Роль метаболизма аргинина в регуляции врожденного и приобретенного иммунитета Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2017, Т. 19, Специальный выпуск 2017, Vol. 19, Special Issue

Экспериментальные модели Experimental models

РОЛЬ МЕТАБОЛИЗМА АРГИНИНА В РЕГУЛЯЦИИ ВРОЖДЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА

Старикова Э.А.

ФБГНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия

Аргинин — условно заменимая протеиногенная аминокислота, которая играет важную роль в эмбриогенезе, раннем развитии и регуляции функций клеток иммунной системы (Carroll B. et al., 2016; Bronte V. et al., 2005). Большинство клеток млекопитающих, включая гранулоци-ты, эритроциты, гепатоциты, миелоидные супрессорные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки и глад-комышечные клетки в разной степени экспрессируют ферменты, метаболизирующие аргинин-аргиназу и NO-синтазу. Аргинин является единственным физиологически значимым субстратом для синтеза NO — важного внутри- и межклеточного медиатора, который обеспечивает цитотоксичность клеток врожденного иммунитета, направленную на борьбу с патогенными микроорганизмами (Bogdan C., 2015). С дефицитом аргинина и его метаболитов связывают механизм действия миелоидных супрессорных клеток, которые вызывают длительное подавление пролиферации Т-лимфоцитов и снижение экспрессии CD3Ç (Bronte V. et al., 2005). Дефицит аргинина приводит к инволюции тимуса и снижению количества Т-лимфоцитов у мышей после массивного хирургического вмешательства (Morris S.M.Jr. et al., 2012). В отсутствие аргинина полностью блокируются экзоци-тоз гранул и цитотоксичность NK-клеток, значительно подавляются их пролиферация и секреция цитокинов (Oberlies J. et al., 2009). Снижение доступности аргинина в микроокружении клеток костного мозга приводит к изменению экспрессии генов, регулирующих дифферен-цировку В-лимфоцитов на стадии про^/пре-B клеток (Le Bien T.W. et al., 2002). Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о важной роли этой аминокислоты в регуляции функций клеток иммунной системы, молекулярные механизмы, последствий деплеции аргинина остаются мало изученными. В последнее время в литературе появились данные о том, что аргинин является одним из ключевых активаторов сигнального пути mTOR (mechanistic target of rapamycin). В нативном состоянии, независимо от своих метаболических путей аргинин способствует максимальной активации серин-трео-нин протеинкиназы mTORCl — центрального комплекса сигнального пути mTOR (Carroll B. et al., 2016).

Сигнальный путь mTOR интегрирует сигналы доступности питательных веществ, сигналы от ростовых факторов, цитокинов, иммунорецепторов и как следствие, направляет дифференцировку и реализацию эффектор-ных функций клеток лимфоидного и миелоидного ряда (Keating R. et al., 2016; O'Neill L. A.J. et al., 2016; Weichhart T. et al., 2015). Благодаря mTOR-опосредованной модуляции процессов автофагии, биогенеза лизосом и экспрессии MHCII осуществляется регуляция презентации антигенов клетками системы врожденного иммунитета. Контроль процесса синтеза белков со стороны mTOR является одним из важнейших механизмов регулирующих продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (Nyamdelger S. et al., 2016). mTOR выступает как важнейший регулятор баланса дифференциров-ки между регуляторными и эффекторными субпопуляциями Т-лимфоцитов. Активация PI3K/mTOR сигнального пути способствует дифференцировке эффекторных популяций Т-лимфоцитов. Напротив, специфическая ин-гибиция mTOR коррелирует со снижением генерации Th1-, Th2- и 1Ы7-клеток и усилением генерации Treg (Coquillard C. et al., 2015).

В ходе развития бактериальной инфекции аргинин становится субстратом для бактериальных ферментов аргиназы и/или аргининдеиминазы, кроме того некоторые бактерии могут катаболизировать аргинин опосредованно, индуцируя экспрессию аргиназы организма-хозяина (Das P. et al., 2010). Такая стратегия патогенов может приводить к нарушению дифференцировки и функциональной активности клеток иммунной системы, дизрегуляции процесса воспаления и иммунного ответа. Эта проблема заслуживает большего внимания иммунологов.

ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНОГО РЕВМАТОИДНОГО ФАКТОРА, СДЕРЖИВАЮЩЕГО РАЗВИТИЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Столярова ЕЮ.1, Бедулева Л.В.1, Снигирев А.Я.2, Литвинюк А.А.1, Падерина Л.А.1

1ФГБОУ ВО «Удмуртский государственный университет», Ижевск, Россия 2 БУЗ УР «Удмуртский Республиканский Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», Ижевск, Россия

Введение. Недавно нами был выявлен ревматоидный фактор, получивший название регуляторный (регРФ),

ТАБЛИЦА. КОЛИЧЕСТВО CD4^ CD4+CD95+ ЛИМФОЦИТОВ В КРОВИ И ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ КРЫС, ИММУНИЗИРОВАННЫХ ОБМ (К ТЕЗИСАМ СТОЛЯРОВОЙ Е.Ю. И ДР.)

Кровь Лимфоузлы Титр регРФ в крови

CD4+,% РегРФ+крысы 22±5,8 55±4,0* 32±17,5

РегРФ-крысы 20±4,4 63±5,6 0±0,0

Интактные крысы 32±10,3 76±9,9 0,8±1,8

CD4+CD95+,% РегРФ+крысы 28±8,6 17±1,4 32±17,5

РегРФ-крысы 32±7,4 14±2,6 0±0,0

Интактные крысы 35±11,0 17±2,0 0,8±1,8

Примечание. * — статистически значимое различие между РегРФ+ крысами и РегРФ- крысами, р < 0,05, критерий Манна—Уитни.