CC BY
59
РОЛЬ МЕТФОРМ1НУ В Л1КУВАНН1 ЗЛОЯК1СНИХ
НОВОУТВОРЕНЬ
Любота Роман Вшторович
лтар-онколог, старший лаборант кафедри онкологи 03187, Украгна, м. Кигв, просп. Академта Глушкова, 25, кв.25 тел.: (044) 450-82-32 e-mail: [email protected]
Р.В. Любота1, О.С. Зотов1, Р.1. Верещако1, В.С. Чешук1, I.I. Любота2
Нацгональний медичний ушеерситет гмеш О.О. Богомольця, Киге 2Кигеський мгський клШчний онколог1чний центр
ВСТУП
Метформш (диметилб^уашд) - л^арський 3aci6 класу бiгуанiдiв, що належить до групи перо-ральних ппогл^е1^чних 3aco6iB i застосовуеться в ендокринологй для лiкування цукрового дiабету 2 типу (ЦД2) з 1958 р. Даний препарат серед найбтьш часто призначуваних пероральних протидiабетичних засобiв (близько 120 млн. осiб у свт приймають метформiн). Застосування метформшу в пацiентiв з надмiрною масою тiла або ожирiнням поряд з гiпоглiкемiчним ефектом приводить до зниження рiвня холестерину лтопроте'^в низько''' щтьносл (ЛПНЩ) i триглiцеридiв. Це единий антидiабетичний препарат, який знижуе ризик смерт вiд серцево-судинних ускладнень при цукровому дiабетi. Вш входить до Приблизного перелiку основних л^арських засобiв Всесв^ньо''' оргашзацп охоро-ни здоров'я (WHO Model List of Essential Medicines) поряд з шшим пероральним антидiабетичним препаратом, пох^ним сульфанiлсечовини, -глiбенкламiдом [25].
Широке i повсюдне використання метформiну як препарату першо''' лшй для лкування хворих ЦД2 призвело до частого одночасного призначення препарату з протибластомними засобами в хворих iз злояккними новоутвореннями рiзно''' локалiзацi''' та цукровим дiабетом. Пiдвищення ефективностi протипухлинно''' терапй у хворих з ЦД2, як отриму-ють бiгуанiди, порiвняно з патентами, що приймають iншi гiпоглiкемiчнi засоби, слугувало передумо-вою для вивчення можливих протипухлинних механiзмiв дй метформiну.
У цiй робот наведенi данi епiдемiологiчних,
доклiнiчних i клiнiчних дослiджень протипухлинно!' ефективностi метформшу.
Мехашзм дм метформiну
Молекулярною основою гiпоглiкемiчних ефектiв метформiну е здатнкть препарату галь-мувати транспорт електрошв дихального ланцю-га мiтохондрiй, стимулювати транслокацiю GLUT 4 переносникiв з цитозолю в клiтинну мембрану, а також активувати тирозинкшази iнсулiнового рецептора й аденозинмонофосфат-залежну про-те'шкшазу (АМФК (AMP-activated protein kinase)). В експериментальних дослщженнях виявлено, що протипухлинний ефект метформшу обумовле-ний активащею АМФК, що вiдiграе ключову роль в енергетичному баланс клiтини. Активафя АМФК приводить до гальмування процеав анаболiзму (пригнiчення неоглюкогенезу в гепа-тоцитах i лiполiзу в адипоцитах, зниження синтезу бтка шляхом шпбування Mtor (mammalian target of rapamycin)) та запуску процесiв катаболiзму в клiтинi (пiдвищення глiколiзу, окис-нення жирних кислот), зупинення кл^инного циклу в G0/G1 -фазi i стимуляцп р53-залежно''' автофагп клГтини [3, 4]. КрТм того, метформiн здат-ний безпосередньо (без участi АМФК) блокувати бток Mtor, який стимулюе бiосинтез бшмв i сприяе росту та пролТфераци клГтин, проявляючи тим самим антипролТферативну активнiсть [2]. Мехаызм протипухлинно''' дй' метформiну схематично зображений на рис. 1.
Дослщження з вивчення ролi метформiну для профiлактики та лiкування раку
Ефективнкть застосування метформiну для профiлактики i лiкування злояккних новоутворень
Рис. 1. Механзм протипухлинно)dii метформ'!ну.
доведена в епщемюлопчних, експериментальних та клiнiчних дослiдженнях.
ДоклЫчш дослiдження
Дослiдження in vitro
Результати низки дослщжень in vitro вказують на протипухлинну ефективнiсть метформiну при раку перед|^хуровоТ, молочно'Т та пщшлунковоТ залоз, а також при раку стравоходу, шлунка, ендометрiю, яeчникiв, ободово'Т кишки i гепа-тоцелюлярнiй карцино1^ (табл. 1).
У даних дослщженнях доведено ефективнiсть застосування метформiну для лкування злоякiсних пухлин in vitro завдяки здатносп препарату прово-кувати зупинення ^тинного циклу в G0/G1- або S-фазi за рахунок пригычення синтезу циклiну D1, пригнiчуючи тим самим рiст i пролiферацiю пухлин-них клiтин, а також шдукувати р53-залежний апоп-тоз останнiх. Також важливою е здатнiсть метформiну in vitro: викликати загибель стовбуро-вих кл^ин раку молочно'Т залози при малих концентращях, пригнiчувати експресiю ErbB-2, вiдновлювати чутливiсть до лапатинiбу ^тин MCF-7/HER2 LapR клiтинних лшш людського раку
молочно''' залози i потен^ювати цитостатичну дiю доксорубiцину.
Дослiдження in vivo
Результати докл^чних дослщжень протипухлинно''' ефективносп застосування метформшу in vivo наведенi в табл. 2.
Вплив метформшу на розвиток спонтанного раку молочно'Г залози вивчали на MMTV-HER2/neu трансгенних мишах, у яких внаслщок пперекспресп HER2/neu практично в уах особин розвиваеться аденокарцинома молочно' залози з метастазами в легенк Застосування метформiну в мишей у доз^ порiвняннiй iз середньою терапевтичною дозою, яка використовуеться для л^ування ЦД2 у людей, призводить до збтьшення перiоду до розвитку аденокарциноми молочно''' залози i тривалостi жит-тя мишей [1]. У дослщжены M.B. Schneider i спiвавт. (2001) двi групи хом'якiв перебували на дiетi з висо-ким вмктом жирiв i отримували канцероген N-nitrosobis-(2-oxopropyl)amine протягом 42 тижнiв. У контрольнш групi у 50% хом'якiв виявлено рак пщшлунковоТ залози, а в тварин, як отримували метформш разом з дiетою з високим вмктом жирiв
Результати дocлiджень з вивчення протипухлинноТ ефективнocтi метфoрмiну in vitro
Таблиця 1
Автор Локалiзацiя раку Висновки
Ben Sahra I., Laurent K., Loubat A. et al. [3] Передмiхурова залоза Метформш пригшчуе pier i пролiферацiю кл™н раку передмлхуровоТ залози людини (LNCaP, PC3 i DU145 клiтинних лiнiй раку пеpедмiхуpовоï залози) шляхом iнгiбування циклшу D1
Zakikhani M., Dowling R., Fantus I.G. et al. [26] Метфоpмiн iнгiбуе pieт кл™н раку молочно!' залози шляхом активаци' АМФК
Liu B., Fan Z., Edgerton S.M., et al. [16] Метфоpмiн блокуе клiтинний цикл в S-фазi й iндукуе апоптоз кл™н тpичi негативного раку молочно!' залози
Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Menendez J.A. [23] Молочна залоза Метфоpмiн пpигнiчуе екeпpеeiю ErbB-2 шляхом iнгiбування бiлка mTOR у SKBR3 i MCF-7/HER2 клiтинних л^ях людського раку молочно!' залози
Hirsch H.A., Iliopoulos D., Tsichlis P.N., Struhl K. [9] Метформш у малих дозах (0,1-0,3 ммоль/л) селективно викликае загибель стволових кл™н раку молочно!' залози. Метфоpмiн справляе синерпчний ефект для докeоpубiцину
Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., del Barco S. et al. [22] Метформш вщновлюе чутливieть до лапатинiбу в MCF-7/HER2 LapR клiтинних лiнiях людського раку молочно!' залози
Kobayashi M., Kato K., Iwama H. et al. [14] Стравохщ Метфоpмiн шпбуе pieт клiтин T.T, KYSE30 i KYSE70 кл™нних лiнiй людського плоскокл™нного раку з оpоговiнням стравоходу шляхом зниження piвня циклiну Dl
Kato K, Gong J, Iwama H et al. [13] Шлунок Метформш шпбуе пpолiфеpацiю клiтин MKN1, MKN45 i MKN74 клiтинних лiнiй людського раку шлунка шляхом зниження piвня циклiну D1
Wang L.W., Li Z.S., Zou D.W. et al. [24] Пщшлункова залоза Метфоpмiн викликае апоптоз у ASPC-1, BxPc-3, PANC-1 i SW1990 кл™нних лiнiях людського раку пщшлунковоТ залози
Miyoshi H, Kato K, Iwama H et al. [26] Печшка Метформш шщюе зупинення кл™нного циклу в G0/G1 фазi клiтин Alex, HLE i Huh7 людськоТ гепатоцелюлярноТ карциноми
Buzzai M., Jones R.G., Amaravadi R.K. et al. [11] Ободова кишка Метфоpмiн пригшчуе pieт HCT116P53-/-клiтинних лiнiй людського раку товстоТ кишки i викликае р53-залежну автофагiю клiтин
Gotlieb W.H., Saumet J., Beauchamp M.C. et al. [12] Яечники Метфоpмiн пpигнiчуе пpолiфеpацiю клiтин OVCAR-3 i OVCAR-4 кл™нних лiнiй людського раку яечникiв
Takahashi A., Kimura F., Yamanaka A. et al. [21] Ендометрш Метформш пригшчуе piст i викликае апоптоз клгтин культури людського раку ендометр^ (Ishikawa endometrial cancer cells)
не спостер!галося жодного випадку розвитку раку пщшлунковоТ залози [IG].
Епiдемioлoгiчнi дocлiдження
Низка ретроспективниx епiдемiологiчниx дослщжень показали зниження ризику розвитку злоякiсниx новоутворень в оаб 1з ЦД2, як1 отримували метформш, пор1вняно з пацieнтами, що прий-
мали iншi гiпоглiкемiчнi лшарсьм засоби. J.M. Evans i ствавт. (2005) повiдомили, що застосування метформшу асощюеться 3i зниженням ризику виникнення онколопчних захворювань серед хво-рих ЦД2. При цьому спостеркалася зворотна залежнкть мiж тривалiстю прийому препарату i ризиком розвитку злояккних пухлин, тобто чим
Дoклiнiчнi дocлiдження прoтипуxлиннoï ефективнocтi метфoрмiну
Таблиця2
Автор Лoкалiзацiя раку Висновки
Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A. et al. [1] Молочна залоза Метформiн пригшчуе розвиток спонтанних пухлин молочно!' залози у Her2/neu трансгенних мишей
Schneider M.B., Matsuzaki H., Haorah J. et al. [2G] Пщшлункова залеза Метформш запоб^ае розвитку канцероген-iндукованого раку пщшлунковоТ залози у хом'яюв
довше пацieнти приймали метформiн, тим нижче у них ризик захворiти на злоякiснi новоутворення [7].
Б1. Вошкег i спiвавт. (2006) у популяцшному дослiдженнi, що включало 10309 хворих ЦД2, порiвнювали ризик смерт вiд злоякiсних ново-утворень серед пащенлв, що приймали як монотератю метформiн, препарати сульфа-нтсечовини та iнсулiн. Смертнiсть вiд злояккних пухлин за перiод спостереження (5 роюв) склала 3,5% (245 з 6969) для пащентв, якi приймали метформш, 4,9% (162 з 3340) при л^уванн ЦД2 препаратами сульфантсечовини i 5,8% (84 з 1443) при застосуванн iнсулiну [5].
6. ЫЬЬу i спiвавт. (2009) провели обсервацмне дослiдження, в яке включили 8170 па^ентв iз ЦД2 за перюд з 1994 по 2003 рр. З них 4085 хворих приймали метформш (дослщна група) i 4085 - iншi гiпоглiкемiчнi лiкарськi засоби (контрольна група). Злояккн пухлини дiагностованi у 7,3% па^ентв з дослщно'Т групи порiвняно з 11,6% у контрольнiй грут. Медiана часу до встановлення дiагнозу злоякiсного новоутворення в контрольнiй грут склала 2,6 року проти +3,5 року серед хворих, як приймали метформш (р <0,001) [15].
Паралельно з вивченням впливу метформшу на ризик розвитку та смертносп вщ онколопчних захворювань проводилися дослiдження ефек-тивностi препарату при рiзних локалiзацiях пух-линного процесу. Наприклад, дослщження и Murtola i спiвавт. (24723 хворих) виявило, що ризик розвитку раку передмiхуровоí залози у чолов^в iз ЦД2, якi приймають метформш протягом 7 роюв, на 34% нижче порiвняно з пацieнтами, що не приймають жодних гiпоглiкемiчних засобiв [19]. Подiбнi результати отриман при раку пщшлунково'Т залози та ободовоТ кишки [6, 17].
Особливо!' уваги заслуговуе дослiдження Б. Лга1егБропд i спiвавт. (2009). У дослщження включили 2529 жшок, як отримували неоад'ювантну полiхiмiотерапiю (НПХТ) з приводу раку молочно'Т залози (РМЗ) з 1984 по 2007 рр. Хворих роздтили
на три групи: перша (n = 68) - хвор1 на ЦД, що отримували метформш пщ час НПХТ, друга (n = 87) - хвор1 на ЦД, як не отримували метформш пщ час НПХТ, третя (n = 2374) - жшки з РМЗ без ЦД. Уа пaцiентки отримали 3-6 цикл1в по однш з антра-циклшвмкних схем: фторурацил, доксорубщин i циклофосфaмiд; доксорубщин i циклофосфaмiд; фторурацил, епiрубiцин i циклофосфaмiд. Виявле-но, що частота повно''' морфолопчно''' вщповщ1 (пМВ) у грут метформшу була статистично значуще бтьшою (24%; 95% Д1 13-34%), н1ж у грут, що не застосовувала метформш (8%; 95% Д1 2,3-14% ), i в грут без ЦД (16%; 95% Д1 15-18%; p = 0,02). При проведены багатовимТрного моделювання, пкля корекцп за нaявнiстю ЦД, iндексом маси тта, вком, стaдiею, ступенем диферен^ювання пухлини, статусом рецепторiв до естрогену i прогестерону, експресiею Her2/neu, а також застосування тaксaнiв у неоад'ювантнш хiмiотерaпi''', встановлено, що застосування метформшу виявилося незалежним фактором, що пророкуе пМВ (вщношення шанав 2,95; 95% Д1 1,07-8,17; p = 0,04) [11].
КлЫчш дослiдження
Результати наведених вище дослiджень стали передумовою для проведення клштних дослiджень, спрямованих на встановлення рол1 метформiну в л^уванн онколопчних захворювань. На сьогодн пошук в онлaйн-системi реестрацп клштних дослiджень ClinicalTrials.gov з використанням клю-чових сл1в metformin + cancer + treatment виявив понад 200 дослщжень, що оцшюють ефективнiсть i безпечнiсть застосування метформiну для л1ку-вання онколопчних хворих [10]. Найцкавш з них, на наш погляд, представлен в табл. 3.
Кр1м наведених у табл. 3 дослщжень, ¡снують дослiдження з вивчення ефективносп та безпечностi застосування метформiну при колоректальному раку, гострому л^фобластному лейкозу пухлинах головного мозку, раку щитовидно''' залози i жовчно-го м^ра. Все це свщчить про зростаючий штерес до даного препарату серед онколопв.
Таблиця3
Досл1дження ефективносп та безпечносп застосування метформшу для л1кування онколог1чних хворих
1дентиф1катор Офщшна назва досл1дження Д1агноз Дизайн дослщження Мета дослщження
A Phase III Randomized Trial of Metformin Versus NCT01101438 Placebo on Recurrence and Survival in Early Stage Breast Cancer РМЗ . „ Пор1вняти загальну та Хвор| приймають , г ' . МФабоплацебо безрецидивну виживан,сть 1000-1500 мг/добу у хворих ^вазив"Т РМЗ-' як1 приймають МФ або впродовж ^ г плацебо на додачу до 5 рок1в + стандартна •• , •• , . стандартно' адювантно' адювантна терaпiя г г терaпi'
NCT01266486
NCT00984490
NCT01310231
NCT01243385
NCT01167738
NCT01333852
NCT01205672
NCT00659568
A Phase 2 Single Arm Study to Examine the Effects of Metformin on Cancer Metabolism in Patients With Early Stage Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy
Pre-Surgical Trial of Metformin in Patients With Operable Breast Cancer
Standard Chemotherapy With Metformin (vs Placebo) in Women With Metastatic Breast Cancer Receiving First or Second Line Chemotherapy With Anthracycline, Taxane, Platinum or Capecitabine Based Regimens
Metformin in Castration Resistant Prostate Cancer. A Multicenter Phase II Trial.
A Randomized Phase II Study of Chemotherapy ± Metformin in Metastatic Pancreatic Cancer
Randomized Phase II Study of Paclitaxel Plus Metformin or Placebo for the Treatment of Platinum-refractory, Recurrent or Metastatic Head and Neck Neoplasms
Evaluation of the Molecular Effects of Metformin on the Endometrium in Patients With Endometrial Cancer
A Phase I Study of Temsirolimus in Combination With Metformin in Advanced Solid Tumours
РМЗ
РПЗ
РПШЗ
ПГШ
РЕ
РМЗ, РЕ, НКР, лiмфоми
Прийом МФ у неоад'ювантному режимл по 1500 мг/добу, одноразово впродовж 14-21 дня
Пафенти з операбельним РМЗ у неоад'ювантному режимi отримують МФ по 850 мг двiчi на добу впродовж 7-21 дня. Оперативне втручання проводиться через 24-36 годин шсля останнього прийому МФ
Па^енти з метастатичним РМЗ на додачу до стандартно!' ПХТ приймають МФ по 850 мг двiчi на добу або плацебо
Па^енти з резистентним до гормонально!' терапи' РПЗ отримують МФ двiчi на добу з 1-го по 28-й день. Повтор кожн 4 тижн
за вщсутност прогресування РПЗ або токсичних ефеклв
Па^енти приймають ПХТ (цисплатин + ешрубщин + гемцитабш) з або без МФ
Па^енти перед опера^ею приймають пакл^аксел 175 мг/м2 + МФ до 2500мг/добу або плацебо
Па^енти приймають МФ по 850 мг/добу впродовж 7-30 дшв з наступною опера^ею
Па^енти приймають МФ по 500 мг 1, 2 або 3 рази на день у 1-28 дн та темсиролiмус в/в у 1, 8, 15, 22 дн з повтором через 4 тижш
Встановити за допомогою iмуногiстохiмiчного аналiзу здатшсть МФ шдукувати фосфорилювання S6K, 4E-BP-1 i АМФК
Визначити вплив метформшу на пролiферацiю (Ki 67) i апоптоз у жшок iз I-II с^ею РМЗ
Встановити, чи полтшуе додавання МФ до стандартно!' ПХТ виживашсть без ознак прогресування в жшок iз метастатичним РМЗ
Визначити актившсть i безпечшсть застосування МФ як терапи' першоТ лши' в пафенлв з мкцево розповсюдженим або метастатичним «незалежним вщ андрогешв» РПЗ
Оцшити вплив на виживашсть без ознак прогресування комбшаци' ПХТ з МФ у хворих з метастатичним РПШЗ
Оцшити вплив МФ на частоту досягнення повноТ морфолопчноТ вщпов^
Визначити ефектившсть МФ у хворих РЕ, як не страждають СД
Встановити максимально
переносимi дози МФ i темсиролiмусу в хворих розповсюдженим раком та лiмфомою
NCT02115464
A Phase II Study to Investigate a Combination of Metformin With Chemo-Radiotherapy in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
НДРЛ
Пафенти з дослщно!' групи
отримують МФ по 2000 мг/добу (12 Mic) + циcплатинвмicну ХТ i ПТ стандартно!' методики (60-63 Гр впродовж 6 тиж.). У дослщнш грут ттьки ХТ + ПТ
Оцшити пол1пшення при додаваннi МФ до стандартно!' хiмюпроменевоï терапй показниюв загально!' виживаноcтi i виживаноcтi без ознак прогресування хвороби в хворих з мкцево розповсюдженим НДРЛ
A Pilot Study of Metformin Па^енти з
Treatment in Patients NCT02279758 With Well-differentiated Neuroendocrine Tumors НЕП високодиференцшованими НЕП отримують МФ по 850 мг двiчi на добу Оцшити виживашсть без ознак хвороби
(MetNet) впродовж 180 дыв
МФ - метформiн; РМЗ - рак молочно!' залози; РПЗ - рак передмiхуровоï залози; РПШЗ - рак пщшлунково!' залози; ПГШ - пухлини голови та шиТ; РЕ - рак ендометрiю; НКР - нирково-клггинний рак; НДРЛ - недрiбноклiтинний рак легенi; НЕП - нейроендокринн пухлини; ПХТ - полiхiмiотерапiя, ПТ - променева терапiя.
ВИСНОВКИ
Метформш досить широко використовуеться в кл^чнш практик як препарат першо!' лшп терапй' цукрового дiабету 2 типу. Однак, в останне десятил^тя даний препарат викликае зростаючий штерес серед онколопв. У низцi дослщжень in vitro, докл^чних, а також епщемюлопчних доcлiджень метформiн зарекомендував себе як препарат, здат-ний не ттьки шпбувати рicт i пролiферацiю пухлин-них клiтин, а й шдукувати апоптоз оcтаннiх та потенфювати ефект докcорубiцину. На cьогоднi зареестровано бтьше 200 клiнiчних доcлiджень з вивчення застосування метформшу при рiзних злояккних пухлинах, результати яких мають вщповкти на кiлька цiлком закономiрних питань. По-перше, за яких локалiзацiй злоякicних новоутво-рень та/або наявносп яких маркерiв ефективний метформiн? По-друге, яка ефективнкть метформiну в онколопчних хворих без ЦД2? По-трете, в яких дозах необхщно призначати препарат у хворих iз ЦД2 i без нього? Також важливе встановлення маркерiв, наявнкть яких буде визначати доцтьнкть призначення метформшу.
Л1ТЕРАТУРА
1. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., et al. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. // Exp Geronto.l - 2005 - Vol. 40, № 8-9. - P. 685-693.
2. Ben Sahra I., Le Marchand-Brustel Y., Tanti J.F. Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? // Mol. Cancer Ther. - 2010 - Vol. 9, № 5. - P. 1092-1099.
3. Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, et al. The antidiabetic
drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. // Oncogene. - 2008 - Vol. 27, № 25. - P. 3576-3586.
4. Buzzai M., Jones R.G., Amaravadi R.K., et al. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth. // Cancer Res. - 2007 - Vol. 67, № 14. - P. 6745-6752.
5. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. // Diabetes Care. - 2006 - Vol. 29, № 2. - P. 254-258.
6. Currie C.J., Poole C.D., Gale E.A. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. // Diabetologia. - 2009 - Vol. 52, № 9. - P. 1766-1777.
7. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. // BMJ. - 2005 - Vol. 330. - P. 1304-1305.
8. Gotlieb W.H., Saumet J., Beauchamp M.C., et al. In vitro metformin antineoplastic activity in epithelial ovarian cancer. // Gynecol Oncol. - 2008 - Vol. 110, № 2. -P. 246-250.
9. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. // Cancer Res. - 2009 - Vol. 69, № 19. -P. 7507-7511.
10. http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=metformin+c ancer+treatment.
11. Jiralerspong S., Palla S.L., Giordano S.H., et al. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. // J Clin Oncol. - 2009 - Vol. 27, № 20. - P. 3297-302.
12. Kahn B.B., Alquier T., Carling D., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: Ancient energy gauge provides clues to modern understanding ofmetabolism. // Cell Metabilism. - 2005 - Vol. 1, № 1. - P. 15-25.
13. Kato K., Gong J., Iwama H. et al. The antidiabetic drug metformin inhibits gastric cancer cell proliferation in vitro and in vivo. // Mol Cancer Ther. - 2012 - Vol. 11, № 3. - P. 549-560.
14. Kobayashi M., Kato K., Iwama H. et al. Antitumor effect of metformin in esophageal cancer: in vitro study. // Int J Oncol. - 2G13 - Vol. 42, W б. - P. 517-524.
15. Libby G., Donnelly L.A., Donnan P.T., et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. // Diabetes Care. - 2GG9 - Vol. 32, W 9. - P. 162G-1625.
16. Liu B., Fan Z., Edgerton S.M. et al. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells. // Cell Cycle. - 2GG9 - Vol. 8, W 13. - P. 2G31-2G4G.
17. Li D., Yeung S.C., Hassan M.M., Konopleva M., Abbruz-zese J.L. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. // Gastroenterology. - 2GG9 - Vol. 137, W 2. -P. 482-488.
18. Miyoshi H., Kato K., Iwama H. et al. Effect of the antidiabetic drug metformin in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo. // Int J Oncol. - 2G13 - Vol. 42, W 2.
- P. 517-524.
19. Murtola T.J., Tammela T.L., Lahtela J., Auvinen A. Antidiabetic medication and prostate cancer risk: a population-based case-control study. // Am J Epidemiol.
- 2GG8 - Vol. 1б8, W 8. - P. 925-931.
2G. Schneider M.B., Matsuzaki H., Haorah J., et al. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin. // Gastroenterology. - 2GG1 - Vol. 12G, W 5.
- P. 1263-127G.
21. Takahashi A., Kimura F., Yamanaka A. et al. Metformin impairs growth of endometrial cancer cells via cell cycle arrest and concomitant autophagy and apoptosis. // Cancer Cell Int. -2G14 - Vol. 14, W 1. - P. 5З-б5.
22. Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., del Barco S., Martin-Castillo B., Menendez J.A. The antidiabetic drug metformin: a pharmaceutical AMPK activator to overcome breast cancer resistance to HER2 inhibitors while decreasing risk of cardiomyopathy. // Ann Oncol.
- 2GG9 - Vol. 2G, IW 1. - P. 592-595.
23. Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Menendez J.A. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p7GS6K1 in human breast carcinoma cells. // Cell Cycle. - 2GG9 - Vol. 8, W 3. - P. 88-9б.
24. Wang L.W., Li Z.S., Zou D.W., et al. Metformin induces apoptosis of pancreatic cancer cells. // World J Gastroenterol. - 2GG8 - Vol. 14, W 2. - P. 7192-7198.
25. WHO Model List of Essential Medicines, ^th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2G1G (March 2G1G).
26. Zakikhani M., Dowling R., Fantus I.G., Sonenberg N., Pollak M. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. // Cancer Res.
- 2GG6 - Vol. бб, W 2. - P. Ю2б9-Ю27З.
РЕЗЮМЕ
Рoль метфoрмiну в лшуванж злoякicниx нoвoутвoрень
P.B. Любота, О.С. Зотов, P.I. Верещако, В.€. Чешук, 1.1. Любота
Пщвищення ефективносп протипyxлинноï терапи у xвориx 1з цукровим д!абетом 2 типу, як1
приймають б^уанщи порiвняно з патентами, як приймають ^i гiпоглiкемiчнi засоби, стало пере-думовою для вивчення можливих протипухлинних механiзмiв дм метформшу. Протипухлинний ефект метформшу обумовлений актива^ею аденозинмо-нофосфат-залежно'Т протешкшази, що призводить до шпбування росту i пролiферацN, а також шдукуе апоптоз пухлинних ^тин. У данш робот наведен узагальнеш результати дослщжень in vitro, докл^чних, епщемюлопчних i кл^чних дослщжень з вивчення застосування метформшу в л^уванн злояккних пухлин рiзно''' локалiзацi'''.
Ключовi слова: метформш, злояккн пухлини, протипухлинна тератя.
РЕЗЮМЕ
Роль метформина в лечении злокачественных новообразований
Р.В. Любота, А.С. Зотов, Р.И. Верещако, В.Е. Чешук, И.И. Любота
Повышение эффективности противоопухолевой терапии у больных с сахарным диабетом 2 типа, которые принимают бигуаниды, по сравнению с пациентами, принимающими другие гипогликеми-ческие средства, послужило предпосылкой для изучения возможных противоопухолевых механизмов действия метформина. Противоопухолевый эффект метформина обусловлен активацией аденозинмо-нофосфат-зависимой протеинкиназы, что приводит к ингибированию роста и пролиферации, а также индуцирует апоптоз опухолевых клеток. В данной работе приведены обобщенные результаты исследований in vitro, доклинических, эпидемиологических и клинических исследований по изучению применения метформина в лечении злокачественных опухолей различной локализации.
Ключевые слова: метформин, злокачественные опухоли, противоопухолевая терапия.
SUMMARY
Role of metformin in the treatment of malignant tumors
R. Liubota, A. Zotov, R. Vereshchako, V. Cheshuk, I. Liubota
Improving the efficiency of tumor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus who are received biguanides compared to patients taking other hypoglycemic agents, was the premise for the study of the possible anti-tumor mechanisms of action of metformin. Antitumor effects of metformin caused by activation of metformin AMP-dependent protein kinase which leads to inhibition of growth and
proliferation and induces apoptosis of tumor cells. In this article summarizes the results of studies in vitro, pre-clinical, epidemiological and clinical studies on the use of metformin for the treatment of various localization malignant tumors.
Key words: metformin, malignant tumors, anticancer therapy.
flama HadxodxeHHn do pedaKU,ii 10.04.2015 p. KfliHNHa eHflOKpMHOfloria Ta eHflOKpMHHa xipypria 3 (51) 2015
