CC BY
43
УДК 616.34
С.В. МАЛЬЦЕВ1, Л.З. САФИНА2
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Москва
2Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
Роль микробиома в модуляции поствакцинального иммунного ответа
Контактная информация:
Мальцев Станислав Викторович — Засл. деятель науки РФ и РТ, член-корр АН РТ, доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии имени проф. Г.Н.Сперанского
Адрес: 123242, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1с1, тел. +7-905-314-40-28, e-mail: maltc@mail.ru
Научные исследования о составе и функциях микрофлоры кишечника человека в последнее десятилетие вызвали новую волну интереса к изучению связи нарушения микробиоты с развитием заболеваний воспалительной этиологии. В данном обзоре обобщены данные литературы, касающиеся влияния кишечного микробиома на механизмы формирования вакцин-но-индуцированного иммунитета. Представлены результаты исследований, выполненных с использованием новейших технологий и аналитических методов, в результате которых стало очевидным, что кишечная микробиота активирует множество путей, которые контролируют врожденный и адаптивный иммунитет в кишечнике. В обзоре представлены свидетельства того, что применение пробиотиков определенными курсами до и после вакцинации (в частности, оральными вакцинами) может улучшить показатели сероконверсии у детей. Освещены перспективы применения иммуномоду-лирующего потенциала пробиотических штаммов как средства повышения эффективности вакцинации.
Ключевые слова: антигенная стимуляция, микробиота кишечника, вакцинация, иммуномодуляция, пробиотические функции.
(Для цитирования: Мальцев С.В., Сафина Л.З. Роль микробиома в модуляции поствакцинального иммунного ответа. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 3, С. 14-20) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-3-14-20
S.V. MALTSEV1, L.Z. SAFINA2
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education MOH Russia, Moscow 2Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Kazan
Role of microbiome in modulating post-vaccine immune response
Contact:
Maltsev S.V. — Honored Researcher of the Russian Federation and Republic of Tatarstan, corresponding member of the Academy of Sciences of
the Republic of Tatarstan, MD, Professor of the Department of Pediatrics named after Prof. G.N. Speranskiy
Address: 2/1 Barrikadnaya Str., building 1, 123242, Moscow, Russian Federation, tel. +7-905-314-40-28, e-mail: maltc@mail.ru
Scientific studies of the last decade on the composition and function of the human intestine microflora have caused a new wave of interest in studying the relationship between microbiota disorders and the development of inflammatory etiology diseases. The present review summarizes the literature on the effect of the intestinal microbiome on the mechanisms of vaccine-induced immunity formation. A series of studies using the latest technologies and analytical methods are described, which showed that the intestinal microbiota activates many pathways that control innate and adaptive immunity in the intestine. The review provides evidence that the use of probiotics in specific courses before and after vaccination (in particular with oral vaccines) can improve seroconversion rates in children. The prospects of using the immunomodulating potential of probiotic strains as a means of increasing the efficiency of vaccination are highlighted.
Key words: antigenic stimulation, intestinal microbiota, vaccination, immunomodulation, probiotic functions.
(For citation: Maltsev S.V., Safina L.Z. microbiome in modulating post-vaccine immune response. Practical Medicine. 2020. Vol. 18, № 3, P. 14-20)
Микробиом человека содержит более 5 млн генов, что в десятки раз превышает сам геном человека [1]. Поэтому за ним закрепилось понятие отдельного метаболического органа, т. к. не только организм влияет на микробиом, но и микробиом влияет на весь организм в целом [2]. Современным методом анализа бактериальной флоры является секвенирование гена 16SрРНК. Данный метод позволяет анализировать не просто выделенные чистые культуры, а все микробное сообщество в целом [3]. Cеквенирование 16SрРНК с 2008 г. считается золотым стандартом для идентификации микроорганизмов и активно применяется в клинической практике [4].
В настоящее время накоплены научные данные, свидетельствующие о том, что слизистые оболочки различных систем организма тесно взаимодействуют между собой, подчиняясь единым регулирующим влияниям. Существует перекрестная регуляция иммунитета легких и кишечника, показано, что кишечная микробиота оказывает непосредственно модулирующее влияние на иммунный ответ по отношению к патогенам, поражающим дыхательные пути [5, 6].
Кишечник человека является наиболее плотно колонизированной поверхностью в организме человека с биомассой микробиома более чем на порядок больше, чем у всех других участков тела [7]. Среди многих функций, приписываемых кишечному микробиому, доказана его роль в формировании иммунитета слизистых, системного иммунитета и защите человека-хозяина от экспансии и инвазии патогена [8, 9]. Растет интерес к использованию кишечного микробиома для терапевтических целей, включая повышение иммунитета, вызванного вакцинацией. В этом обзоре рассматривается потенциал кишечного микробиома для вакцинологии и его значение в вакцинно-индуцированном иммунитете.
В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что при действии вакцины на слизистую одного органа происходит повышение защитной функции слизистой другого, а инфицирование вирусом способствует появлению вирусо-специфичных концентраций иммуноглобулинов в секрете другой слизистой [6].
Неожиданным открытием явилось то, что микроорганизмы кишечника способны модулировать результаты вакцинации. Иммунологическая основа понимания, что микробиом обладает особыми перспективами для вакцинации, была заложена в ряде работ [10, 12] и недавно была расширена [13-16]. Наиболее яркой демонстрацией влияния кишечного микробиома на вакцинацию было исследование инактивированной вакцины против гриппа. Опубликованные данные по исследованию трехвалентной инактивированной вакцины против гриппа и других неадъювантных вакцин говорят о том, что вакцинация индуцирует продукцию иммуноглобулинов классов М и в посредством ^Я-5-зависимого пути с участием микробиоты у мышей и, возможно, у людей. Это подтверждалось корреляцией уровней экспрессии ^Я-5 на лейкоцитах и титров антител против вируса гриппа в группе после вакцинации [11]. Лабораторные животные после введения антибиотиков, а также с дефицитом отличались дефектами продукции антител после вакцинации, однако введение бактериального флагеллина в качестве агониста ^Я-5 восстанавливало гуморальный ответ. Стимуляция ^Я-5 влияла на плазматические клетки, увеличивая выживаемость, дифференци-
ровку и продукцию антител, а также на макрофаги лимфатических узлов, что приводило к образованию важных факторов иммунного ответа: ФНО-а, ИЛ-6 и белка APRIL (A proliferation-inducingligand; лиганд, индуцирующий пролиферацию).
Нарушенный процесс образования антител у мышей, не зараженных микробами или после курса антибиотиков, на инактивированную противогриппозную вакцину может быть восстановлен путем колонизации не афлагеллированной Escherichia^. Чувствительность TLR5 к флагеллину, по-видимому, адъювантна ответу вакцины против гриппа, способствуя дифференцировке плазматических клеток у мышей [11]. Совокупность этих результатов подтверждает иммунологическую способность микробиоты, компонентов ее клеточной стенки или ее метаболитов действовать в качестве «адъювантов эндогенной вакцины», которые потенциально могут быть использованы для усиления адаптивных иммунных реакций на специфические патогены.
Описанные работы демонстрируют выраженное влияние микробиома кишечника на иммунный ответ организма человека. В настоящее время данная ассоциация исследуется в контексте различных патологических состояний и терапевтических подходов. В этой связи, особенно перспективно применение препаратов для коррекции микробиома кишечника при модуляции эффективности иммунотерапии рака, что сегодня становится областью активных научных исследований.
На эффективность вакцинации, включая питание, пол, возраст, генетику и состояние здоровья, как показали исследования, влияют и остальные многочисленные факторы, и они сильно различаются между странами с низким и средним уровнем дохода (НСУД) и странами с высоким уровнем дохода (ВУД) [12]. Иммунные ответы на пероральные вакцины против холеры, полиовируса (PV) и рота-вируса (RV) значительно ниже у детей из НСУД, чем у детей из стран с ВУД [17]. Например, только 58% никарагуанских и 46% бангладешских детей отвечают на пероральную вакцину против ротавирусной инфекции, в то время как эффективность вакцины в Финляндии превышает 98% [18-20]. Слабая иммунная чувствительность к вакцинации, характерная для стран с НСУД, является многофакторной и связана с хозяином (генетика и комменсальная микро-биота), патогеном (генетическое разнообразие) и факторами окружающей среды [21-26] (рис. 1).
На рисунке 1 показано как микробиота может влиять на иммунный ответ при вакцинации. Эти процессы являются двунаправленными: кишечная микробиота влияет на развитие и функции иммунной системы, а иммунная система модулирует разнообразие микроорганизмов и контролирует морфологические параметры. Эффективные вакцины должны быть способны вызывать иммунный ответ на вводимые вирусные агенты, тогда как состав и разнообразие микробиоты прямо или косвенно модулируют иммунный ответ на вакцины (посредством регуляции барьерной функции кишечника).
Разнообразные сообщества микробов, которые колонизируют кишечник и другие ниши человека (микробиоценозы), сосуществуют с их хозяевами в симбиотических отношениях [28]. Микробиом в целом, или его отдельные звенья, играют важную роль в развитии и функционировании иммунной системы [29]. Колонизация происходит в основном во время родов и вскоре после них, а зрелым микро-биом становится примерно к 2 годам. До тех пор
Рисунок 1. Влияние микробиома на модуляцию иммунного ответа при вакцинации[27] Figure. 1. Influence of microbiome on immune response modulation after vaccination [27]
микробный состав сильно варьирует и может быть легко нарушен при различных воздействиях окружающей среды [30-31].
Чаще всего диета является основным фактором, который определяет разнообразие и функции ми-кробиоты кишечника и эпигенетически перепрограммирует метаболизм хозяина [31]. В то время как сбалансированные диеты с высоким содержанием клетчатки поддерживают здоровую микробио-ту [32], нарушения в состоянии питания (особенно у детей) нарушают иммунные реакции и нарушают целостность кишечного барьера [33]. В частности, недостаток белка приводит к дисбактериозу кишечника, эпителиальным нарушениям, измененному метаболизму, кишечному дисбиозу и иммунодефициту у недоедающих детей [34,35], что, в свою очередь, способствует развитию оппортунистических инфекций [36]. Клинические исследования показывают, что детское недоедание связано с более низким уровнем сероконверсии пероральных вакцин [38, 39] и способствует почти половине всех случаев смерти детей в возрасте до пяти лет [40].
Коррекция питания позволила снизить смертность у детей с тяжелой острой недостаточностью питания, но при этом сохраняющаяся незрелость кишечной микробиоты приводила к неполному восстановлению процессов роста и метаболизма [20]. Вакцинированные свиньи с дефицитом в рационе белка имели более низкие уровни защиты от диареи, вызванной ротавирусом человека, и имели значительно более высокие титры выделения фекальных вирусов по сравнению с их белково-до-статочными аналогами, что сопровождалось подавлением разнообразных врожденных и адаптивных иммунных реакций [37]. Эти результаты подтверждают негативное влияние белково-калорийной недостаточности питания на иммунные ответы и эффективность вакцинации.
Кроме того, недоедание часто связано с дефицитом микроэлементов и основных метаболитов, продуцируемых микробиотой. Например, дефицит витамина А (ВАД) поражает миллионы детей в развивающихся странах [41] и приводит к значительному нарушению иммунитета слизистой оболочки и недостаточной эффективности пероральной вакцины [42, 43]. Исследования на новорожденных свиньях показали, что ВАД нарушает эффективность моновалентных и пятивалентных вакцин RV человека и соответствующие иммунорегуляторные реакции [44, 45]. Производное витамина А (ретино-евая кислота — RA), необходимо для активации дендритных клеток кишечника и для импринтинга рецепторов кишечника (CCR9 и а4р7), определяющих исходное место обитания, на индуцированных вакциной B- и T-клетках [46-49].
В настоящее время имеется мало прямых данных о взаимодействии между кишечным комменсалом и витамином А, которые являются ключевыми регуляторами здоровья кишечника. В недавнем исследовании ВАД индуцировал существенные изменения структуры бактериального сообщества и мета-транскриптома [50]. Bacteroidesvulgatus выраженно реагировал на дефицит витамина А. Так, было показано, что ВАД ассоциируется с измененным метаболизмом желчных кислот in vivo, при этом метаболиты ретинола и желчных кислот могут взаимодействовать с изменяющимися микробными сообществами в кишечнике [50]. Кроме того, все больше данных свидетельствуют о том, что микробиота кишечника, благодаря ее воздействию на желчные кислоты [51], метаболизм ко-роткоцепочечных жирных кислот и холестерина в просвете кишечника, в свою очередь, может влиять на потребление и метаболизм всех жирорастворимых витаминов, включая витамин А [52]. В некоторых исследованиях показано, что кишечное вос-
Рисунок 2. Иммуномодулирующие свойства различных штаммов бактерий [27]. Figure 2. Immune-modulating properties of various bacteria strains [27]
паление, связанное с микробиотой, может изменять уровни Р1А [53], влияя на баланс иммунорегулятор-ных и воспалительных Т-клеток, подчеркивая, что взаимодействия между кишечной микробиотой и витамином А являются двунаправленными по своей природе.
Цинк — еще один микроэлемент, которого также часто недостаточно у жителей в регионах с низким уровнем дохода, и он влияет на эффективность пероральных вакцин. Мыши на диете с дефицитом цинка давали низкие ответы Т1п1 и IgG на вакцину против гепатита В [54]. При дефиците цинка отмечена как недостаточная реакция на вакцины, так и изменение состава микробиоты. Существует прямая конкуренция за цинк между кишечными бактериями и всем организмом хозяина, что может объяснить — почему пероральные добавки цинка не компенсируют его дефицит [55].
Как уже говорилось выше, живые пероральные вакцины, включая вакцины от ^ и Р^ исторически неэффективны в странах НСУД. Изменения в ми-кробиоте кишечника в настоящее время признаются в качестве основного фактора, связанного с недостаточной эффективностью вакцин, что доказано при клинических исследованиях у человека. Было показано, что добавление специфических штаммов пробиотиков оказывает модулирующее влияние на кишечные и системные иммунные реакции на животных моделях, что является основой для исследований с вакцинами на людях [56-59] (рис. 2).
На рисунке 2 перечислены пробиотические и комменсальные бактерии, которые обладают им-муномодулирующими / противовирусными [12, 57]
и адъювантными свойствами вакцины [58, 59, 66, 67, 74], что было продемонстрировано в клинических испытаниях на людях и в эксперименте на животных (свиньи и мыши). Виды бактерий, которые обладают иммуномодулирующими свойствами у двух или более видов на рисунке подчеркнуты линией.
Механизмы, влияющие на эффективность вакцины, включают прямое или косвенное иммуномо-дулирующее действие пробиотиков, которое еще предстоит оценить экспериментально. Прямые эффекты включают изменение патоген-ассоцииро-ванных молекулярных паттернов, представленных в кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани. Косвенные эффекты могут быть опосредованы изменениями кишечной микробиоты и иммуноак-тивных микробных метаболитов, таких как корот-коцепочечные жирные кислоты [60]. Пробиотики влияют на функции кишечных эпителиальных клеток кишечника посредством модуляции плотности контактов, увеличения выработки муцина и дефен-зина, индукции выработки антимикробного белка и белка теплового шока, вмешательства в метаболизм патогенных микроорганизмов, модулирования сигнальных путей и выживания клеток [61-64]. Было показано, что некоторые пробиотические штаммы усиливают реакции иммунного ответа на пероральные вакцины против RV [29, 65-67], Salmonella [68], PV [69] и Vibriocholerae [70] у добровольцев-людей, и этот эффект наблюдался после короткого периода (1-5 недель) лечения про-биотиками. Положительное влияние пробиотиков на иммунные реакции также наблюдалось в случаях
парентерально вводимых вакцин против дифтерии, столбняка, Haemophilusinfluenzae типа B и гепатита B [71-73] у детей после шестимесячного периода. Однако никаких патогенетических объяснений наблюдаемых эффектов или анализа микробиома в этих исследованиях не проводилось.
Как известно, на одинаковую антигенную стимуляцию организм может реагировать с различной эффективностью. В частности, введение ослабленных живых (аттенуированных) или инактивированных вакцин или анатоксинов не во всех случаях приводит к формированию оптимального уровня иммунитета. Согласно результатам некоторых исследований, одним из способов повысить эффективность вакцинации может стать курсовое применение про-биотиков [58].
Наиболее тщательно изучено применение проби-отиков для оптимизации вакцинации против гриппа, однако, в основном, участниками подобных исследований были взрослые люди различного возраста [75].
Изучаются также эффекты пробиотиков при проведении плановой вакцинации у детей. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании дети в возрасте 4-13 мес., длительно получавшие пробиотики, показали больший потенциал иммунного ответа на введение вакцины, содержащей дифтерийный и столбнячный анатоксины, ацеллюлярный коклюшный, инактивирован-ный полиомиелитный и Hib-компоненты. При равной продолжительности грудного вскармливания у детей, в группе, получавшей пробиотики, показано увеличение концентрации антител к дифтерийному токсину (p = 0,02) и тетаническому токсину (p = 0,035) [76]. Аналогичный эффект оказывает длительное применение пробиотиков и в отношении вакцинации против гепатита В у детей [72].
Применение живых ослабленных вакцин против эпидемического паротита, кори, краснухи и ветряной оспы часто связывают с субоптимальной сероконверсией (то есть недостаточным уровнем выработки специфических антител в ответ на введение антигена). Однако, по результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролиру-емого исследования получены свидетельства того, что применение пробиотиков в течение 2 мес. до и 3 мес. после вакцинации может улучшить показатели сероконверсии у детей. При этом число лиц, которые должны принимать пробиотики для профилактики 1 случая возможной неуспешной вакцинации, в случае применения живых вакцин (недостаточным уровнем выработки специфических антител в ответ на введение антигена), по свидетельствам авторов,составляет 12 [77].
По результатам проведения крупных мультицен-тровых рандомизированных плацебо-контролируе-мых исследований пробиотические бактерии рода Lactobacillus и Bifidobacterium, благодаря их имму-номодулирующим свойствам, могут быть использованы в качестве адъювантов вакцин [58].
Существуют доказательства того, что некоторые пробиотические штаммы и пребиотиколигофрукто-за эффективны для улучшения иммунного ответа. Доказательства усиления иммунного ответа были получены в исследованиях, направленных на профилактику острой инфекционной болезни (внутри-больничная диарея у детей, эпизоды гриппа зимой) и в исследованиях, изучавших образование антител на введение вакцин [78].
Несмотря на обширные исследования и многочисленные новые данные, все еще существует потребность в улучшении понимания роли микробиоты в иммунных реакциях на вакцины. Для установления причинно-следственных связей между составом микробиоты и реакциями на пероральные и парентеральные вакцины необходимы дополнительные клинические и экспериментальные исследования. Крупномасштабные исследования, сопоставляющие эффекты диет, пробиотиков и антибиотиков с микробным разнообразием до применения вакцины и иммунным ответом после вакцинации, позволят выявить эффекты, вызываемые окружающей средой и микробиотой. Хотя большинство исследований, проведенных до настоящего времени, были ограничены лишь общими изменениями профиля микробов, детальный анализ роли конкретного вида или сообщества бактерий и их корреляции с ответами на вакцины отсутствует. Отсутствие четко определенного «здорового» исходного микробиома делает сложным определение оптимального и субоптимального состава микробиома для вирусных вакцин. Для дальнейшего улучшения поствакцинного ответа необходимо оценить новые адъюванты на основе определенных иммуномодулирующих молекул, полученных из микробиоты, или биоактивных микроэлементов. Постоянно расширяющиеся знания о том, как микробиота изменяется хозяином и факторами окружающей среды, и последующее воздействие этих изменений необходимо учитывать при разработке будущих вакцин [27].
Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.
Conflict of interest:
The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.
ЛИТЕРАТУРА
1.Захарова И.Н., Бережная И.В., Сугян Н.Г. Антибиотик-ассо-циированные диареи у детей: что нового? // Медицинский совет. - 2017. - №19. - С. 126-131. doi.org/10.21518/207970 1X-2017-19-126-133.
2. Guinane C.M., Cotter P.D. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ // Therapeutic advances in gastroenterology. — 2013. — №6 (4). — P. 295-308. doi: 10.1177/1756283X13482996.
3. Marteau P., Doré J. (eds.). Gut Microbiota a fullfledged organ // John Libbey Eurotext. — 2017. — P. 113-124.
4. Пестова Н.Е., Баранцевич Е.П., Рыбкова Н.С., Козлова Н.С., Баранцевич Н.Е. Изучение эффективности применения метода секвенирования ДНК по фрагменту гена 16sрРНК для идентификации микроорганизмов. Профилактическая и клиническая медицина. —2011. — №4. — С. 54-55.
5. Schuijt T.J., Lankelma J.M., Sciclun aB.P. et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia // Gut. — 2015. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309728.
6. Samuelson D.R., Welsh D.A., Shellito J.E. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota // Frontiers Microbiol. — 2015. — №6. — P. 1085.
7. Sender R., Fuchs S., Milo R.. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body // PLoS Biol — 2016. — №14 (8):e1002533.
8. Kamada N., Núñez G. Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria // Gastroenterology. — 2014. — №146 (6). — P. 1477-1488.
9. Buffie C.G., Pamer E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens // Nat Rev Immunol. — 2013. — №13. — P. 791-801.
10. Albers R., Antoine J. Bourdet-Sicard R. et al. Markers to
measure immunomodulation in human nutrition intervention studies // Br. J. Nutr. 2005. - №94. - P. 452-481.
11. Oh J.Z. et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination // Immunity. - 2014. - Vol. 41, №3. - P. 478-492.
12. Valdez Y., Brown E.M., Finlay B.B. Influence of the microbiota on vaccine effectiveness // Trends immunol. — 2014. — №35. — P. 526-537
13. Collins N., Belkaid Y. Do the microbiota influence vaccines and protective immunity to pathogens? Engaging our endogenous adjuvants // Cold Spring HarbPerspect Biol. — 2018. — №10 (2):a028860.
14. Littman D.R. Do the microbiota influence vaccines and protective immunity to pathogens? If so, is there potential for efficacious microbiota-based vaccines? // Cold Spring HarbPerspect Biol. — 2018. — №10 (2):a029355.
15. Macpherson A.J. Do the microbiota influence vaccines and protective immunity to pathogens? // Cold Spring HarbPerspect Biol. — 2018. — №10 (2):a029363-11.
16. Lynn D.J., Pulendran B. The potential of the microbiota to influence vaccine responses // J Leukoc Biol. — 2018. — №103 (2). — P. 225-231.
17. Kirkpatrick B.D., Colgate E.R., Mychaleckyj J.C., Haque R., Dickson D.M., Carmolli M.P., Nayak U., Taniuchi M., Naylor C., Qadri F., et al. The "Performance of Rotavirus and Oral Polio Vaccines in Developing Countries" (PROVIDE) study: description of methods of an interventional study designed to explore complex biologic problems // Am J Trop Med Hyg. — 2015. — №92. — P. 744-751.
18. Patel M., Pedreira C., De Oliveira L.H., Tate J., Orozco M., Mercado J., Gonzalez A., Malespin O., Amador J.J., Umana J. et al. Association between pentavalent rotavirus vaccine and severe rotavirus diarrhea among children in Nicaragua // JAMA. — №301. — 2009. — P. 2243-2251
19. Zaman K., Dang D.A., Victor J.C., Shin S., Yunus M., Dallas M.J., Podder G., Vu D.T., Le T.P., Luby S.P. et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in Asia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2010. — №376. — P. 615-623.
20. Armah G.E., Sow S.O., Breiman R.F., Dallas M.J., Tapia M.D., Feikin D.R., Binka F.N., Steele A.D., Laserson K.F., Ansah N.A. et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in sub-Saharan Africa: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2010. №376. — P. 606-614.
21. Rook G.A., Dheda K., Zumla A. Immune systems in developed and developing countries; implications for the design of vaccines that will work where BCG does not // Tuberculosis. — 2006. — №86. — P. 152-162.
22. Parker E.P., Kampmann B., Kang G., Grassly N.C. Influence of enteric infections on response to oral poliovirus vaccine: a systematic review and meta-analysis //J Infect Dis. — 2014. — №210. — P. 853-864.
23. Ahishali E., Boztas G., Akyuz F., Ibrisim D., Poturoglu S., Pinarbasi B., Ozdil S., Mungan Z. Response to hepatitis B vaccination in patients with celiac disease // Dig Dis Sci. — 2008. — №53. — P. 2156-2159
24. Bjorksten B. Diverse microbial exposure — consequences for vaccine development // Vaccine. — №30. — 2012. — P. 4336-4340.
25. McElhaney J.E., Zhou X., Talbot H.K., Soethout E., Bleackley R.C., Granville D.J., Pawelec G. The unmet need in the elderly: how immunosenescence, CMV infection, co-morbidities and frailty are a challenge for the development of more effective influenza vaccines // Vaccine. — 2012. — №30. — P. 2060-2067.
26. Pulendran B. Systems vaccinology: probing humanity's diverse immune systems with vaccines // ProcNatlAcadSci. — 2014, USA. — №111. — P. 12300-12306.
27. Vlasova et al. The gut microbiome and immune responses to viral vaccines // Current Opinion in Virology. — 2019. — №37. — P. 16-25.
28. Brown E.M., Sadarangani M., Finlay B.B. The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine // Nat Immunol. — 2013. — №14. — P. 660-667.
29. Jamieson A.M. Influence of the microbiome on response to vaccination // Hum Vaccines Immunother. — 2015. — №11. — P. 2329-2331.
30. Subramanian S., Huq S., Yatsunenko T., Haque R., Mahfuz M., Alam M.A., Benezra A., DeStefano J., Meier M.F., Muegge B.D. et al. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children // Nature. — 2014. — №510. — P. 417-421.
31. Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J., Trehan I., Dominguez-Bello M.G., Contreras M., Magris M., Hidalgo G., Baldassano R.N., Anokhin A.P. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography // Nature. — 2012. — №486. — P. 222-227.
32. McGowan P.O., Meaney M.J., SzyfDiet M. and the epigenetic (re)programming of phenotypic differences in behavior // Brain Res. — 2008. — №1237. — P. 12-24.
33. Hahn O., Gronke S., Stubbs T.M., Ficz G., Hendrich O., Krueger F., Andrews S., Zhang Q., Wakelam M.J., Beyer A. et al.
Dietary restriction protects from age-associated DNA methylation and induces epigenetic reprogramming of lipid metabolism // Genome Biol. - 2017. - №18. - P. 56.
34. Santis S. De, Cavalcanti E., Mastronardi M., Jirillo E., Chieppa M. Nutritional keys for intestinal barrier modulation // Front Immunol. — 2015. — №6. — P. 612.
35. Prendergast A.J., Kelly P. Interactions between intestinal pathogens, enteropathy and malnutrition in developing countries // CurrOpin Infect Dis. — 2016. — №29. — P. 229-236.
36. Korpe P.S., Petri W.A. Jr. Environmental enteropathy: critical implications of a poorly understood condition // Trends Mol Med. —
2012. — №18. — P. 328-336.
37. Miyazaki A., Kandasamy S., Michael H., Langel S.N., Paim F.C., Chepngeno J., Alhamo M.A., Fischer D.D., Huang H.C., Srivastava V. et al. Protein deficiency reduces efficacy of oral attenuated human rotavirus vaccine in a human infant fecal microbiota transplanted gnotobiotic pig model // Vaccine. — 2018. — №36. — P. 6270-6281.
38. Hamilton A.L., Kamm M.A., Ng S.C., Morrison M. Proteus spp. as putative gastrointestinal pathogens // ClinMicrobiol Rev. —
2018. — №31.
39. Presley L.L., Ye J., Li X., Leblanc J., Zhang Z., Ruegger P.M., Allard J., McGovern D., Ippoliti A., Roth B. et al. Host-microbe relationships in inflammatory bowel disease detected by bacterial and metaproteomic analysis of the mucosal-luminal interface // Inflamm Bowel Dis. — 2012. — №18. — P. 409-417.
40. Dimitriu P.A., Boyce G., Samarakoon A., Hartmann M., Johnson P., Mohn W.W. Temporal stability of the mouse gut microbiota in relation to innate and adaptive immunity // Environ Microbiol Rep. — 2013. — №5. — P. 200-210.
41. Wirth J.P., Petry N., Tanumihardjo S.A., Rogers L.M., McLean E., Greig A., Garrett G.S., Klemm R.D., Rohner F. Vitamin A supplementation programs and country-level evidence of vitamin A deficiency // Nutrients. — 2017. — №9.
42. Hall J.A., Grainger J.R., Spencer S.P., Belkaid Y. The role of retinoic acid in tolerance and immunity // Immunity. — 2011. — №35. — P. 13-22.
43. Wiedermann U., Hanson L.A., Holmgren J., Kahu H., Dahlgren U.I. Impaired mucosal antibody response to cholera toxin in vitamin A-deficient rats immunized with oral cholera vaccine // Infect Immun. — 1993. — №61. — P. 3952-3957.
44. Vlasova A.N., Chattha K.S., Kandasamy S., Siegismund C.S., Saif L.J. Prenatally acquired vitamin A deficiency alters innate immune responses to human rotavirus in a gnotobiotic pig model // J Immunol. — 2013. — №190. — P. 4742-4753.
45. Kandasamy S., Chattha K.S., Vlasova A.N., Saif L.J. Prenatal vitamin A deficiency impairs adaptive immune responses to pentavalent rotavirus vaccine (RotaTeqJ) in a neonatal gnotobiotic pig model // Vaccine. — 2014. — №32. — P. 816-824.
46. Mora J.R., Iwata M., Eksteen B., Song S.Y., Junt T., Senman B., Otipoby K.L., Yokota A., Takeuchi H., Ricciardi-Castagnoli P. et al. Generation of gut-homing IgA-secreting B cells by intestinal dendritic cells // Science. — 2006. — №314. — P. 1157-1160.
47. Hammerschmidt S.I., Friedrichsen M., Boelter J., Lyszkiewicz M., Kremmer E., Pabst O., Forster R. Retinoic acid induces homing of 22 Viruses and the microbiome Current Opinion in Virology. —
2019. — №37. — P. 16-25. www.sciencedirect. Comprotective T and B cells to the gut after subcutaneous immunization in mice // J Clin Invest. — 2011. — №121. — P. 3051-3061.
48. Klebanoff C.A., Spencer S.P., Torabi-Parizi P., Grainger J.R., Roychoudhuri R., Ji Y., Sukumar M., Muranski P., Scott C.D., Hall J.A. et al. Retinoic acid controls the homeostasis of pre-cDC-derived splenic and intestinal dendritic cells // J Exp Med. — 2013. — №210. — P. 1961-1976.
49. Hall J.A., Cannons J.L., Grainger J.R., Dos Santos L.M., Hand T.W., Naik S., Wohlfert E.A., Chou D.B., Oldenhove G., Robinson M. et al. Essential role for retinoic acid in the promotion of CD4(+) T cell effector responses via retinoic acid receptor alpha // Immunity. — 2011. — №34. — P. 435-447.
50. Hibberd M.C., Wu M., Rodionov D.A., Li X., Cheng J., Griffin N.W., Barratt M.J., Giannone R.J., Hettich R.L., Osterman A.L. et al. The effects of micronutrient deficiencies on bacterial species from the human gut microbiota // SciTransl Med. — 2017. — №9.
51. Swann J.R., Want E.J., Geier F.M., Spagou K., Wilson I.D., Sidaway J.E., Nicholson J.K., Holmes E. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments // ProcNatlAcadSci. — USA, 2011. — №108 (Suppl. 1). — P. 4523-4530.
52. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J., Burcelin R., Gibson G., Jia W., Pettersson S. Host-gut microbiota metabolic interactions // Science 2012. — №336. — P. 1262-1267.
53. Bhattacharya N., Yuan R., Prestwood T.R., Penny H.L., DiMaio M.A., Reticker-Flynn N.E., Krois C.R., Kenkel J.A., Pham T.D., Carmi Y. et al. Normalizing microbiota-induced retinoic acid deficiency stimulates protective CD8(+) T cell-mediated immunity in colorectal cancer // Immunity. — 2016. — №45. — P. 641-655.
54. Zhao N., Wang X., Zhang Y., Gu Q., Huang F., Zheng W., Li Z. Gestational zinc deficiency impairs humoral and cellular immune responses to hepatitis B vaccination in offspring mice // PLoS One. —
2013. — 8:e73461.
55. Gielda L.M., DiRita V.J. Zinc competition among the intestinal microbiota // mBio. - 2012. - 3 e00171-00112.
56. Vlasova A.N., Chattha K.S., Kandasamy S., Liu Z., Esseili M., Shao L., Rajashekara G., Saif L.J. Lactobacilli and bifidobacteria promote immune homeostasis by modulating innate immune responses to human rotavirus in neonatal gnotobiotic pigs // PLoS One. — 2013. — 8:e76962.
57. Vlasova A.N., Kandasamy S., Chattha K.S., Rajashekara G., Saif L.J. Comparison of probiotic Lactobacilli and bifidobacteria effects, immune responses and rotavirus vaccines and infection in different host species // Vet Immunollmmunopathol. — 2016. — №172. — P. 72-84.
58. Licciardi P.V., Tang M.L.K. Vaccine adjuvant properties of probiotic bacteria // Discov Med. — 2011. — №12. — P. 525-533.
59. Vitetta L., Saltzman E.T., Thomsen M., Nikov T., Hall S. Adjuvant probiotics and the intestinal microbiome: enhancing vaccines and immunotherapy outcomes (vol 5, 50, 2017) // Vaccines-Basel. — 2018. — №6.
60. Pang I.K., Iwasaki A. Control of antiviral immunity by pattern recognition and the microbiome // Immunol Rev. — 2012. — №245. — P. 209-226.
61. Thomas C.M., Versalovic J. Probiotics-host communication: modulation of signaling pathways in the intestine // Gut Microbes. — 2010. — №1. — P. 148-163.
62. Lin P.W., Myers L.E., Ray L., Song S.C., Nasr T.R., Berardinelli A.J., Kundu K., Murthy N., Hansen J.M, Neish A.S. Lactobacillus rhamnosus blocks inflammatory signaling in vivo via reactive oxygen species generation // Free RadicBiol Med. — 2009. — №47. — P. 1205- 1211.
63. Tao Y., Drabik K.A., Waypa T.S., Musch M.W., Alverdy J.C., Schneewind O., Chang E.B., Petrof E.O. Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells // Am J Physiol Cell Physiol. — 2006. — №290. — C1018-C1030.
64. Kumar A., Vlasova A.N., Liu Z., Chattha K.S., Kandasamy S., Esseili M., Zhang X., Rajashekara G., Saif L.J. In vivo gut transcriptome responses to Lactobacillus rhamnosus GG and Lactobacillus acidophilus in neonatal gnotobiotic piglets // Gut Microbes. — 2014. — №5. — P. 152-164. Viruses and the microbiome Current Opinion in Virology. — 2019. — №37. —16-25. www.sciencedirect.com
65. Isolauri E., Joensuu J., Suomalainen H., Luomala M., Vesikari T. Improved immunogenicity of oral D x RRV reassortant rotavirus vaccine by Lactobacillus casei GG // Vaccine. — 1995. — №13. — P. 310-312.
66. Chattha K.S., Vlasova A.N., Kandasamy S., Rajashekara G., Saif L.J. Divergent immunomodulating effects of probiotics on T cell responses to oral attenuated human rotavirus vaccine and virulent human rotavirus infection in a neonatal gnotobiotic piglet disease model // J Immunol. — 2013. — №191. — P. 2446-2456.
67. Chattha K.S., Vlasova A.N., Kandasamy S., Esseili M.A., Siegismund C., Rajashekara G., Saif L.J. Probiotics and colostrum/ milk differentially affect neonatal humoral immune responses to oral rotavirus vaccine // Vaccine. - 2013. - №31. - P. 1916-1923.
68. Fang H., Elina T., Heikki A., Seppo S. Modulation of humoral immune response through probiotic intake // FEMS Immunol Med Microbiol. - 2000. - №29. - P. 47-52.
69. de Vrese M., Rautenberg P., Laue C., Koopmans M., Herremans T., Schrezenmeir J. Probiotic bacteria stimulate virus-specific neutralizing antibodies following a booster polio vaccination // Eur J Nutr. - 2005. - №44. - P. 406-413.
70. Paineau D., Carcano D., Leyer G., Darquy S., Alyanakian M.A., Simoneau G., Bergmann J.F., Brassart D., Bornet F., Ouwehand A.C. Effects of seven potential probiotic strains on specific immune responses in healthy adults: a double-blind, randomized, controlled trial // FEMS Immunol Med Microbiol. - 2008. - №53. - P. 107-113.
71. West C.E., Gothefors L., Granstrom M., Kayhty H., Hammarstrom M.L., Hernell O. Effects of feeding probiotics during weaning on infections and antibody responses to diphtheria, tetanus and Hib vaccines // Pediatric Allergy Immunol. — 2008. — №19. — P. 53-60.
72. Kukkonen K., Nieminen T., Poussa T., Savilahti E., Kuitunen M. Effect of probiotics on vaccine antibody responses in infancy — a randomized placebo-controlled double-blind trial // Pediatric Allergy Immunol. — 2006. — №17. — P. 416-421.
72. Soh S.E., Ong D.Q., Gerez I., Zhang X., Chollate P., Shek L.P., Lee B.W., Aw M. Effect of probiotic supplementation in the first 6 months of life on specific antibody responses to infant Hepatitis B vaccination // Vaccine. — 2010. — №28. — P. 2577-2579.
74. Vitetta L., Saltzman E.T., Thomsen M., Nikov T., Hall S. Adjuvant probiotics and the intestinal microbiome: enhancing vaccines and immunotherapy outcomes // Vaccines-Basel. — 2017. — №5.
75. Davidson L.E., Fiorino A.M., Snydman D.R., Hibberd P.L.(2011) Lactobacillus GG as an immune adjuvant for live-attenuated influenza vaccine in healthy adults: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Eur. // J. Clin. Nutr. — №65 (4). — P. 501-507.
76. West C.E., Gothefors L., Granström M. et al. Effects of feeding probiotics during weaning on infections and antibody responses to diphtheria, tetanus and Hib vaccines. Pediatr. // Allergy Immunol. — №19 (1). — P. 53-60.
77. Youngster I., Kozer E., Lazarovitch Z. et al. Probiotics and the immunological response to infant vaccinations: a prospective, placebo controlled pilot study // Arch. Dis. Child. — №96 (4). — P. 345-349.
78. Богданова Н.М., Булатова Е.М., Васиа М.Н. Современный взгляд на микробиоценоз, иммунный ответ и факторы, влияющие на их формирование. Фундаментальные и прикладные аспекты // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Том 12, № 4. — С. 23-25.
УВАЖАЕМЫЕ АВТОРЫ!
Перед тем как отправить статью в редакцию журнала «Практическая медицина», проверьте:
■ Направляете ли Вы отсканированное рекомендательное письмо учреждения, заверенное ответственным лицом (проректор, зав. кафедрой, научный руководитель), отсканированный лицензионный договор.
■ Структурированное резюме не менее 6-8 строк на русском и английском языках должно отражать, что сделано и полученные результаты, но не актуальность проблемы.
■ Рисунки должны быть в формате .jpg, цифры и текст на рисунках не менее 12-го кегля,
в таблицах не должны дублироваться данные, приводимые в тексте статьи. Число таблиц не должно превышать пяти, таблицы должны содержать не более 5-6 столбцов.
■ У авторов должен быть указан ORCID ID:
■ Цитирование литературных источников в статье и оформление списка литературы должно соответствовать требованиям редакции: список литературы составляется в порядке цитирования источников, но не по алфавиту.
Журнал «Практическая медицина» включен Президиумом ВАК в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.
