CC BY
48ЭНДОКРИНОЛОГИЯ '^ШШЯ
УДК: 577.171.55:616-008.9
РОЛЬ МЕЛАТОНИНА И ЕГО РЕЦЕПТОРОВ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
И. С. Джериева, С. С. Бровкина, И. Б. Решетников, М. С. Комурджянц, А. Л. Зибарев, Ю. В. Тищенко, Ф. Т. Куркиева
Аннотация. В настоящее время важнейшей из множества функций мелатонина считают регуляцию циркадианных ритмов. Тем не менее всё большее внимание получает такая его функция, как регуляция углеводного обмена и других метаболических процессов. В экспериментальных моделях, а также в исследованиях с участием людей достоверно показана связь между содержанием мелатонина в плазме крови и возникновением гликемии. Учитывая, что свое воздействие мелатонин осуществляет путем взаимодействия с мелатониновыми ре-
цепторами 1-го и 2-го типа, наличие даже однонуклеотидных мутаций в кодирующих их генах MTNR1A и MTNR1B может изменять передачу сигнала. В обзоре рассмотрены возможные механизмы влияния мелатонина на углеводный обмен, развитие ожирения, а также вклад полиморфных вариантов генов MTNR1A и MTNR1B в повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа.
Ключевые слова: мелатонин, полиморфные варианты гена, сахарный диабет, ожирение.
THE ROLE OF MELATONIN AND ITS RECEPTORS IN THE REGULATION OF METABOLIC PROCESSES
I. S. Dzherieva, S. S. Brovkina, I. B. Reshetnikov, M. S. Komurdzhyants, A. L. Zibarev, Yu. V. Tishchenko, F. T. Kurkieva
Annotation. Currently, the most important of many melatonin functions is the regulation of circadian rhythms. Nevertheless, its function, such as regulation of carbohydrate metabolism and other metabolic processes, receives increasing attention. In experimental models, as well as in studies involving humans, the relationship between the melatonin content in blood plasma and the occurrence
of glycemia has been reliably shown. Considering that melatonin acts by interacting with type 1 and type 2 melatonin receptors, the presence of even single nucleotide polymorphisms in the MTNR1A and MTNR1B genes encoding them can change signal transmission. This review considers possible mechanisms of melatonin effect on carbohydrate metabolism, the development of obesity, as well as the contribution of polymorphic variants of the MTNR1A and MTNR1B genes to an increased risk of developing type 2 diabetes.
Keywords: melatonin, SNP, diabetes mellitus, obesity.
Мелатонин — гормон, продуцируемый эпифизом, сетчаткой и другими органами и тканями, — важный регулятор многих физиологических процессов. Уже известно и доказано его участие в управлении сном, циркадианными ритмами, репродуктивной функцией. Смена часовых поясов при путешествиях, ночной график работы и искусственное освещение, использование смартфонов и компьютеров перед сном могут нарушить физиологическую выработку мелатонина и вызвать нарушение сна. Последние данные также показывают его участие в регуляции метаболических процессов, в частности углеводного обмена [1]. Генетические исследования подтверждают, что изменение генов, кодирующих рецепторы мелатонина, ассоциировано с повышением риска развития сахарного диабета (СД) 2-го типа.
Целью данной работы стало проведение анализа литературы о влиянии мелатонина и полиморфизма генов — рецепторов мелатонина на углеводный обмен и ожирение.
РОЛЬ МЕЛАТОНИНА
В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И РАЗВИТИИ
ОЖИРЕНИЯ Основные функции мелатонина реализуются путем его взаимодействия с мембранными рецепторами мелатонина 1-го и 2-го типа (МТ1 и МТ2), связанными с в-белком [2]. Их экспрессию определяют везде, где они участвуют в регуляции сна, циркади-анных ритмов, артериального давления и других функций.
Первые сообщения о связи между содержанием в крови мелатонина и углеводным обменом появились в конце 1950-х годов [3]. Позже в экспериментальной работе с участием 13 добровольцев в ходе двухдневного голодания было показано снижение ночной выработки мелатонина. Эффект исчезал при употреблении глюкозы [4]. Авторы предположили, что сниженная концентрация в крови глюкозы может влиять на выделение эпифизом мелатонина.
В дальнейших исследованиях у пациентов с СД 2-го типа была отмечена
www.akvarel2002.ru
сниженная секреция мелатонина, как и в животной модели крыс Goto — Kakizaki с диабетом 2-го типа [5]. У крыс еще одной животной модели, получавших питание с высоким содержанием жира и с развившейся гипергликемией, также было показано снижение выработки мелатонина ночью [6]. Таким образом, была обнаружена связь между развитием гликемии и уровнем секреции мелатони-на, однако молекулярные механизмы такого взаимодействия остаются до сих пор неизвестными.
Предполагают и обратное влияние: снижение или отсутствие выработки мелатонина может приводить к появлению гликемии. Так, среди крыс с удаленным эпифизом отмечали инсу-линорезистентность и гипергликемию. Интригующим является и тот факт, что при введении мелатонина извне в такие животные модели, а также крысам на высокожировой диете толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину становились аналогичными таковым у интактных животных [7, 8].
В недавнем исследовании [9] было показано, что у генетически
ROT ~ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
модифицированных крыс с отсутствием мелатонинового рецептора МТ1 и ожирением, вызванным диетой, наблюдали больший набор веса и более высокие показатели гликемии, чем в контрольной группе. Другая работа, проведенная на модели мышей с генетически обусловленным ожирением, показала, что введение мелатонина восстанавливало концентрацию в их крови адипокинов и уменьшало воспалительную инфильтрацию, обычно наблюдаемую при ожирении [10].
Не менее примечательны результаты лечения мелатонином, которые описал коллектив датских исследователей. В рандомизированном пла-цебо-контролируемом исследовании среди пациенток в постменопаузе, получавших мелатонин в течение года, было отмечено значимое снижение жировой массы тела и увеличение мышечной массы [11]. Исследователи полагают, что описанные эффекты применения мелатонина могут быть обусловлены стимуляцией липолиза, которая возникает благодаря активации работы симпатической нервной системы и сигнальных путей, опосредованных регулируемой внеклеточной киназой 1-го и 2-го типа и протеинки-назой А [12, 13].
Ожирение — многофакторный процесс, приводящий к различным метаболическим отклонениям. В патогенезе ожирения определенную роль играет резистентность к леп-тину. В экспериментальной модели у мышей, лишенных мелатонинового рецептора 1-го типа, наблюдали снижение количества мРНК рецептора лептина в гипоталамусе [14]. Соответственно, нарушение передачи сигнала мелатонина приводило к резистентности к лептину, которая сопровождалась увеличением экспрессии генов орексинов с последующим нарушением регуляции аппетита и потребления пищи и, как следствие, набором веса.
На формирование ожирения также влияют изменения в кишечной микробиоте. У мышей с ожирением, вызванным диетой, применение ме-латонина восстанавливало состав микробиоты до такового у худых мышей, оказывало положительное влияние на инсулинорезистентность, стеатоз печени [15]. Таким образом, исследователи предполагают защитную роль мелатонина в генезе ожирения, и передача сигнала рецепторами мелатонина, вероятно, может нивелировать негативные последствия излишнего набора веса.
Еще одной функцией мелатонина может быть регуляция расхода энергии. В экспериментальной модели СД 2-го типа и ожирения с использованием крыс линии Zucker diabetic fatty rat было продемонстрировано увеличение у животных массы бурой жировой ткани после лечения мела-тонином [16]. Если количество бурой жировой ткани у людей увеличивается под действием мелатонина, как и у других видов животных, то снижение его выработки из-за избыточного светового воздействия может сопровождаться уменьшением количества бурой жировой массы и в итоге увеличением массы тела.
Следовательно, можно предположить, что мелатонин играет важную роль в энергетическом обмене и обладает протективным действием в отношении ожирения. При этом рецептор мелатонина 1-го типа может стать новой мишенью в терапии ожирения и борьбе с его последствиями. Однако имеющиеся данные в большей степени основаны на экспериментах на животных моделях, получить полное представление о роли мелатонина в регуляции энергетического гомеоста-за у человека еще только предстоит.
МЕЛАТОНИН, РЕЦЕПТОРЫ МЕЛАТОНИНА И УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН
Как показано выше, исследователи выявили влияние гликемии на секрецию мелатонина. В то же время и сам мелатонин участвует в контроле гомеостаза глюкозы, опосредуя свое воздействие через рецепторы МТ1 и МТ2. На моделях мышей с полным отсутствием рецепторов МТ1 или МТ2 в недавнем исследовании [17] у этих животных были выявлены инсулинорезистент-ность и снижение потребления глюкозы скелетными мышцами, печенью, жировой тканью. Вероятно, это происходит из-за изменения активности сигнального пути PI3K-Akt (фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы В).
Рецепторы мелатонина в большом количестве экспрессируются в островковых клетках поджелудочной железы и участвуют в регуляции продукции инсулина, глюкагона и со-матостатина [18, 19]. В исследовании с использованием культуры клеток было показано непосредственное влияние мелатонина на секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, при этом его действие было
www.akvarel2002.ru
опосредовано мембранными рецепторами [20]. Тем не менее неизвестно, являются ли метаболические нарушения следствием избыточной передачи сигналов рецепторами мелатонина или же дефектом их функции [21].
Учитывая описанную значимость рецепторов мелатонина в развитии метаболических нарушений, особый интерес получил вопрос вклада в происходящие в организме процессы генетических вариаций этих рецепторов. Были проведены несколько серий исследований по поиску полногеномных ассоциаций (genomic-wide association studies, GWAS), где была обнаружена связь полиморфных вариантов гена MTNR1B, кодирующего рецептор мелатонина 2-го типа. Так, аллель rs10830963 оказалась ассоциирована с гипергликемией натощак, нарушением секреции инсулина и риском развития СД 2-го типа [22].
При первых попытках изучения полиморфизма гена MTNR1B выделили 6 аллелей этого гена, однако ни одна из них не показала связи с развитием СД 2-го типа в датской и французской популяциях. В то же время вариант G42E (rs8192552) ассоциировался с более низким содержанием в крови глюкозы натощак, большим индексом массы тела (ИМТ) и большей окружностью талии.
Дальнейший поиск показал, что существует как минимум 40 полиморфных вариантов гена MTNR1B, связанных с СД 2-го типа. При этом 4 из них - P95L, L60R, A24P, Y308S — лишают рецептор способности связываться с мелатонином. Еще 4 полиморфных локуса - S123R, R138C/H/L, F250V и R316H — ассоциируются со снижением эффективности передачи внутриклеточного сигнала с участием циклического аденозинмонофос-фата [23].
Несколько противоречивые данные были получены об аллелях rs10830963 и rs1387153. К. Gaulton et al. [24] выявили связь между полиморфизмом rs10830963 и риском развития СД 2-го типа в европейской популяции. Однако по данным другого исследования [25], ни rs10830963, ни rs1387153 не показали связи с нарушением углеводного обмена; правда, эту работу выполняли в Индии.
Исследования продолжались, и дополнительно было выяснено, что у пациентов с полиморфизмом rs10830963 и нормальным содержанием глюкозы в крови более вероятно развитие гликемии натощак, чем
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ч^ЖВ^Д
СД 2-го типа [26]. Полученные данные также подтверждают роль этого полиморфизма в генезе предиабета.
В опубликованном в 2018 году исследовании, где была предложена расширенная классификация пациентов с СД с выделением 6 подгрупп на основе кластерного анализа доступных метаболических, генетических и клинических данных, полиморфный вариант rs10830963 был наиболее значимо связан с кластером 1 (обозначенным как тяжелый аутоиммунный СД, пересекающийся с СД 1-го типа) [27]. Такие результаты несколько не соответствовали описанной ранее связи этого полиморфизма с нарушением секреции инсулина.
Велика роль мелатонина и в формировании гестационного сахарного диабета (ГСД) [28]. K. Rosta et al [29] показали связь rs10830963 с нарушением углеводного обмена среди беременных и развитием у последних ГСД. Боле того, недавний метаанализ [30] выявил, что полиморфные локусы rs10830963 и rs1387153 гена MTNR1B, связанные с нарушением секреции инсулина, имеют более сильную ассоциацию с ГСД, чем полиморфные варианты других генов, таких как PPARG (rs1801282), IRS1 (rs1801278) и ADIPOQ (rs266729), которые ассоциируются с инсулинорезистентностью.
Таким образом, связь rs10830963 с риском развития гликемии натощак и СД 2-го типа была широко исследована в различных работах [31]. Поэтому сейчас можно утверждать, что аллель rs10830963 ассоциирована с развитием гипергликемии натощак, влияет на секрецию инсулина и в меньшей степени — на чувствительность печени к инсулину.
Экспериментальные данные также подтверждают возможную роль рецеп-
тора мелатонина 1-го типа в развитии СД 2-го типа. Так, снижение количества мРНК гена MTNR1A наблюдали в печени пациентов с СД 2-го типа и плохим контролем гликемии [32].
ОБСУЖДЕНИЕ
Даже в свете всех имеющихся данных роль мелатонина в гомеостазе глюкозы остается ясной не до конца, а сами данные иногда противоречивы. Наиболее распространенная в настоящее время гипотеза предполагает наличие ингибирующего воздействия мелатонина на секрецию инсулина, что может приводить к нарушению углеводного обмена. Ключевым доводом в пользу этой гипотезы является то, что уровень экспрессии мРНК гена MTNR1B в остров-ковых клетках поджелудочной железы носителей мутантной аллели ге10830963 примерно в 4 раза выше, чем у людей без этого полиморфизма [22]. Можно ожидать, что усиление передачи сигналов мелатонина в бета-клетках уменьшит секрецию инсулина, что приведет к гипергликемии и повышенному риску развития СД 2-го типа. Следовательно, ограничение действия мелатонина с помощью антагонистов его рецепторов было бы адекватным лечением пациентов с СД 2-го типа, носителей мутантной аллели га10830963.
Однако можно также предположить обратное, а именно, что увеличение экспрессии мРНК MTNR1B может быть компенсаторным, направленным на сохранение интенсивности передачи сигнала клеткам. Это может происходить из-за гипотетического снижения функции рецепторов, которые кодируют ген с мутантной аллелью ге10830963, или же как ответ на общее снижение секреции мела-тонина. Ситуация остается неясной,
поскольку описанное выше снижение выработки мелатонина в ночное время у пациентов с СД 2-го типа, а также редкие мутации МТ2, приводящие к потере функции рецептора, связаны с повышенным риском развития СД 2-го типа [33], что скорее указывает на то, что именно ослабление действия мелатониновой системы предрасполагает к развитию СД 2-го типа.
Некоторые авторы предлагали «гипотезу равновесия», согласно которой как чрезмерная, так и ослабленная функция мелатонина у носителей полиморфных вариантов генов рецептора мелатонина приводит к нарушению углеводного обмена [34]. Другая гипотеза (хронобиологическая) подчеркивает важность циркадианной системы и нарушений в ее работе, связанных со старением [35]. И все же ни одна из сегодняшних гипотез полностью не отвечает на возникающие вопросы и не описывает однозначно вклад мелатонина в углеводный обмен. По всей видимости, для подтверждения какой-либо из гипотез или выдвижения новой требуется больше экспериментальных данных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Как накопленные к настоящему времени экспериментальные данные, так и исследования, проведенные с участием людей, указывают на то, что мелатонин играет важную роль в регуляции содержания в крови глюкозы и в целом в протекании метаболических процессов. Тем не менее по-прежнему существует потребность в более убедительных исследованиях со строгой концепцией, которые позволят выяснить точную роль, которую мелатонин, связанные с ним рецепторы и полиморфные варианты их генов вносят в регуляцию различных метаболических процессов в организме.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Цветкова Е. С., Романцова Т. И., Полуэктов М. Г. и др. Значение мелатонина в регуляции метаболизма, пищевого поведения, сна и перспективы его применения при экзогенно-конституциональном ожирении // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18. №2. С. 112-124. DOI: 10.14341/omet12279.
2. Wang Q., Lu Q., Guo Q., et al. Structural basis of the ligand binding and signaling mechanism of melatonin receptors // Nat. Commun. 2022. V. 13 (1). P. 1-10.
3. Milcou I., Nanu L., Marcean R. Existence of a hypoglycemic pineal hormone synergistic with insulin // Ann. Endocrinol. (Paris). 1957. V . 18. P. 612-620.
4. R jdmark S., Wetterberg L. Short-term fasting inhibits the nocturnal melatonin secretion in healthy man // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1989. V. 30 (4). P. 451-457. DOI: 10.1111/j.1365-2265.1989.tb00445.x.
5. Peschke E., Frese T., Chankiewitz E., et al. Diabetic Goto Kakizaki rats as well as type 2 diabetic patients show a decreased diurnal serum melatonin level and an increased pancreatic melatonin-receptor status // J. Pineal Res. 2006. V. 40 (2). P. 135-143. DOI: 10.1111/j.1600-079x.2005.00287.x.
6. Cano P., Jiménez-Ortega V., Larrad Â. et al. Effect of a high-fat diet on 24-h pattern of circulating levels of prolactin, luteinizing hormone, testosterone, corticosterone, thyroid-stimulating hormone and glucose and pineal melatonin content, in rats // Endocrine. 2008.. 33. V. 2. P. 118-125. DOI: 10.1007/s12020-008-9066-x,
7. Lima F., Machado U., Bartol I., et al. Pinealectomy causes glucose intolerance and decreases adipose cell responsiveness to insulin in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1998. V. 275 (6). P. E934-E941.
8. Nogueira T., Lellis-Santos C., Jesus D., et al. Absence of Melatonin Induces Night-Time Hepatic Insulin Resistance and Increased Gluconeogenesis Due to Stimulation of Nocturnal Unfolded Protein Response // Endocrinology. 2011. V. 152 (4). P. 1253-1263. . DOI:10.1210/ en.2010-1088.
ВОТ ■ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
9. Owino S., Buonfiglio D., Tchio C., et al. Melatonin Signaling a Key Regulator of Glucose Homeostasis and Energy Metabolism // Front Endocrinol
(Lausanne). 2019. V. 10. P. 488. DOI: 10.3389/fendo.2019.00488.
10. Favero G., Stacchiotti A., Castrezzati S., et al. Melatonin reduces obesity and restores adipokine patterns and metabolism in obese (ob/ob) mice // Nutrition Research. 2015. V. 35 (10). P. 891-900. DOI: 10.1016/j.nutres.2015.07.001.
11. Amstrup A., Sikjaer T., Pedersen S., et al. Reduced fat mass and increased lean mass in response to 1 year of melatonin treatment in postmenopausal women: A randomized placebo-controlled trial // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015. V. 84 (3). P. 342-347. DOI: 10.1111/cen.12942.
12. Ryu V., Zarebidaki E., Albers H., et al. Short photoperiod reverses obesity in Siberian hamsters via sympathetically induced lipolysis and Browning in adipose tissue // Physiol. Behav. 2018. V. 190. P. 11-20. DOI: 10.1016/j.physbeh.2017.07.011.
13. Liu K., Yu W., Wei W., et al. Melatonin reduces intramuscular fat deposition by promoting lipolysis and increasing mitochondrial function // J. Lipid. Res. 2019. V. 60 (4). P. 767-782. DOI: 10.1194/jlr.m087619.
14. Buonfiglio D., Tchio C., Furigo I., et al. Removing melatonin receptor type 1 signaling leads to selective leptin resistance in the arcuate nucleus // J. Pineal Res. 2019. V. 67 (2). P. e12580. DOI: 10.1111/jpi.12580.
15. Xu P., Wang J., Hong F., et al. Melatonin prevents obesity through modulation of gut microbiota in mice // J. Pineal Res. 2017. V. 62 (4). P. e12399. DOI: 10.1111/jpi.12399.
16. Fernández Vázquez G., Reiter R., Agil A. Melatonin increases brown adipose tissue mass and function in Zücker diabetic fatty rats: implications for obesity control // J. Pineal Res. 2018. V. 64 (4). P. e12472. DOI: 10.1111/jpi.12472.
17. Owino S., S nchez-Breta o A., Tchio C., et al. Nocturnal activation of melatonin receptor type 1 signaling modulates diurnal insulin sensitivity via regulation of PI3K activity // J. Pineal Res. 2018. V. 64 (3). P. e12462. DOI: 10.1111/jpi.12462.
18. Nagorny C., Sathanoori R., Voss U., et al. Distribution of melatonin receptors in murine pancreatic islets // J. Pineal Res. 2011. V. 50 (4). P. 412-417. DOI: 10.1111/j.1600-079x.2011.00859.x.
19. Zibolka J., M hlbauer E., Peschke E. Melatonin influences somatostatin secretion from human pancreatic -cells via MT1 and MT2 receptors // J. Pineal Res. 2015. V. 58 (2). P. 198-209. DOI: 10.1111/jpi.12206.
20. Li Y., Wu H., Liu N., et al. Melatonin exerts an inhibitory effect on insulin gene transcription via MTNR1B and the downstream Raf1/ERK signaling pathway // Int. J. Mol. Med. 2017. V. 41 (2). P. 955-961. DOI: 10.3892/ijmm.2017.3305.
21. Mayo J., Aguado A., Cernuda-Cernuda R., et al. Melatonin Uptake by Cells: An Answer to Its Relationship with Glucose? // Molecules. 2018. V. 23 (8). P. 1999. DOI: 10.3390/molecules23081999.
22. Lyssenko V., Nagorny C., Erdos M., et al. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion // Nat. Genet. 2008. V. 41 (1). P. 82-88. DOI: 10.1038/ng.288.
23. Karamitri A., Plouffe B., Bonnefond A., et al. Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling // Sci. Signal. 2018. V. 11 (545). P. e6622. DOI: 10.1126/scisignal.aan6622.
24. Gaulton K. J., Ferreira T., Lee Y., et al. Genetic fine mapping and genomic annotation defines causal mechanisms at type 2 diabetes susceptibility loci // Nat. Genet. 2015. V. 47 (12). P. 1415-1425. DOI: 10.1038/ng.3437.
25. Been L. F., Hatfield J. L., Shankar A., et al. A low frequency variant within the GWAS locus of MTNR1B affects fasting glucose concentrations: genetic risk is modulated by obesity // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2012. V. 22 (11). P. 944-951. DOI: 10.1016/j.numecd.2011.01.006.
26. Walford G. A., Green T., Neale B., et al. Common genetic variants differentially influence the transition from clinically defined states of fasting glucose metabolism // Diabetologia. 2012. V. 55 (2) P. 331-339. DOI: 10.1007/s00125-011-2353-8.
27. Ahlqvist E., Storm P., K r j m ki A., et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. V. 6 (5). P. 361-369. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2.
28. Айламазян Э. К., Евсюкова И. И., Ярмолинская М. И. Роль мелатонина в развитии гестационного сахарного диабета // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67. №1. С. 85-91. DOI: 10.17816/JOWD67185-91.
29. Rosta K., Al-Aissa Z., Hadarits O., et al. Association Study with 77 SNPs Confirms the Robust Role for the rs10830963/G of MTNR1B Variant and Identifies Two Novel Associations in Gestational Diabetes Mellitus Development // PLoS One. 2017. V. 12 (1). P. e0169781. DOI: 10.1371/ journal.pone.0169781.
30. Bhushan R., Upadhyay S., Awasth I Sh., et al. Meta-analysis of genetic association studies on gestational diabetes mellitus. 02 Dec. 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1127993/v1.
31. Karamitri A., Jockers R. Melatonin in type 2 diabetes mellitus and obesity // Nat. Rev. Endocrinol. 2019. V. 15 (2). P. 105-125. DOI: 10.1038/ s41574-018-0130-1.
32. Owino S., S nchez-Breta o A., Tchio C., et al. Nocturnal activation of melatonin receptor type 1 signaling modulates diurnal insulin sensitivity via regulation of PI3K activity // J. Pineal Res. 2018. V. 64 (3). P. e12462. DOI: 10.1111/jpi.12462.
33. Karamitri A., Plouffe B., Bonnefond A., et al. Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling // Sci. Signal. 2018. V. 11 (545). P. e6622. DOI: 10.1126/scisignal.aan6622.
34. Mulder H. Melatonin signalling and type 2 diabetes risk: too little, too much or just right? // Diabetologia. 2017. V. 60 (5). P. 826-829. DOI: 10.1007/s00125-017-4249-8.
35. Hardeland R. Melatonin and the pathologies of weakened or dysregulated circadian oscillators // J. Pineal Res. 2016. V. 62 (1). P. e12377. DOI: 10.1111/jpi.12377.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинских университет» МЗ Российской Федерации (РостГМУ).
Джериева Ирина Саркисовна — доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней №3 РостГМУ, e-mail: dgerieva@yandex.ru.
Бровкина Снежана Сергеевна — аспирант кафедры внутренних болезней №3 РостГМУ, e-mail: snegka12345@ya.ru. Решетников Игорь Борисович — ассистент кафедры внутренних болезней №3 РостГМУ, e-mail: reshetnikov_ib@rostgmu.ru. Зибарев Александр Леонидович — ассистент кафедры внутренних болезней №3 РостГМУ, e-mail: zibarev.a@mail.ru. Тищенко Юлия Валерьевна — студентка РостГМУ, e-mail: yulia.tishenko@mail.ru. Комурджиянц Мария Сергеевна — врач-эндокринолог, муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Горбольница №7», г. Ростов-на-Дону, e-mail: maxa-com@yandex.ru.
Куркиева Фатима Тамирлановна — студентка, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ Российской Федерации, Москва, e-mail: kurkievafatima-1999@yandex.ru.
№4 (85) 2022
www.akvarel2002.ru
