бутират регулируют размер и функцию сети регуляторных Т-кле-ток, способствуя индукции и приспособленности регуляторных Т-клеток в среде толстой кишки. Хорошо известно, что бутират регулирует экспрессию генов эпигенетически путем ингибирования гистоновых деацетилаз (HDACs), и это свойство в настоящее время предлагается в качестве основного механизма для усиления генерации в кишечнике. Действие SCFA, вероятно, является результатом манипулирования различными клетками, участвующими в индукции регуляторных ответов, и действительно, действие SCFA как на Т-клетки, так и на дендритные клетки было связано с этим процессом [25].
Аутоиммунные и воспалительные заболевания, связанные с нарушением регуляции иммунных ответов, резко возросли за последние несколько десятилетий. Область иммунологии находится на захватывающем перекрестке. В последние годы иммунологические исследования эволюционировали от взгляда на иммунную систему, ориентированного на лимфоидную ткань, к пониманию тканевого микроклимата как фундаментального фактора, определяющего иммунные реакции. Эта область исследований привела к интеграции микро-биоты как внутреннего регулятора всех иммунных реакций. Сегодня происходит взрыв открытий, связанных с растущим пониманием роли сообществ микробов, ключевых видов бактерий, продуктов или метаболитов, производных от комменсала, и, в частности, связи между некоторыми из этих компонентов и болезненными состояниями у людей. Это дает ученым и клиницистам уникальную возможность разработать комплексное исследование здоровья человека, которое включает экологов, диетологов, генетиков, микробиологов, биохимиков и иммунологов. В этой междисциплинар-
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811
ной области исследований лежит ключ к фундаментальным открытиям, направленным на манипулирование или восстановление определенных
аспектов диалога иммунная система-микробиота с целью улучшения или восстановления здоровья человека.
Литература / References
1. Maloy K.J., Powrie F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature. 2011;474:298-306. DOI: 10.1038/nature10208.
2. Jarchum I., Pamer E.G. Regulation of innate and adaptive immunity by the commensal microbiota. Curr Opin Immunol. 2011;23:353-360. DOI: 10.1016/j.coi.2011.03.001
3. Kunisawa J., Kurashima Y., Kiyono H. Gut-associated lymphoid tissues for the development of oral vaccines. Adv Drug Deliv Rev. 2011. DOI: 10.1016/j.addr.2011.07.00 doi: 10.1016/j.addr.2011.07.003
4. Peters B.M., Shirtliff M.E., Jabra-Rizk M.A. Antimicrobial peptides: primeval molecules or future drugs? PLoS Pathog. 2010;6:e1001067. DOI: 10.1371/journal.ppat.1001067
5. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis. Ann. Rev Immunol. 2010;28:243-273. DOI: 10.1146/annurev-immunol-030409-101314
6. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y., Takahashi H. et al. Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine. J Immunol. 2002;168:57-64. DOI: 10.4049/jim-munol.168.1.57
7. Ohnmacht C., Marques R., Presley L. et al. Intestinal microbiota, evolution of the immune system and the bad reputation of pro-inflammatory immunity. Cellular microbiology. 2011;13:653-659 DOI: doi.org/10.1111/j. 1462-5822.2011.01577.x
8. Hooper L.V., Macpherson A.J. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nature reviews Immunology. 2010;10:159-16. DOI: https://www.nature.com/articles/nri2710
9. Ege M.J., Mayer M., Normand A.C. et al. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. The New England journal of medicine. 2011;364:701-709. DOI: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nej-moa1007302
10. Macpherson A.J., Slack E., Geuking M.B., McCoy K.D. The mucosal firewalls against commensal intestinal microbes. Seminars in immunopathology. 2009;31:145-149https://www.researchgate.net/publication/ 26767803
11. Weiner H.L., da Cunha A.P., Quintana F., Wu H. Oral tolerance. Immunological reviews. 2011;241:241-259. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01017.x
12. Josefowicz S.Z., Niec R.E., Kim H.Y. et al. Extrathymically generated regulatory T cells control mucosal TH2 inflammation. Nature. 2012a;482:395-399. DOI: 10.1038/nature 10772
13. Sun C.M., Hall J.A., Blank R.B. et al. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. The Journal of experimental medicine. 2007;204:1775-1785. DOI: 10.1084/jem.20070602
14. Klebanoff C.A., Spencer S.P., Torabi-Parizi P. et al. Retinoic acid controls the homeostasis of pre-cDC-derived splenic and intestinal dendritic cells. Journal of Experimental Medicine. 2013;43:1608 DOI: 10.1084/jem.20122508
15. Lathrop S.K., Bloom S.M., Rao S.M. et al. Peripheral education of the immune system by colonic commensal microbiota. Nature. 2011;478:250-254. DOI: 10.1038/nature10434.
16. Karimi K., Inman M.D., Bienenstock J., Forsythe P. Lactobacillus reuteri-induced regulatory T cells protect against an allergic airway response in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:186-193. DOI: 10.1164/rccm.200806-951OC
17. Foligne B., Zoumpopoulou G., Dewulf J. et al. A key role of dendritic cells in probiotic functionality. PLoS One. 2007;2:e313. DOI: 10.1371/journal.pone.0000313.
18. Chieppa M., Rescigno M., Huang A.Y., Germain R.N. Dynamic imaging of dendritic cell extension into the small bowel lumen in response to epithelial cell TLR engagement. The Journal of experimental medicine. 2006;203:2841-2852. DOI: 10.1084/jem.20061884
19. Cong Y., Feng T., Fujihashi K. et al. A dominant, coordinated T regulatory cell-IgA response to the intestinal microbiota. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106:19256-19261. DOI: 10.1073/pnas.0812681106
20. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Ditrio L.E. Et al. Central nervous system demyelinating disease pro-
_БИОМЕДИЦИНА | Т.18«№3«2020 / BIOMEDICINE | voM8«№3«2020
DOI: 10.24411/1815-3917-2020-11811 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
tection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide a expression. J Immunol. 2010a;185:4101-4108. DOI: 10.4049/jimmunol.1001443.
21. Round J.L., Lee S.M., Li J. et al. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science. 2011;332:974-977. DOI: 10.1126/science. 1206095
22. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013;500:232-236. DOI: 10.1038/nature1233
23. Faith J.J., Ahern P.P., Ridaura V.K. et al. Identifying gut microbe-host phenotype relationships using combinatorial communities in gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2014;6:220ra211. DOI: 10.1126/sci-translmed.3008051.
24. Meijer K., de Vos P., Priebe M.G. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2010;13:715-721. DOI: 10.1097/MTO.0b013e32833eebe5.
25. Furusawa Y., Obata Y., Fukuda S. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013;504(7480):446-50. DOI: 10.1038/nature12721
Информация о соавторах: Information about co-authors:
Э. М.Джафаров Jafarov E.M.
Кафедра детских болезней, Азербайджанский медицинский Childhood Diseases Chair, Azerbaijan Medical University, Baku,
университет, г. Баку, Азербайджан Azerbaijan
