CC BY
33
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2018
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-4-166-175 ОБЗОРЫ
© ГАРЕЕВ И.Ф., БЕйЛЕРЛИ О.А., 2018 УДК 577.2: 616.831
Гареев И.Ф., Бейлерли О.А.
роль микро-рнк в ишемическом инсульте
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Россия
Инсульт является одной из ведущих причин смерти и инвалидности во всем мире. Микро-РНК представляют собой эндогенно экспрессируемые молекулы РНК, которые функционируют как ингибиторы трансляции на матрице микро-РНК и играют ключевую роль в патофизиологических процессах, способствующих ишемическому поражению. В обзоре обсуждаются микро-РНК, которые регулируют различные факторы риска инсульта и их механизмы до заболевания, включая артериальную гипертензию, атеросклероз и диабет, а также микро-РНК в патогенезе ишемического инсульта, иксайтотоксичности, окислительного стресса, воспаления, апоптоза, ангиогенеза и ней-рогенеза.
Ключевые слова: микро-РНК, инсульт, артериальная гипертензия, атеросклероз, диабет, иксайтотоксич-ность, окислительный стресс, воспаление, ангиогенез, нейрогенез.
Для цитирования: Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Роль микро-РНК в ишемическом инсульте. Неврологический журнал 2018; 23 (4): 166-175 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-4-166-175.
Для корреспонденции: Гареев Ильгиз Фанилевич - аспирант кафедры медицинской реабилитации с курсами нейрохирургии и рефлексотерапии ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава здравоохранения Российской Федерации. Адрес: улица Достоевского, 132 корпус 1, Уфа, Республика Башкортостан, 450005. E-mail: ilgiz_gareev@mail.ru. ORCID ID https://orcid.org/0000-0002-4965-0835
Gareev I.F., Beylerli O.A.
ROLE OF MICRORNA IN ISCHEMIC STROKE
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Bashkir State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Ufa,450008, Russia
Abstract: Stroke is one of the leading causes of death and disability worldwide. The consequences of stroke are manifested by profound and persistent clinical symptoms, which, to a large extent, place a burden on both the patient and society. Current methods of treating ischemic stroke have been inadequate, in part because of the incomplete understanding of the cellular and molecular changes that occur with ischemic stroke. MicroRNAs are endogenously expressed RNA molecules that function as inhibitors of translation on the mRNA template and play a key role in the pathophysiological processes contributing to ischemic injury. Moreover, microRNAs can represent potential diagnostic and therapeutic tools in clinical practice, which again confirms the need for studying them. In this review, we will analyze microRNAs that are reported to regulate various stroke risk factors and their mechanisms before the disease, including hypertension, atherosclerosis and diabetes, and then microRNA analysis in the pathogenesis of ischemic stroke such as excitotoxicity, oxidative stress, inflammation, apoptosis, angiogenesis and neurogenesis.
Keywords: microRNA, stroke, arterial hypertension, atherosclerosis, diabetes, excitotoxicity, oxidative stress, inflammation, angiogenesis, neurogenesis
For citation: Gareev I.F., Beylerli O.A. Role of microRNA in ischemic stroke. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (4): 166-175 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-4-166-175.
For correspondence: Gareev IlgizFanilevich - FSBEI HE BSMU MOH Russia, St. Lenin, 3, Rep. Bashkortostan, Ufa, Russia, 450008. E-mail: ilgiz_gareev@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 14.06.18 Accepted 05.09.18
Введение
Ишемический инсульт - третья по частоте причина смертности, более шести миллионов людей умирают от инсульта в течение года во всем мире [1, 2]. Основу лечения ишемического инсульта составляет тромболитическая и симптоматическая терапия [3]. Непосредственные последствия ишемии включают в себя энергетическую недостаточность и иксайтотоксичность, после чего вскоре развиваются отек и нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [4]. Однако повреждение не ограничивается ишемической областью ядра, так как умирающие
нейроны высвобождают проапоптотические и про-воспалительные факторы в соседнюю паренхиму головного мозга, пагубно воздействуют на нейроны в зоне полутени. Пенумбра может быть защищена своевременными и эффективными терапевтическими вмешательствами, которые могут ограничить степень инфаркта и улучшить функцию и структурную целостность клеток в зоне полутени. В дополнение к ишемии реперфузия также повреждает пост-ишемический мозг множественными механизмами, включая воспаление и окислительный стресс [5, 6]. Воспалительные процессы начинаются через
несколько часов после повреждения, когда резидентная микроглия и умирающие нейроны высвобождают провоспалительные молекулы и другие связанные с повреждением молекулярные структуры и, вместе с тем, эндотелиальные клетки экспрес-сируют молекулы адгезии, включая молекулу межклеточной адгезии 1 (1САМ-1) и молекулу адгезии сосудистых клеток 1 (УСАМ-1) [6]. Эти изменения способствуют трансэндотелиальной миграции периферических иммунных клеток, включая макрофаги и нейтрофилы, в ишемическую область, которая потенцирует воспаление путем дальнейшего высвобождения провоспалительных молекул и активные формы кислорода (ROS). В то же время недостаток энергии приводит к разрушению ионных насосов, развитию сосудистого / клеточного отека и увеличению внутричерепного давления. Поврежденные или дисфункциональные митохондрии также высвобождают ROS, которые опосредуют перекисное окисление липидов, повреждение нуклеиновой кислоты и ингибирование фермента. Все эти факторы усугубляют вторичное повреждение головного мозга после инсульта. Воспаление и окислительный стресс являются не единственными событиями, которые способствуют клеточному и молекулярному пости-шемическому повреждению, но они представляют собой два перспективных направления для лечения и профилактики вторичного повреждения головного мозга после инсульта [7]. Инсульт приводит к острой фазе повреждения клеток, за которой следует хроническая фаза ограниченной пластичности и регенерации. Обе эти фазы также предоставляют возможности для терапевтического вмешательства путем потенцирования выживаемости и восстановления нейронов.
Микро-РНК представляют собой небольшие не-кодирующие молекулы РНК длиной приблизительно 22 нуклеотида, которые функционируют в качестве посттранскрипционных регуляторов экспрессии генов в клетках млекопитающих, микро-РНК работают через парное сопряжение с комплементарными последовательностями в молекулах мессенджеров РНК (мРНК), обычно приводя к подавлению активности гена через трансляционную репрессию. Микро-РНК задействованы в большинстве фундаментальных биологических процессов, таких как контроль клеточного цикла, клеточный метаболизм, апоптоз и иммунный ответ.
МикроРНК и факторы риска ишемического инсульта
Как известно, основными факторами риска инсульта являются такие заболевания, как артериальная гипертензия, атеросклероз и сахарный диабет [9-11]. Микро-РНК модулируют все эти факторы риска инсульта [12].
Микро-РНК и артериальная гипертензия.
Показано, что в аорте спонтанно гипертензивных крыс (SHR) уровни miR-155 отрицательно коррелируют с артериальным давлением [13]. Сообщалось
REVIEWS
также, что уровни miR-155 были ниже в мононукле-арных клетках периферической крови пациентов с гипертонической болезнью первой стадии [14]. Кроме того, наблюдали, что эндотелиальный оксид азота (NO) - синтаза и рецептор 1-го типа ангиотензина II (AT1R) являются мишенями miR-155, что указывает на его роль в вазорелаксации и ренин-ангио-тензиновой системе [15]. Таким образом, miR-155, по-видимому, является важной микроРНК, которая может модулировать инсульт, контролируя артериальное давление. Было также показано, что несколько других микроРНК, включая miR-125a / b-5p, miR-22 и miR-487b, контролируют артериальное давление. MiR-125a / b-5p нацеливает эндотелин-1 (мощный вазоконстриктор) в сосудистые эндотелиальные клетки, а miR-22 нацеливает хромогранин А, что увеличивает катестатин, который, в свою очередь, регулирует артериальное давление [16, 17]. В поддержку роли miR-22 исследование показало, что когда крыс SHR обрабатывали антагомиром-22, наблюдалось снижение артериального давления [18]. Кроме того, было обнаружено, что miR-487b активируется в аорте крыс Спрег-Доули (Sprague-Dawley) с гипертензией, вызванной ангиотензином II, и связывается с подавлением субстрата антиапоптотиче-ского инсулинового рецептора 1 (IGF-I), что приводит к повреждению аортальных адвентициальных фибробластов [19]. Кроме того, секвенирование на основе нанострукции микроРНК идентифицировало 24 микроРНК, экспрессируемые дифференциально в стволе головного мозга между гипертензивным sHR и нормотензивными крысами Вистар-Киото (Wistar-Kyoto), а глубокое секвенирование выявило 30 микроРНК, активированных в микрососудистых эндотелиальных клетках человека, которые, как полагали, имели предполагаемую роль в артериальной гипертензии [20, 21].
МикроРНК и диабет
Повышенный уровень глюкозы в крови способствует развитию эндотелиальной дисфункции путем воздействия на развитие атеросклеротической бляшки, которая может вызвать стеноз сосудов головного мозга [22]. Недавнее исследование показало, что у пациентов с диабетом 2-го типа, перенесших инсульт, наблюдалась значительная подавление miR-223 и повышение активности miR-144 [23]. В тромбоцитах пациентов с диабетом наблюдалось уменьшение miR-223 и miR-146a после инсульта [24]. Сообщалось, что у крыс с индуцированным стрептозотоци-ном диабетом, подвергнутых временной фокальной ишемии, введение стромальных клеток костного мозга (BMSCs) было более нейропротекторным, чем у BMSCs от недиабетических крыс. Показано, что это связано с уменьшением уровней miR-145, приводящим к разрыву его мишеней АТФ-связывающего кассетного транспортера 1 (ABCA1) и инсулинопо-добного фактора роста 1 у диабетических крыс [25]. Гипергликемия может также влиять на микро-РНК мозга в отсутствие ишемического инсульта. Например, было показано, что let-7a участвует в метабо-
ОБЗОРЫ
лизме глюкозы, подавляя апоптозную сигнальную регуляторную киназу 1(ASK-1) в микроглии [26, 27]. В другом исследовании было выявлено снижение регуляции miR-200a / Ь и miR-466a / d-3p в нервных стволовых клетках, индуцированных стрептозотоци-ном диабетических мышей [28].
Микро-РНК, участвующие в атеросклерозе
Атеросклероз - прогрессирующее заболевание, которое требует десятилетия до появления первых симптомов. Отличительной чертой заболевания является образование атеросклеротической бляшки, которая начинается как жировые полосы, локализация липидов и иммунных клеток в интиме [29]. Такие состояния, как гипертония и гиперхолесте-ринемия, являются факторами риска атеросклероза, поскольку они индуцируют активацию эндотели-альных клеток для экспрессии молекул адгезии кле-ток-1 (УСАМ-1), которые помогают локализовать иммунные клетки, такие как моноциты и макрофаги, на участках инфильтрации [30]. Моноциты будут фагоцитировать окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), присутствующие в жировой полосе, с образованием пеннистых клеток, которые образуют некротическую сердцевину атеросклеро-тической бляшки [29]. Когда пеннистые клетки погибают, протромботические окисленные липиды будут высвобождаться в некротическую сердцевину [31]. Прогрессирование атеросклеротической бляшки включает в себя многочисленные процессы, такие как быстрая пролиферация гладкомышечных клеток (SМCs), воспаление и ремоделирование внеклеточного матрикса(ЕСМ) [29].
Подавление некоторых микро-РНК, таких как miR-320a (нацеливание на коэффициент отклика сыворотки ^ЯР), необходимый для сигнализации фактора роста эндотелия сосудов(VЕGF)), miR-143/l45 (нацеливание на ген АТФ-связывающего кассетного транспортера А1(АВСА1)) и miR-92a (нацеливание на подобный Ктрре1-фактор транскрипции, который модулирует гены стрессового напряжения), в итоге защищает кровеносные сосуды при атеросклерозе [32]. МiR-181a подавляется в моноцитах пациентов с ожирением, и лечение предшественником miR-181a ослабляет окисленное воспаление, связанное с ЛПНП, в дендритных клетках, полученных из костного мозга, путем нацеливания на c-Fos [33, 34]. Кроме того, miR-155 был вовлечен в воспалительную прогрессию, связанную с атерогенезом, и было показано, что он является атерозащитным путем нацеливания на провоспалительный транскрипционный фактор ЕTS1 и ангиотензин II рецептор 1 типа(АТ1г) в эндотелиальных клетках человека [35]. Также снижение miR-155 у гиперлипидемических мышей показало увеличение атеросклеротической прогрессии, возможно, путем нацеливания на рецептор колоние-стимулирующего фактора 1(CFS) или МАР-киназы [36]. Было показано, что макрофаг-специфический miR-155 снижает уровень fas-ассоциированного белка, а также факторы воспаления, такие как фактор некроза опухоли- альфа (ТОТа), путем нацели-
вания на кальций-регулируемый термостабильный белок 1(CARHSP1) [37, 38]. Кроме того, ядерный фактор kappa B (NF-kB), который является мишенью miR-155, контролирует транскрипцию miR-155 в контуре обратной связи [39]. В макрофагах человека, окисленная стимуляция ЛПНП увеличила уровни miR-155, а ингибирование miR-155 приводило к усиленному поглощению липидов и общей воспалительной нагрузке [40]. Напротив, в нескольких исследованиях также участвовали miR-155 в продвижении атеросклеротической прогрессии путем снижения активности противовоспалительных факторов, белка 1 HMG, B-клеточной лимфомы-6 белка (Bcl-6 protein) и супрессора передачи сигналов цито-кинов 1 (SOCS1) [41].
Было показано, что в культурах эндотелиальных клеток человека кластер miR-221/222 нацеливается на многие связанные с воспалением контролирующие молекулы, включая фактор транскрипции ETS1, активирующий пероксисомный пролифератор, активированный рецептор гамма, коактиватор 1 альфа (PGC-1a), адипонектиновый рецептор 1, и преобразователь сигналов и активатор транскрипции 5A и, следовательно, может помочь контролировать ате-рогенез и miR-221/222 - кластерные мишени, кине-зин-подобный белок 1,2 (Kip1, Kip2) и c-kit, которые способствуют пролиферации сосудистых гладкомы-шечных клеток [42, 43]. Клинически уровни miR-221/222 уменьшаются при более поздних поражениях, так что полная потеря связана с разрывом бляшек, а доклиническое исследование кальцификации сосудов у грызунов показало, что повышенная регуляция miR- 221/222 может усугубить аортальную кальцификацию [44]. Сумма этих исследований указывает на потенциально сложную клеточную роль микроРНК в развитии атеросклероза.
Роль микроРНК в повреждении головного мозга
Церебральная ишемия индуцирует сложный патофизиологический каскад, который включает в себя широкий спектр аберрантных клеточных процессов. В ишемической фазе снижение кровоснабжения быстро приводит к разрушению ионных градиентов, эксайтотоксичности и гибели нейронов. Во время фазы реперфузии, возвращение кислорода способствует окислительному стрессу, восстановление кровоснабжения приводит к факторам, которые способствуют воспалению и отеку, тем самым еще более увеличивая уязвимость пораженной ткани к нейро-дегенерации [45]. Показано, что уровни экспрессии сотен микро-РНК изменяются после кратковременной фокальной ишемии после 30 минут и до 7 дней реперфузии [46]. В этом разделе будут обсуждаться предполагаемые механизмы, с участием микро-РНК в патофизиологии инсульта.
МикроРНК и ишемическая иксайтотоксичность
Во время ишемии чрезмерное высвобождение глутамата и сопутствующая недостаточность глу-таматных транспортеров приводят к гиперактива-
ции глутаматных рецепторов и гибели нейронов [47]. Было показано, что в гиппокампе сверхэкспрессия miR-223 снижает уровни субъединицы 2B (NR2B) рецептора глутамата 2 (GluR2) и N-метил-D-аспартата (NMDA) и предотвращает гибель нейронов после временной глобальной ишемии [48]. Было показано также, что уровни циркулирующих miR-223 были увеличены после инсульта у грызунов и были положительно связаны с уменьшением тяжести и объема инфаркта у людей после ишемического инсульта [49, 50]. Аналогично, экзосомаль-ные miR-223 у пациентов с ишемическим инсультом были значительно повышены по сравнению с контрольной группой и положительно коррелировали с оценками NlHSS (The National Institutes of Health Stroke Scale). Экзосомальная экспрессия miR-223 у пациентов с инсультом с плохими исходами была выше, чем у пациентов с хорошими исходами [51]. Увеличенный экзосомальный miR-223 был связан с ишемическим инсультом, его тяжелой формой и краткосрочными исходами [51]. В то время как miR-223, по-видимому, предотвращает индуцированную ишемией иксайтотоксичность, miR-125b участвует в усугублении иксайтотоксичности за счет увеличения субъединиц NMDA-рецептора NR2A [52]. Как in vitro, так и in vivo исследования показывают, что увеличенная регуляция NR2A способствует NMDA-опосредованной гибели кортикальных нейронов
[53].
Для предотвращения иксайтотоксичности требуется быстрое удаление глутамата из синаптической щели, и это опосредуется переносчиками глутамата, такими как астроцитарный транспортер глутамата 1 (GLT-1) [54]. Корреляция между увеличенными miR-107 и пониженными уровнями GLT-1 была продемонстрирована после церебральной ишемии [55]. В нейрональных клетках, подвергнутых гипоксии, блокирование miR-107 предотвращало подавление GLT-1, и тем самым накопление глутамата и апоптоз [55].
МикроРНК и окислительный стресс
Дисбаланс между производством свободных радикалов и антиоксидантной активностью приводит к окислительному стрессу, который является основным патологическим механизмом вторичного повреждения головного мозга после церебральной ишемии [56]. Известно, что как ишемия, так и ре-перфузия способствуют образованию ROS, которые включают супероксидный анион, перекись водорода (H2O2), гидроксильный радикал, синглетный кислород и пероксинитрит [57]. Повышенные уровни ROS повреждают нейроны, способствуя митохондриаль-ной дисфункции, активации кальпаина, воспалительной сигнализации и апоптозу, которые определяют объем инфаркта и возможность функционального восстановления после церебральной ишемии [58]. Появившиеся данные показывают, что микро-РНК играют важную роль в регулировании баланса между окислителями и антиоксидантами после церебральной ишемии. Показано, что избыточная экспрессия
REVIEWS
miR-424, miR-23a-3p и miR-99a ослабляет окислительный стресс и, следовательно, может защитить мозг после ишемического инсульта [59,60]. Применение антагомира-424 у мышей с инсультом уменьшало объем инфаркта и увеличивало экспрессию фактора транскрипции фактора ядерного фактора-2 эритроидного происхождения (NRF2), который, как известно, является противовоспалительным / анти-оксидантным и нейропротективным [59]. Обработка антагомиром-424 также усиливала экспрессию ми-тохондриальной супероксиддисмутазы и уменьшала уровни ROS. Было показано, что защитное действие miR-424 против нейронного окислительного стресса in vitro ослабляется снижением NRF2 или ингиби-рованием супероксиддисмутазы, что подтверждает антиоксидантный механизм действия miR-424 [59].
Показано, что экспрессия miR-210 индуцируется после стимуляции блуждающего нерва (VNS), которая защищает мозг от церебральной ишемии / реперфузионной травмы, регулируя клеточный "ре-докс-статус" [61, 62]. Специфический механизм, с помощью которого miR-210 опосредует защиту от окислительного стресса, еще не выяснен, miR-210, как было показано ранее, нацеливается на многие мРНК, которые кодируют белки, участвующие в митохондриальной функции, метаболизме и выживании клеток и, следовательно, может иметь плейо-тропный нейропротекторный эффект после ишемии
[63].
МикроРНК и воспаление
Воспаление после церебральной ишемии представляет собой сложный патологический процесс, начиная с активации микроглиальных клеток, инфильтрации циркулирующих лейкоцитов (таких как нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги) и высвобождения провоспалительных медиаторов с помощью ишемических и иммунных клеток [64]. Микрогли-альные клетки являются врожденными иммунными макрофагами ЦНС, и они активируются после инсульта. Активированная микроглия и воспалительные факторы, такие как фактор некроза опухоли а (TNF-а), способствуют прогрессированию нейроде-генеративных нарушений [65]. Выделение цитокинов приводит к постишемическому воспалению и усугубляет первичное повреждение головного мозга. Они включают IL-1ß, IL-6, C-реактивный белок (CRP) и TNF-а, а также другие потенциальные цитотокси-ческие молекулы, включая NO, ROs и простаноиды [66,67]. В дополнение к цитокинам, которые экспрес-сируются в резидентных клетках мозга, существуют цитокины, которые продуцируются и секретируют-ся из Т-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, NK-клеток и полиморфно- ядерных лейкоцитов, участвующие в ишемическом воспалении [68].
При церебральной ишемии экспрессия ряда про-воспалительных генов индуцируется образованием ROS. Эти гены включают ядерный фактор-кВ (NF-kB), фактор регулятора интерферона 1, индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF 1) и STAT3. Следовательно, эти факторы регулируют цитокины
ОБЗОРЫ
и экспрессию молекул адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), Р-селектин и E-селектин. Эти молекулы (CAM) способствуют адгезии лейкоцитов к микрососудистому эндотелию в церебральной ишемической области [69]. NF-kB является гетеромерным транскрипционным фактором, участвующим в активации провоспалительных генов, таких как TNF-a, ICAM-1, COX-2, iNOS и IL-6 [70, 71].
CAM повышаются в первые дни ишемического инсульта и ответственны за миграцию лейкоцитов через ГЭБ [72]. Во время ишемии нейтрофилы, которые нацеливаются на ишемическую ткань, продуцируют металлопротеиназы (ММР) для проникновения через ГЭБ. Две основные группы MMP включают MMp-9 и MMp-2, и они несут ответственность за нарушение ГЭБ и геморрагическую трансформацию после ишемического инсульта [73].
Ряд микро-РНК нацелены на несколько генов, которые участвуют в постишемическом воспалении [74]. Исследования показали, что miR-424 оказывает защитное действие против ишемических повреждений с помощью механизмов, которые ингибируют активацию микроглии [75]. MiR-let-7c-5p оказывают защитное действие против нейровоспаления при церебральной ишемии путем ингибирования активации микроглии и трансляционной репрессии каспазы 3 [76]. Увеличение экспрессии miR-124 может способствовать «успокоению» микроглии и дезактивации макрофагов с помощью пути C / EBP-a-PU.1. Ишемический воспалительный процесс может приводить к активации Toll-подобных рецепторов (TLR). TLR могут активировать NF-kB, который индуцирует экспрессию провоспалительных генов, цитокинов и молекул адгезии [77]. Было идентифицировано тринадцать TLR, а сигнализация TLR4 способствует постишемическим воспалительным травмам [78]. В ответ на гипоксию чувствительность TLR4 повышается на поверхности клеток микро-глии [79]. Установлено, что miR-181c отрицательно регулирует экспрессию TLR4 через его 3'-UTR. Кроме того, miR-181c подавляет активацию NF-kB и ее провоспалительные продукты, включая TNF-, IL-1Р и iNOS [80]. В ишемической церебральной ткани miR-155 индуцирует экспрессию TNF- и IL-1P посредством регуляции TLR4 и подавляет экспрессию медиаторов воспаления, таких как супрессор передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS1) и гена первичной реакции миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) [81]. В микроглии, макрофагах и моноцитах экспрессия miR-155 была активирована в ответ на провоспалительные стимулы, такие как IFN-y и TNF-a [82]. Было показано, что miR-181c может непосредственно регулировать посттранскрипционное продуцирование TNF-a в микроглии. Таким образом, miR-181c уменьшал высвобождение TNF-a из микроглиаль-ных клеток и уменьшал апоптоз нейронов [83]. MiR -181a обладает противовоспалительным эффектом посредством прямой регуляции IL1-a в моноцитах и линиях макрофагов. Было обнаружено, что miR-146a подавляет экспрессию IL-1P и IL-6, которые являют-
ся провоспалительными цитокинами. Это открытие указывает на важную роль miR-146a в воспалении, связанном с неврологическими расстройствами [84]. Кроме того, в микроглии и макрофагах miR-106a и miR-124 приводят к увеличению IL-10 и TGF-ß соответственно [85]. Другие результаты показывают, что сывороточные miR-124, miR-9 и miR-219 были снижены при остром ишемическом инсульте и, таким образом, облегчался нейровоспалительный ответ и гибель нейронных клеток [86].
МикроРНК, нарушение ГЭБ и отек
Отек мозга увеличивает внутричерепное давление и уменьшает доступ к кровоснабжению в мозговых тканях. Отек, вызванный инсультом, может быть вазогенным, когда повреждение ГЭБ приводит к внеклеточному накоплению жидкости, или цитоток-сическим из-за накопления жидкости внутри клетки [87]. На физиологическом уровне отек мозга связан с различными факторами, такими как эндотелиальная дисфункция, металлопротеиназы (ММР) и аквапо-рины (AQP). Было показано, что несколько микро-РНК участвуют в индуцированном инсультом отеке головного мозга через прямые или косвенные механизмы [88]. Эндотелиальные клетки обогащены различными микро-РНК, которые, как считается, контролируют функцию ГЭБ в нормальных и патологических состояниях [89]. Было показано, что в крысиной модели с окклюзией средней мозговой артерии (СМА) повышенная активность miR-150 приводит к проницаемости ГЭБ, а сверхэкспрессия miR-150 в микрососудистых эндотелиальных клетках уменьшает выраженность клаудин-5 - основного белка с плотным соединением, что приводит к увеличению эндотелиальной проницаемости и гибели клеток после лишения кислород-глюкозы (OGD) [90]. Эти эффекты были отмечены снижением ангиопоэтин-рецептора Tie-2 (мишень miR-150), а применение антагомира miR-150 предотвращало нарушение ГЭБ и уменьшало постинсультную дегенерацию, возможно, регулируя выживаемость эндотелия [90].
Инсульт, как известно, индуцирует ММР, что приводит к увеличению проницаемости ГЭБ. В частности, было обнаружено, что ММР-9, которая является основной изоформой, и способствует повреждению ГЭБ, индуцируется в астроцитах, микроглии, нейронах и эндотелиальных клетках после церебральной ишемии [91]. Было показано, что в модели крысы с обширным инфарктом уровни miR-21 и ММР-9 значительно увеличиваются в течение 24-часового периода в гиппокампе, а подавление miR-21 приводит к снижению регуляции ММР-9 [92]. Связь между miR-21 и ММР-9 не является однозначно известной, но может быть косвенным эффектом ориентации на контроллер восходящего потока ММР-9 на miR-21.
Аквапорины представляют собой семейство белков, которые модулируют транспортировку жидкости через плазматические мембраны и играют решающую роль в поддержании как внутриклеточного, так и внеклеточного гомеостаза воды [93]. На сегодняшний день идентифицировано, по крайней мере,
13 подтипов AQP, а AQP1, AQP4 и AQP9 наиболее распространены в центральной нервной системе, где имеет AQP4 самые высокие уровни [94]. Высокая концентрация AQp4 отмечена в ножках астроцитов, образующих ГЭБ, они считаются ключевыми регуляторами и играющую основную роль в вазогенном отека после фокальной ишемии [95].
Было показано, что MiR-130a является транскрипционным репрессором AQp4 M1, кодирующим изоформу AQP4, которая имеет наибольшую водопроницаемость [93]. Следовательно, подавление miR-130a активированного транскрипта AQP4 M1 и его белка, приведет к уменьшению объема инфаркта [93]. Интересно, что AQP4 является мишенью miR-29b, а избыточная экспрессия miR-29b в мышиной модели фокальной ишемии приводит к уменьшению экспрессии AQp4, уменьшению нарушения ГЭБ, сокращению отеков и уменьшению размера инфаркта [96]. Эти исследования показывают, что микроРНК контролируют пространственную или временную экспрессию AQp и, следовательно, отек, вызванный инсультом.
Микро-РНК и гибель нейронов
В последнее время было показано, что несколько микро-РНК нацеливают трансляцию белков как внутренних, так и внешних апоптотических путей и, таким образом, изменяют исход после инсульта. Важно отметить, что многие микро-РНК, как известно, нацелены на антиапоптотический белок Bcl-2. Например, кластер miR-15 активируется после фокальной ишемии с мишенью Bcl-2, и, таким образом, ингиби-рование miR-15 увеличивает уровни белка Bcl-2 и, таким образом, защищает как эндотелиальные, так и нейронные клетки, что приводит к уменьшению размера инфаркта и уменьшению сосудистых нарушений после фокальной ишемии [97]. MiR-497 также нацелены на Bcl-2 и применение антагомира-497 увеличивают уровни Bcl-2, сопровождающиеся уменьшением объема инфаркта [98]. Показано, что после глобальной церебральной ишемии подавление miR-181a увеличивает уровни Bcl-2 и снижает потерю нейронов CA1 в гиппокампе [99]. Кроме того, уменьшение miR-181a в первичных культурах астро-цитов приводило к увеличению уровней белка Bcl-2 и миелоидных клеток лейкемии-1 (Mcl-1) и уменьшению дисфункции митохондрий и апоптозу в ответ на лишения глюкозы [100]. Было показано, что mir-29b подавляет множество групп семейства Bcl-2, включая Bcl-2, Mcl-1 и Bcl-w (Bcl2L2) [101]. Экспрессия miR-29b достоверно повышалась в мозге крысы после временной фокальной ишемии, а также способствовала гибели кортикальных нейронов в культурах клеток [101]. Сверхэкспрессия Bcl-w спасла клетки нейронов от «смерти», вызванной miR-29b, что указывает на то, что miR-29b может способствовать нейронной «смерти», подавляя Bcl-w и, следовательно, последующий апоптоз.
Несмотря на то что большинство идентифицированных микро-РНК до сих пор нацелены на собственный апоптозный путь, исследования in vitro
REVIEWS
показали, что miR-21, miR-25, miR-181c регулируют передачу сигналов TNF во внешнем апоптозном пути. В культивируемых кортикальных нейронах сверхэкспрессия miR-21 уменьшала экспрессию Fas-лиганда и предотвращала апоптоз после лишения кислород-глюкозы [102]. В микроглиальных культурах лишение поступления кислород-глюкозы увеличивает экспрессию TNF-a,одновременно подавляя экспрессию miR-181c [103]. Было показано, что miR-181c подавляет TNF-a и частично предотвращает апоптоз нейронов [103].
Роль Микро-РНК в нейрогенезе
Регенерация нейронов после инсульта происходит путем увеличения пролиферации клеток в суб-вентрикулярной зоне, миграции стволовых клеток в поврежденную часть мозга и дифференциации новых нейронов, аналогичных поврежденным клеткам. Известно, что miR-17-92 и miR-124 регулируют ней-рогенез во время развития. Кластер miR-17-92 активируется в нервных клетках-предшественников после фокальной ишемии у взрослых мышей, и сверхэкспрессия miR-17-92 увеличивала пролиферацию как в культивируемых клетках-предшественниках, так и в субвентрикулярной зоне после ишемии [104]. MiR-124 является важнейшим регулятором развивающегося мозга, а также структурируется в зрелых нейронах взрослого мозга [105]. Было показано, что фокальная ишемия уменьшает экспрессию miR-124 в клетках предшественников нейронов субвентри-кулярной зоны, а трансфекция miR-124 уменьшает индуцированную ишемией пролиферацию, подавляя мембранный белок Jagged-1(JAG1), которая модулирует Notch [106]. Сигнальный путь Notch- поддерживает нишу нервных стволовых клеток субвен-трикулярной зоны [107], и требуется для индукции нейрогенеза после инсульта [108]. Как miR-210, так и Notch активировались в нервной ткани после ишемии, и было видно, что избыточная экспрессия miR-210 значительно увеличивает экспрессию Notch [109]. Было также показано, что сверхэкспрессия miR-210 устойчиво способствует нейрогенезу во взрослом мозге [110]. Недавние исследования показали, что сверхэкспрессия miR-210 увеличивает пролиферацию нейронных предшественников [111].
Роль МикроРНК в ангиогенезе
Недавние исследования показали участие нескольких микро-РНК в ангиогенезе вследствие ише-мического инсульта, что имеет решающее значение для восстановления кровоснабжения ишемизиро-ванных областей, способствующих восстановлению после инсульта [112]. Молекулярные механизмы, которые лежат в основе ангиогенеза в посттравматических состояниях, связаны со сложным процессом, регулируемым ангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), нетрины, фактор роста фибробластов-2(FGF-2) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), которые способствуют стимуляции развития эндотелия, сосудов и пролиферацию и миграцию перицитов [113, 114].
ОБзОРЫ
Показано, что множественные индуцированные гипоксией микро-РНК модулируют постинсультный ангиогенез посредством регулирования VEGF. Было показано, что miR-107, после инсульта через фактор индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1A), способствует ангиогенезу [115,116]. Дальнейшие исследования показали, что miR-107 усиливает ангиогенез, индуцируя экспрессию эндогенного VEGF, подавляя Dicer-1[117]. Было также показано, что увеличенная экспрессия miR-107 способствует ангиогенезу в полутени, а обработка антагомиром-107 уменьшает плотность капилляров в полутени и увеличивает объем инфаркта после фокальной ишемии [117].
Некоторые микроРНК участвуют в ангиогенезе, не связанном с VEGF. Например, сверхэкспрессия miR-124 инициировала нейрососудистые изменения, которые приводили к ангиогенезу через 8 нед после проведения окклюзии СМА, потенциально через USpM-зависимую деградацию фактора транскрипции RE1-глушителя (REST) [118]. Ингибирование miR-155 уменьшало размер инфаркта, поддерживало микрососудистую целостность, сохраняло капиллярные плотные соединения и улучшало кровоток в полутени после окклюзии СМА путем нацеливания на ГТФ-связывающий белок RHEB, который стабилизирует zonula occludens-1 (ZO-1) и плотные соединения [119]. Было упомянуто выше, что miR-145 участвует в регуляции метаболизма глюкозы в крови, что также играет важную роль в крысах MCAO с диабетом. Исследование in vitro показало, что ме-зенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга ( BMSC), взятые у крыс с диабетом 1-го типа (DM-BMSC), увеличивали образование капилляров и аксональный прирост в культивируемых первичных кортикальных нейронах, а также уменьшали избыточную экспрессию miR-145. Таким образом, подавление miR-145 может оказывать полезные эффекты в восстановлении нервной ткани и функции DM-BMSCs у крыс MCAO с диабетом 1-го типа [120].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. There is nothing to disclose here.
Конфликт интересов. Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Mendis S., Davis S., Norrving B. Organizational update: the world health organization global status report on noncommu-nicable diseases 2014; one more landmark step in the combat against stroke and vascular disease. Stroke. 2015; 46: e121-122. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008097.
2. Zhang R., Zhang Z., Chopp M. Function of neural stem cells in ischemic brain repair processes. J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36: 2034-2043. doi: 10.1177/0271678X16674487.
3. dela Pena I.C., Yoo A., Tajiri N., Acosta S.A., Ji X., Kaneko Y., Borlongan C.V. Granulocyte colonystimulating factor attenuates delayed tpA-induced hemorrhagic transformation in isch-emic stroke rats by enhancing angiogenesis and vasculogenesis. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 338-346. doi: 10.1038/ jcbfm.2014.208.
4. Yemisci M., Caban S., Gursoy-Ozdemir Y., Lule S., Novoa-
Carballal R., Riguera R. et.al. Systemically administered brain-targeted nanoparticles transport peptides across the blood-brain barrier and provide neuroprotection. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 469-475. doi: 10.1038/jcbfm.2014.220.
5. Arumugam T.V., Manzanero S., Furtado M., Biggins P.J., HsiehY.H., Gelderblom M. et.al. An atypical role for the myeloid receptor Mincle in central nervous system injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2016: 27. doi: 10.1177/0271678X16661201.
6. Chen Y.J., Nguyen H.M., Maezawa I., Grossinger E.M., Garing A.L., Kohler R. et.al. The potassium channel KCa3.1 constitutes a pharmacological target for neuroinflammation associated with ischemia/reperfusion stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36: 2146-2161. doi: 10.1177/0271678X15611434
7. Nakka V.P., Prakash-babu P., Vemuganti R.. Crosstalk Between Endoplasmic Reticulum Stress,Oxidative Stress, and Autophagy: Potential Therapeutic Targets for Acute CNS Injuries. Mol Neu-robiol. 2016; 53: 532-544. doi: 10.1007/s12035-014-9029-6. doi: 10.1177/0271678X15606723
8. Ostergaard L., Engedal T.S., Moreton F., Hansen M.B., Wardlaw J.M., Dalkara T. Cerebral small vessel disease: Capillary pathways to stroke and cognitive decline. J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36: 302-325. doi: 10.1177/0271678X15606723.
9. Hasan Z.N., Hussein M.Q., Haji G.F. Hypertension as a risk factor: is it different in ischemic stroke and acute myocardial infarction comparative cross-sectional study? Int J Hypertens. 2011: 701029. doi: 10.4061/2011/701029.
10. Kim Y.D., Cha M.J., Kim J., Lee D.H., Lee H.S., Nam C.M. et.al. Long-term mortality in patients with coexisting potential causes of ischemic stroke. Int J Stroke. 2015; 10: 541- 546. doi: 10.1161/STR0KEAHA.112.661074.
11. Dave K.R., Tamariz J., Desai K.M., Brand F.J., Liu A., Saul I. Recurrent hypoglycemia exacerbates cerebral ischemic damage in streptozotocin-induced diabetic rats. Stroke.2011; 42:14041411. doi: 10.1161/STR0KEAHA.110.594937.
12. Feinberg M.W., Moore K.J. MicroRNA Regulation of Atherosclerosis. Circ Res. 2016; 118: 703-720. doi: 10.1161/CIRCRE-SAHA.115.306300.
13. Xu C.C., Han W.Q., Xiao B., Li N.N., Zhu D.L., Gao P.J. Differential expression of microRNAs in the aorta of spontaneously hypertensive rats. 2008; 60; 553-560.
14. Ceolotto G., Papparella I., Bortoluzzi A., Strapazzon G., Ragazzo F., Bratti P. Interplay between miR-155, AT1R A1166C polymorphism, and AT1R expression in young untreated hypertensives. Am J Hypertens. 2011; 24: 241-246. doi: 10.1038/ajh.2010.211.
15. Sun H.X., Zeng D.Y., Li R.T., Pang R.P., Yang H., Hu Y.L. Essential role of microRNA-155 in regulating endothelium-dependent vasorelaxation by targeting endothelial nitric oxide synthase. Hypertension. 2012; 60:1407-1414. doi: 10.1161/HYPERTENSI0-NAHA.112.197301.
16. Li D., Yang P., Xiong Q., Song X., Yang X., Liu L. MicroRNA-125a/b-5p inhibits endothelin-1 expression in vascular endothelial cells. J Hypertens. 2010; 28: 1646-1654. doi: 10.1097/ HJH.0b013e32833a4922.
17. Friese R.S., Altshuler A.E., Zhang K., Miramontes-Gonzalez J.P., Hightower C.M., Jirout M.L. MicroRNA-22 and promoter motif polymorphisms at the Chga locus in genetic hypertension: functional and therapeutic implications for gene expression and the pathogenesis of hypertension. Human molecular genetics. 2013; 22: 3624-3640. doi: 10.1093/hmg/ddt213
18. Zhu X.Y., Li P., Yang Y.B., Liu M.L. Xuezhikang, extract of red yeast rice, improved abnormal hemorheology, suppressed ca-veolin-1 and increased eNOS expression in atherosclerotic rats. PLoS One. 2013; 8: e62731. doi: 10.1371/journal.pone.0062731.
19. Nossent A.Y., Eskildsen T.V., Andersen L.B., Bie P., Bronnum H., Schneider M. The 14q32 microRNA-487b targets the anti-apoptotic insulin receptor substrate 1 in hypertension-induced remodeling of the aorta. Ann Surg . 2013; 258: 743-751; discussion 752-743. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182a6aac0.
20. De Cicco D., Zhu H., Brureau A., Schwaber J.S., Vadigepalli R. MicroRNA network changes in the brain stem underlie the devel-
opment of hypertension. Physiol Genomics .2015; 47:388-399. doi: 10.1007/s10827-015-0584-2.
21. Kriegel A.J., Baker M.A., Liu Y., Liu P., Cowley A.J., Liang M. Endogenous microRNAs in human microvascular endothelial cells regulate mRNAs encoded by hypertension-related genes. Hypertension. 2015; 66: 793-799. doi: 10.1161/HYPERTEN-SIONAHA.115.05645.
22. Air E.L., Kissela B.M. Diabetes, the metabolic syndrome, and ischemic stroke: epidemiology and possible mechanisms. Diabetes Care. 2007; 30: 3131-40. doi: 10.2337/dc06-1537
23. Yang S., Zhao J., Chen Y., Lei M. Biomarkers Associated with Ischemic Stroke in Diabetes Mellitus Patients. Cardiovasc Toxicol. 2016; 16: 213-222. doi: 10.1007/s12012-015-9329-8.
24. Duan X., Ji B., Wang X., Liu J., Zheng Z, Long C. Expression of microRNA-1 and microRNA-21 in different protocols of isch-emic conditioning in an isolated rat heart model. Cardiology. 2012; 122: 36-43. doi: 10.1159/000338149.
25. Cui C., Ye X., Chopp M., Venkat P., Zacharek A., Yan T. et al. MiR-145 Regulates Diabetes-Bone Marrow Stromal Cell-Induced Neurorestorative Effects in Diabetes Stroke Rats. Stem Cells Transl Med. 2016; 5: 1656-1667. doi: 10.5966/sctm.2015-0349
26. Perez L.M, Bernal A, San MN, Lorenzo M, Fernandez-Veledo S, Galvez BG. Metabolic rescue of obese adipose-derived stem cells by Lin28/Let7 pathway. Diabetes. 2013; 62: 2368-2379.
27. Song J., Lee J.E. ASK1 modulates the expression of microRNA Let7A in microglia under high glucose in vitro condition. Front Cell Neurosci. 2015; 9: 198. doi: 10.3389/fncel.2015.00198.
28. Shyamasundar S., Jadhav S.P., Bay B.H., Tay S.S., Kumar S.D., Rangasamy D. et al. Analysis of epigenetic factors in mouse embryonic neural stem cells exposed to hyperglycemia. PLoS One. 2013; 8: e65945. doi: 10.1371/journal.pone.0065945.
29. Hansson G.K., Robertson A.K., Söderberg-Naucler C. Inflammation and atherosclerosis. Annu Rev Pathol. 2006; 1: 297-329. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.039. doi: 10.1146/annurev. pathol.1.110304.100100.
30. Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherosclerosis. Science. 1991; 251: 788-791.
31. Siess W. Platelet interaction with bioactive lipids formed by mild oxidation of low-density lipoprotein. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35: 292-304. doi: 10.1159/000093222.
32. Chen C., Wang Y., Yang S., Li H., Zhao G., Wang F. et al. MiR-320a contributes to atherogenesis by augmenting multiple risk factors and down-regulating SRF. J Cell Mol Med. 2015; 19: 970-985. doi: 10.1111/jcmm.12483.
33. Hulsmans M., Sinnaeve P., Van der Schueren B., Mathieu C., Janssens S., Holvoet P. Decreased miR-181a expression in monocytes of obese patients is associated with the occurrence of metabolic syndrome and coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab .2012; 97: E1213-1218. doi: 10.1210/jc.2012-1008.
34. Wu C., Gong Y., Yuan J., Zhang W., Zhao G., Li H. et al. MicroR-NA-181a represses ox-LDL-stimulated inflammatory response in dendritic cell by targeting c-Fos. J Lipid Res. 2012; 53: 23552363. doi: 10.1194/jlr.M028878.
35. Zhu N., Zhang D., Chen S., Liu X., Lin L., Huang X. et al. Endothelial enriched microRNAs regulate angiotensin II-induced endothelial inflammation and migration. Atherosclerosis.2011; 215: 286-293. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.12.024.
36. Wei Y., Zhu M., Corbalan-Campos J., Heyll K., Weber C., Schober A. Regulation of Csf1r and Bcl6 in macrophages mediates the stage-specific effects of microRNA-155 on atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2015;35: 796-803. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304723.
37. Zhu G.F., Yang L.X., Guo R.W., Liu H., Shi Y.K., Wang H. MiR-155 inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis of RAW264.7 cells. Mol Cell Biochem .2013; 382: 253-261.
38. Li X., Kong D., Chen H., Liu S., Hu H., Wu T. et al. MiR-155 acts as an anti-inflammatory factor in atherosclerosis-associated foam cell formation by repressing calcium-regulated heat stable
REVIEWS
protein 1. Sci Rep.2016; 6: 21789. doi: 10.1038/srep21789.
39. Wu X.Y., Fan W.D., Fang R., Wu G.F. Regulation of microR-NA-155 in endothelial inflammation by targeting nuclear factor (NF)-kappaB P65. J Cell Biochem. 2014; 115: 1928-1936. doi: 10.1002/jcb.24864.
40. Huang R.S., Hu G.Q., Lin B., Lin Z.Y., Sun C.C. MicroRNA-155 silencing enhances inflammatory response and lipid uptake in oxidized low-density lipoprotein-stimulated human THP-1 macrophages. J Investig Med. 2010; 58: 961-967. doi: 10.231/ JIM.0b013e3181ff46d7.
41. Yang Y., Yang L., Liang X., Zhu G. MicroRNA-155 Promotes Atherosclerosis Inflammation via Targeting SOCS1. Cell Physiol Biochem. 2015; 36: 1371-1381.
42. Xue Y., Wei Z., Ding H., Wang Q, Zhou Z., Zheng S et al. Mi-croRNA-19b/221/222 induces endothelial cell dysfunction via suppression of PGC-1alpha in the progression of atherosclerosis. Atherosclerosis.2015; 241: 671-681. doi: 10.1161/ATVBA-HA.116.307123.
43. Liu X., Cheng Y., Yang J., Xu L., Zhang C. Cell-specific effects of miR-221/222 in vessels: molecular mechanism and therapeutic application. J Mol Cell Cardio. 2012; l 52: 245-255. doi: 10.1016/j.yjmcc.2011.11.008.
44. Mackenzie N.C., Staines K.A., Zhu D., Genever P., Macrae V.E. MiRNA-221 and miRNA-222 synergistically function to promote vascular calcification. Cell Biochem Funct. 2014; 32: 209216. doi: 10.1002/cbf.3005.
45. White B.C., Sullivan J.M., DeGracia D.J., O'Neil B.J., Neumar R.W., Grossman L.I. et al. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury. J Neurol Sci. 2000; 179: 1-33.
46. Liu F. J., Lim K.Y., Kaur P., Sepramaniam S., Armugam A., Wong P.T. et al. MicroRNAs Involved in Regulating Spontaneous Recovery in Embolic Stroke Model. PLoS One. 2013; 8: e66393.
47. Castillo J., Loza M.I., Mirelman D., Brea J., Blanco M., Sobrino T. et al. A novel mechanism of neuroprotection: Blood glutamate grabber. J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36: 292-301.
48. Harraz M.M., Eacker S.M., Wang X., Dawson T.M., Dawson VL. MicroRNA-223 is neuroprotective by targeting glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109: 18962-18967. doi: 10.1073/pnas.1121288109.
49. Dharap A., Bowen K., Place R., Li L.C., Vemuganti R. Transient focal ischemia induces extensive temporal changes in rat cerebral microRNAome. J Cereb Blood Flow Metab. 2009; 29: 675-687. doi: 10.1038/jcbfm.2008.
50. Wang Y., Zhang Y., Huang J., Chen X., Gu X., Wang Y. Increase of circulating miR-223 and insulin-like growth factor-1 is associated with the pathogenesis of acute ischemic stroke in patients. BMC Neuro.2014; 14: 77. doi: 10.1186/1471-2377-14-77.
51. Chen Y., Song Y., Huang J., Qu M., Zhang Y., Geng J. et al. Increased Circulating Exosomal miRNA-223 Is Associated with Acute Ischemic Stroke. Front Neurol.2017; 8: 57. doi: 10.3389/ fneur.2017.00057
52. Edbauer D., Neilson J.R., Foster K.A., Wang C.F., Seeburg D.P., Batterton MN et al. Regulation of synaptic structure and function by FMRP-associated microRNAs miR-125b and miR-132. Neuron. 2010; 65: 373-384. doi: 10.1016/j.neuron.2010.01.005.
53. von Engelhardt J., Coserea I., Pawlak V., Fuchs E.C., Kohr G., Seeburg P.H. et al. Excitotoxicity in vitro by NR2A - and NR2B-containing NMDA receptors. Neuropharmacology.2007; 53:1017. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.04.015.
54. Yeh T.H., Hwang H.M., Chen J.J., Wu T., Li A.H., Wang H.L. Glutamate transporter function of rat hippocampal astrocytes is impaired following the global ischemia. Neurobiol Dis. 2005; 18: 476-483. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.0211-07.2007.
55. Yang Z.B., Zhang Z., Li T.B., Lou Z., Li S.Y., Yang H. et al. Up-regulation of brain-enriched miR-107 promotes excitatory neurotoxicity through down-regulation of glutamate transporter-1 expression following ischaemic stroke. Clin Sci (Lond). 2014; 127: 679-689. doi: 10.1042/CS20140084.
56. Guldiken B., Demir M., Guldiken S., Turgut N., Turgut B., Tugrul
ОБЗОРЫ
A. Oxidative stress and total antioxidant capacity in diabetic and nondiabetic acute ischemic stroke patients. Clin Appl Thromb Hemost. 2009; 15: 695-700. doi: 10.1177/1076029608323087.
57. Jung J.E., Karatas H., Liu Y., Yalcin A., Montaner J., Lo E.H., van Leyen K. STAT-dependent upregulation of 12/15-lipoxygenase contributes to neuronal injury after stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 2043-2051. doi: 10.1038/jcbfm.2015.169.
58. Chen S.D., Yang D.I., Lin T.K., Shaw F.Z., Liou C.W., Chuang Y.C. Roles of oxidative stress, apoptosis, PGC-1alpha and mitochondrial biogenesis in cerebral ischemia. Int J Mol Sci.2011; 12: 7199-7215. doi: 10.3390/ijms12107199.
59. Liu Y., Zhang J., Han R., Liu H., Sun D., Liu X. Downregula-tion of serum brain specific microRNA is associated with inflammation and infarct volume in acute ischemic stroke. J Clin Neurosci.2015; 22: 291-295. doi: https://doi.org/10.1016/j. jocn.2014.05.042.
60. Tao Z., Zhao H., Wang R., Liu P., Yan F., Zhang C. et al. Neuroprotective effect of microRNA-99a against focal cerebral isch-emia-reperfusion injury in mice. J Neurol Sci.2015; 355: 113119. doi: 10.1161/STR0KEAHA.114.007482.
61. Jiang Y., Li L., Tan X., Liu B., Zhang Y., Li C. MiR-210 mediates vagus nerve stimulation-induced antioxidant stress and anti-apoptosis reactions following cerebral ischemia/reperfusion injury in rats. J Neurochem. 2015; 134: 173-181. doi: 10.1111/jnc.13097.
62. Jiang Y., Li L., Liu B., Zhang Y., Chen Q., Li C. Vagus nerve stimulation attenuates cerebral ischemia and reperfusion injury via endogenous cholinergic pathway in rat. PLoS 0ne.2014; 9:e102342. doi: 10.1371/journal.pone.0102342.
63. Chan S.Y., Loscalzo J. MicroRNA-210: a unique and pleiotro-pic hypoxamir. Cell Cycle. 2010; 9: 1072-1083. doi: 10.4161/ cc.9.6.11006.
64. Wu D., Cerutti C., Lopez-Ramirez M.A., Pryce G., King-Robson J., Simpson J.E. et al. Brain endothelial miR-146a negatively modulates T-cell adhesion through repressing multiple targets to inhibit NF-kappa B activation. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 412-423. doi: 10.1038/jcbfm.2014.207. doi: 10.1038/ jcbfm.2014.207.
65. Mrak R.E., Griffin W.S. Glia and their cytokines in progression of neurodegeneration. Neurobiol Aging. 2005; 26:349-354. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2004.05.010.
66. Jin R., Yang G., Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells. J Leukoc Biol. 2010; 87:779789. doi: 10.1189/jlb.1109766.
67. Luna J.M., Moon Y.P., Liu K.M., Spitalnik S., Paik M.C., Cheung K. et al. High-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6-dominant inflammation and ischemic stroke risk: the Northern Manhattan study. Stroke. 2014; 45: 979-987. doi: 10.1161/ STR0KEAHA.113.002289.
68. Ferrarese C., Mascarucci P., Zoia C., Cavarretta R., Frigo M., Begni B. et al. Increased cytokine release from peripheral blood cells after acute stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 1999; 19:1004-1009. doi: 10.1097/00004647-199909000-00008.
69. Yilmaz G., Granger D.N. Cell adhesion molecules and ischemic stroke. Neurol Res. 2008; 30:783-793. doi: 10.1179/174313208X341085.
70. Han H.S., Yenari M.A. Cellular targets of brain inflammation in stroke. Curr Opin Investig Drugs. 2003; 4:522-529.
71. Baeuerle P.A., Henkel T. Function and activation of NF-kappa b in the immune system. Annu Rev Immunol. 1994; 12:141-179. doi: 10.1146/annurev.iy.12.040194.001041
72. Zhang R., Chopp M., Zhang Z., Jiang N., Powers C. The expression of P - and E-selectins in three models of middle cerebral artery occlusion. Brain Res. 1998; 785: 207-214.
73. Jin R., Yang G., Li G. Molecular insights and therapeutic targets for blood-brain barrier disruption in ischemic stroke: critical role of matrix metalloproteinases and tissue-type plasmino-gen activator. Neurobiol Dis. 2010; 38:376-385. doi: 10.1016/j. nbd.2010.03.008.
74. Tan J.R., Koo Y.X., Kaur P., Liu F., Armugam A., Wong P.H. et al. MicroRNAs in stroke pathogenesis. Curr Mol Med. 2011;11:76-92.
75. Zhao H., Wang J., Gao L., Wang R., Liu X., Gao Z. et al. MiR-NA- 424 protects against permanent focal cerebral ischemia injury in mice involving suppressing microglia activation. Stroke. 2013;44:1706-1713. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.007482.
76. Ni J., Wang X., Chen S., Liu H., Wang Y., Xu X. et al. MicroRNA let-7c-5p protects against cerebral ischemia injury via mechanisms involving the inhibition of microglia activation. Brain Behav Immun. 2015; 49:75-85. doi: 10.1016/j.bbi.2015.04.014.
77. Akira S. TLR signaling. In: From Innate Immunity to Immunological Memory. Berlin, Heideleberg: Springer. 2006;1-16. doi: https://doi.org/10.1007/3-540-32636-7.
78. Zador Z., Stiver S., Wang V., Manley G.T. Role of aquaporin-4 in cerebral edema and stroke. Handb Exp Pharmacol/ 2009; 190: 159-70. doi: 10.1007/978-3-540-79885-9_7.
79. Yao L., Kan E.M., Lu J., Hao A., Dheen S.T., Kaur C. et al. Tolllike receptor 4 mediates microglial activation and production of inflammatory mediators in neonatal rat brain following hypoxia: role of TLR4 in hypoxic microglia. J Neuroinflammation. 2013; 10:23. doi: 10.1186/1742-2094-10-23.
80. Zhang L., Li Y.J., Wu X.Y., Hong Z., Wei W.S. MicroRNA-181c negatively regulates the inflammatory response in oxygen- glucose-deprived microglia by targeting Toll-like receptor 4. J Neu-rochem. 2015; 132:713-723. doi: 10.14336/AD.2016.0320.
81. Wen Y., Zhang X., Dong L., Zhao J., Zhang C., Zhu C. Acetylbri-tannilactone modulates microRNA-155-mediated inflammatory response in ischemic cerebral tissues. Mol Med. 2015; 21:197209. doi: 10.2119/molmed.2014.00199.
82. Cardoso A.L., Guedes J.R., Pereira de Almeida L., Pedroso de Lima M.C. MiR-155 modulates microglia-mediated immune response by down-regulating SOCS-1 and promoting cytokine and nitric oxide production. Immunology. 2012; 135:73- 88. doi: 10.1038/emm.2015.21.
83. Zhang L., Dong L.Y., Li Y.J., Hong Z., Wei W.S. The microRNA miR- 181c controls microglia-mediated neuronal apoptosis by suppressing tumor necrosis factor. J Neuroinflammation. 2012; 9:211. 81 118. doi: 10.1186/1742-2094-9-211.
84. Iyer A., Zurolo E., Prabowo A., Fluiter K., Spliet W.G., van Rijen P.C. et al. MicroRNA-146a: a key regulator of astrocyte-mediat-ed inflammatory response. PLoS One. 2012; 7:e44789.
85. Jessica Chen M., Sepramaniam S., Armugam A. et al. Water and ion channels: crucial in the initiation and progression of apopto-sis in central nervous system? Curr Neuropharmacol. 2008; 6: 102-16. doi: 10.2174/157015908784533879.
86. Liu Y., Zhang J., Han R., Liu H., Sun D., Liu X. Downregulation of serum brain specific microRNA is associated with inflammation and infarct volume in acute ischemic stroke. J Clin Neurosci. 2015; 22:291-295. doi: 10.5853/jos.2016.01368.
87. Michinaga S., Koyama Y. Pathogenesis of brain edema and investigation into anti-edema drugs. Int J Mol Sci. 2015; 16: 99499975. doi: 10.3390/ijms16059949.
88. Bukeirat M., Sarkar S.N., Hu H., Quintana D.D., Simpkins J.W., Ren X. MiR-34a regulates bloodbrain barrier permeability and mitochondrial function by targeting cytochrome c. J Cereb Blood Flow Metab. 2016; 36: 387-392. doi: 10.1177/0271678X15606147.
89. Suarez Y., Sessa W.C. MicroRNAs as novel regulators of angio-genesis. Circ Res. 2009; 104: 442-454. doi: 10.1161/CIRCRE-SAHA.108.191270.
90. Fang Z., He Q.W., Li Q., Chen X.L., Baral S., Jin H.J. et al. Mi-croRNA-150 regulates blood-brain barrier permeability via Tie-2 after permanent middle cerebral artery occlusion in rats. FASEB J.2016; 30: 2097-2107. doi: 10.1096/fj.201500126.
91. Lee S.R., Tsuji K., Lee S.R., Lo E.H. Role of matrix metallopro-teinases in delayed neuronal damage after transient global cerebral ischemia. J Neurosci.2004; 24: 671-678. doi: https://doi. org/10.1523/JNEUR0SCI.4243-03.2004.
92. Deng X., Zhong Y., Gu L., Shen W., Guo J. MiR-21 involve in ERK-mediated upregulation of MMP9 in the rat hippocampus following cerebral ischemia. Brain Res Bull. 2013; 94: 56-62. doi: 10.1016/j.brainresbull.2013.02.007.
93. Sepramaniam S., Ying L.K., Armugam A., Wintour E.M., Jey-aseelan K. MicroRNA-130a represses transcriptional activity of aquaporin 4 Ml promoter. J Biol Chem.2012; 287: 12006-12015. doi: 10.1074/jbc.Ml 11.280701.
94. Papadopoulos M.C., Verkman A.S. Aquaporin water channels in the nervous system. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 265-277. doi: 10.1038/nrn3468.
95. Chu H., Huang C., Ding H., Dong J., Gao Z., Yang X. et al. Aqua-porin-4 and Cerebrovascular Diseases. Int J Mol Sci. 2016; 17. doi: 10.3390/ijms17081249.
96. Wang Y., Huang J., Ma Y., Tang G., Liu Y., Chen X. et al. Mi-croRNA-29b is a therapeutic target in cerebral ischemia associated with aquaporin 4. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 1977-1984. doi: 10.1038/jcbfm.2015.156.
97. Shi H., Sun B.L., Zhang J., Lu S., Zhang P., Wang H. et al. MiR-15b suppression of Bcl-2 contributes to cerebral ischemic injury and is reversed by sevoflurane preconditioning. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2013;12: 381-391.
98. Yin K.J., Deng Z., Huang H., Hamblin M., Xie C., Zhang J. et al. MiR-497 regulates neuronal death in mouse brain after transient focal cerebral ischemia. Neurobiol Dis.2010; 38:17-26. doi: 10.1016/j.nbd.2009.12.021.
99. Moon J.M., Xu L., Giffard R.G. Inhibition of microRNA-181 reduces forebrain ischemia-induced neuronal loss. J Cereb Blood Flow Metab.2013; 33: 1976-1982. doi: 10.1038/jcbfm.2013.157.
100.0uyang Y.B., Lu Y., Yue S., Giffard R.G. MiR-181 targets multiple Bcl-2 family members and influences apoptosis and mito-chondrial function in astrocytes. Mitochondrion. 2012; 12: 213219. doi: 10.1016/j.mito.2011.09.001.
101.Shi G., Liu Y., Liu T., Yan W., Liu X., Wang Y. et al. Upregulated miR-29b promotes neuronal cell death by inhibiting Bcl2L2 after ischemic brain injury. Exp Brain Res.2012; 216: 225-230.
102.Buller B., Liu X., Wang X., Zhang R.L., Zhang L., Hozeska-Solgot A. MicroRNA-21 protects neurons from ischemic death. FEBS J. 2010; 277: 4299-4307. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07818.x.
103.Zhang L., Dong L.Y., Li Y.J., Hong Z., Wei W.S. The microRNA miR-181c controls microgliamediated neuronal apoptosis by suppressing tumor necrosis factor. J Neuroinflammation. 2012; 9:211. doi: 10.1186/1742-2094-9-211.
104.Liu X.S., Chopp M., Wang X.L., Zhang L., Hozeska-Solgot A., Tang T. et al. MicroRNA-17-92 cluster mediates the proliferation and survival of neural progenitor cells after stroke. J Biol Chem. 2013; 288: 12478-12488. doi: 10.1074/jbc.M112.449025.
105.Delaloy C., Liu L., Lee J.A., Su H., Shen F., Yang G.Y. MicroR-NA- 9 coordinates proliferation and migration of human embryonic stem cell-derived neural progenitors. Cell Stem Cell.2010; 6: 323-335. doi: 10.1016/j.stem.2010.02.015.
106.Liu X.S., Chopp M., Zhang R.L., Tao T., Wang X.L., Kassis H. MicroRNA profiling in subventricular zone after stroke: MiR-124a regulates proliferation of neural progenitor cells through Notch signaling pathway. PLoS One. 2011; 6:e23461.
107.Androutsellis-Theotokis A., Leker R.R., Soldner F., Hoeppner D.J., Ravin R., Poser S.W. et al. Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo. Nature. 2006; 442: 823-826. doi: 10.1038/nature04940.
REVIEwS
108.Wang, X., Mao, X., Xie, L., Greenberg, D.A., Jin, K., 2009b. Involvement of Notch1 signaling in neurogenesis in the subven-tricular zone of normal and ischemic rat brain in vivo. J Cereb Blood Flow Metab 29, 1644-1654. doi: 10.1038/jcbfm.2009.83.
109.Lou Y.L., Guo F., Liu F., Gao F.L., Zhang P.Q., Niu X. et al. MiR-210 activates notch signaling pathway in angiogenesis induced by cerebral ischemia. Mol Cell Biochem. 2012; 370: 45-51. doi: 10.1007/s11010-012-1396-6.
110.Zeng L., He X., Wang Y., Tang Y., Zheng C., Cai H. MicroRNA-210 overexpression induces angiogenesis and neurogenesis in the normal adult mouse brain. Gene Ther. 2014; 21: 37-43. doi: 10.1038/gt.2013.55.
111.Zeng L.L., He X.S., Liu J.R., Zheng C.B., Wang Y.T., Yang G.Y. Lentivirus-Mediated Overexpression of MicroRNA-210 Improves Long-Term Outcomes after Focal Cerebral Ischemia in Mice. CNS Neurosci Ther. 2016; 22: 961-969. doi: 10.1111/ cns.12589.
112.Liu J., Wang Y., Akamatsu Y., Lee C.C., Stetler R.A., Lawton M.T. et al. Vascular remodeling after ischemic stroke: mechanisms and therapeutic potentials. Prog Neurobiol. 2014;115: 138156. doi: 10.1016/j.pneurobio.2013.11.004.
113.Morancho A., Ma F., Barcelo V., Giralt D., Montaner J., Rosell A. Impaired vascular remodeling after endothelial progenitor cell transplantation in MMP9-deficient mice suffering cortical cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 1547-1551. doi: 10.1038/jcbfm.2015.180.
114.Yin K.J., Hamblin M., Chen Y.E. Angiogenesis-regulating mi-croRNAs and Ischemic Stroke. Curr Vasc Pharmacol. 2015; 13: 352-365.
115.Chen P.S., Su J.L., Cha S.T., Tarn W.Y., Wang M.Y., Hsu H.C. et al. MiR-107 promotes tumor progression by targeting the let-7 microRNA in mice and humans. J Clin Invest.2011; 121: 34423455.
116.Chen Z., Lai T.C., Jan Y.H., Lin F.M., Wang W.C., Xiao H. et al. Hypoxia-responsive miRNAs target argonaute 1 to promote angiogenesis. J Clin Invest.2013; 123:1057-1067. doi: 10.1172/ JCI65344.
117.Li Y., Mao L., Gao Y., Baral S., Zhou Y., Hu B. MicroRNA-107 contributes to post-stroke angiogenesis by targeting Dicer-1. Sci Rep.2015; 5: 13316. doi: 10.1038/srep13316.
118.Doeppner T.R., Doehring M., Bretschneider E., Zechariah A., Kaltwasser B., Muller B. et al. MicroRNA-124 protects against focal cerebral ischemia via mechanisms involving Usp14-depen-dent REST degradation. Acta Neuropathol.2013; 126: 251-265. doi: 10.1007/s00401-013-1142-5.
119.Caballero-Garrido E., Pena-Philippides J.C., Lordkipanidze T, Bragin D., Yang Y., Erhardt E.B. et al. In vivo Inhibition of miR-155 Promotes Recovery after Experimental Mouse Stroke. J Neurosci. 2015; 35: 12446-12464. doi: 10.3389/fn-cel.2017.00201.
120.Cui C., Ye X., Chopp M., Venkat P., Zacharek A., Yan T. et al. MiR-145 Regulates Diabetes-Bone Marrow Stromal Cell-Induced Neurorestorative Effects in Diabetes Stroke Rats. Stem Cells Transl Med. 2016; 5: 1656-1667. doi: 10.5966/sctm.2015-0349
