CC BY
11https://doi.org/10.17116/terarkh2017896102-109 © Коллектив авторов, 2017
Роль механизмов репликативного клеточного старения в структурно-функциональных изменениях сосудистой стенки при хронической болезни почек
Т.Е. РУДЕНКО, И.Н. БОБКОВА, Е.С. КАМЫШОВА, И.А. ГОРЕЛОВА
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация
В обзоре рассматриваются механизмы возникновения, факторы риска развития репликативного клеточного старения сосудистой стенки при хронической болезни почек, а также обсуждаются терапевтические подходы к замедлению ускоренного сосудистого старения.
Ключевые слова: теломеры, теломераза, хроническая болезнь почек, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Role of the mechanisms of replicative cellular senescence in structural and functional changes of the vascular wall in chronic kidney disease
T.E. RUDENKO, I.N. BOBKOVA, E.S. KAMYSHOVA, I.A. GORELOVA
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
This review considers the mechanisms and risk factors for the development of replicative cellular senescence of the vascular wall in patients with CKD and discusses therapeutic approaches to slowing the accelerated vascular aging.
Keywords: telomeres, telomerase, chronic kidney disease, cardiovascular risk.
АГ — артериальная гипертония
ГСК — гемопоэтические стволовые клетки
ГМК — гладкие мышечные клетки
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ — интерлейкин
ИМ — инфаркт миокарда
ОС — окислительный стресс
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ТМ — теломер
ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности
ФР — фактор риска
ХБП — хроническая болезнь почек
ЭК — эндотелиальные клетки
ЭПК — эндотелиальные прогениторные клетки
Медико-социальное значение проблемы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) и тесно связанного с ней ре-моделирования сосудов определяется доказанной в международных эпидемиологических и медико-экономических исследованиях высокой распространенностью ХБП, при которой в терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) требуется дорогостоящая терапия, замещающая функцию почек, а также высокой (в 10—20 раз выше, чем в общей популяции) смертностью данной категории больных от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 2].
По современным представлениям, атеросклеротические (утолщение комплекса интима—медиа) и неатеросклеротические изменения сосудов (диффузный кальциноз медии, снижение растяжимости сосудистой стенки, нарушение демпфирующей функции артерий), лежащие в основе ССО при ХБП, формируются на ранних стадиях болезни, усугубляясь по мере прогресси-рования дисфункции почек [3, 4], причем эти изменения выявляются и у пациентов молодого возраста. Так, установлено, что у
Сведения об авторах:
Бобкова Ирина Николаевна — д.м.н., зав. отд. НИО нефрологии НИЦ
Камышова Елена Сергеевна — к.м.н., с.н.с. НИО нефрологи НИЦ Горелова Ирина Андреевна — аспирант каф. нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования
20—30-летних пациентов с развернутыми стадиями ХБП смертность от ССО сравнима с таковой у лиц 70—80 лет, не страдающих уремией и сахарным диабетом (СД) [5]. Несоответствие между выраженностью изменений сердечно-сосудистой системы и хронологическим возрастом пациентов с ХБП, особенно на развернутых ее стадиях [6], послужило основанием для обсуждения концепции раннего сосудистого старения (синдром EVA — early vascular aging) у больных данной категории. Успехи в изучении сосудистой биологии позволили проникнуть в ряд молекулярных механизмов структурно-функциональных нарушений сосудистой стенки. В частности, подтверждено большое значение ассоциированных с ХБП нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма, повышения уровня паратиреоидного гормона и дефицита витамина D, увеличения продукции фактора роста фи-бробластов (FGF-23) и снижения — защитного белка Klotho [7]. В последние годы внимание исследователей приковано к изучению более тонких (на молекулярно-генетическом уровне) механизмов преждевременного клеточного старения при ХБП, в частности, к нарушению репликативной активности соматических клеток, маркерами которой являются длина теломеров (ТМ) хромосом и активность теломеразы [8—10].
Контактная информация:
Руденко Татьяна Евгеньевна — к.м.н., с.н.с. НИО нефрологии НИЦ; 119991 Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 4; тел.: +7(499)246-6176; е-шаг1: [email protected]
ТМ: структура и функции. ТМ (от греч. т^Аос; — конец и ^¿ро; — часть) — концевые участки линейной хромосомной ДНК, представляющие собой повторяющиеся последовательности (до 1000—2000 раз) из 6 нуклеотидов 5'-ТТЛ000-3. На 3-конце ТМ имеют длинный однонитевый участок ДНК из 150— 200 нуклеотидов, участвующий в образовании петли по типу лассо (Т-петля). С ТМ связано несколько белков (TR.F1, ТКБ2, ИЛР1, ТШ2, ТРР1, РОТ1), которые образуют защитный «колпачок». Этот комплекс называется шелтерином. Длина ТМ клеток человека в среднем от 5000 до 15000 пар нуклеотидов [11, 12]. ТМ выполняют ряд важных функций: механическую (участвуют в фиксации хромосом к ядерному матриксу), защитную (предохраняют линейные концы хромосом от деградации и слияния, поддерживают стабильность генома) и «счетную» (определяют количество запрограммированных делений, которые способна совершить нормальная клетка). Механизм защитного действия ТМ связан с особенностями Т-петли, которая скрывает открытый конец ДНК. При истощении ТМ хромосома становится восприимчивой к разным воздействиям, что способствует повреждению ДНК, хромосомной нестабильности [12, 13].
Теломерный комплекс также включает фермент теломеразу. Она состоит из двух компонентов: фермента обратной транс-криптазы (TERT) и молекулы РНК (TERC), которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции при удлинении ТМ. Ее основная функция — синтез теломерной ДНК на концах хромосом с использованием своего РНК-компонента в качестве матрицы. Кроме того, при спонтанных разрывах хромосом она может стабилизировать разорванные участки путем присоединения теломерной ДНК к месту разрыва [12—14].
В клетках некоторых типов (половые, стволовые, гемопоэ-тические, прогениторные, опухолевые, активированные лимфоциты) теломеразная активность высокая, что сохраняет длину ТМ и поддерживает неограниченное число клеточных делений. В соматических клетках активность теломеразы ниже. Активация теломеразы запускается по принципу обратной связи в ответ на укорочение длины ТМ. С возрастом активность теломеразы снижается [15, 16]. В эксперименте у мышей в ответ на воздействие повреждающих факторов отмечалось усиление экспрессии тело-меразы в кардиомиоцитах, эндотелии и фибробластах, что предполагает роль этого фермента в процессах клеточной регенерации [17].
Каждый цикл деления соматических клеток сопровождается укорочением длины ТМ (см. рисунок).
К. ТакиЬо и соавт. [18], используя регрессионный анализ данных о скорости укорочения ТМ в клетках человека из 15 различных тканей и органов, установили, что длина ТМ уменьшается в среднем на 29—60 пар оснований в год. Когда длина ТМ достигает критического размера (концы ТМ приближаются к кодирующей цепи ДНК) или нарушается комплекс шелтерин, защитная функция ТМ теряется, что распознается как повреждение ДНК. С помощью ингибиторов клеточной пролиферации происходит остановка клеточного цикла в стадии 01 (предсин-тетический период, подготовка к репликации ДНК), и клетка переходит в терминальное неделящееся состояние — клеточное старение [19].
Критически короткая длина ТМ служит сигналом для запуска процессов клеточного старения, которые, с одной стороны, предупреждают хромосомные повреждения и защищают от развития опухолевых процессов, с другой стороны, могут быть связаны с развитием заболеваний, ассоциированных с возрастом [20]. По мере увеличения с возрастом популяции старых (сенес-цетных) клеток функциональная способность тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения. Кроме морфологических изменений (увеличение в размерах, уплощение, появление большего количества лизосом, элементов Гольджи, много-ядерность) старые клетки приобретают старческий секреторный фенотип, характеризующийся экспрессией медиаторов воспаления, факторов роста и белков внеклеточного матрикса. Это приводит к персистированию хронического воспаления, изменениям клеточного микроокружения, ремоделированию тканей [21]. Накопление старых клеток снижает регенераторный потенциал в пораженных тканях и способствует апоптозу, который еще силь-
нее усугубляет воспалительные реакции и дисфункцию эндотелия [21].
Длина и скорость укорочения ТМ — генетически детерминированные параметры, закономерны их изменения с возрастом, однако они могут изменяться и под влиянием внешних факторов. В общей популяции ускоренный «износ» ТМ наравне с возрастом связан с факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Укорочению ТМ соматических клеток способствуют окислительный стресс (ОС), воспаление, стресс, курение, артериальная гипертония (АГ), инсулинорезистент-ность, абдоминальное ожирение, гипергликемия, нарушения ли-пидного состава крови [22—25].
ТМ и старение клеточных компонентов сосудистой стенки. Эндотелий. В ряде исследований продемонстрировано развитие процессов старения непосредственно в сосудистой стенке. Показано, что укорочение длины ТМ в эндотелиальных клетках (ЭК) приводит к дисфункции эндотелия, которая способствует атеро-генезу [26]. Длина ТМ с возрастом уменьшалась в эндотелии абдоминального отдела аорты [27]. Сообщается о более выраженном зависимом от возраста истощении ТМ в интиме и медии дис-тального отдела аорты по сравнению с проксимальным отделом и в интиме подвздошной артерии по сравнению с внутренней грудной аортой [28, 29]. Кроме того, укорочение теломерной ДНК в эндотелии подзвздошных артерий более выражено, чем в подвздошных венах [28]. Таким образом, ускоренное старение наблюдалось в сосудистых регионах с усиленным гемодинамиче-ским напряжением сдвига и ускоренным клеточным обменом. В эксперименте ОС и снижение активности теломеразы ускоряли процессы старения в эндотелии сосудов [30], тогда как повышение биодоступности NO или активности NO-синтазы активировало теломеразу и замедляло клеточное старение [31, 32]. Ин-гибирование теломерного белка TRF-2, обеспечивающего стабильность ТМ, индуцировало дисфункцию ТМ в эндотелии аорты человека с развитием сенесцентного фенотипа эндотелиоци-тов, гиперэкспрессией ICAM-1 и снижением активности NO-синтазы. При этом трансдукция теломеразной обратной транс-криптазы TЕRТ в ЭК продлевала продолжительность их жизни и предупреждала их репликативное старение [30].
Гладкие мышечные клетки (ГМК). У пациентов, подвергшихся эндартерэктомии, и у реципиентов сердца в ГМК сосудов, локализованных в области атеросклеротической бляшки, обнаруживались повышенная экспрессия маркеров старения (р-галактидаза, р16, р21 и др.) и уменьшение длины ТМ, тесно коррелирующее с выраженностью атеросклероза [33]. Пролифе-ративная способность старых ГМК in vitro и in vivo снижена, отмечалось повышение активности протеолитических ферментов, что способствовало истончению фиброзной капсулы и разрыву бляшки с последующим развитием тромбоза, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [34]. Доказательством участия дисфункции ТМ в пролиферации ГМК служит работа, демонстрирующая снижение активности теломеразы в ядре и цитоплазме этих клеток и замедление роста ГМК, наблюдавшиеся после воздействия на них ингибитора протеинкиназы С, регулирующей процессы пролиферации и роста клеток [35]. Существует предположение, что старые ЭК поддерживают провоспалительное микроокружение в атеросклеротической бляшке, а старые ГМК способствуют ее дестабилизации [21, 36].
Эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК). Стволовые и прогениторные клетки, участвуя в репарации повреждения и процессах дифференциации тканей, играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, в том числе в стенке сосуда [37, 38]. Нехватка ЭПГ служит одной из причин того, что репаратив-ные процессы при повреждении эндотелия протекают неполноценно [39]. Независимо от этиологии хроническое воспаление усиливает частоту репликативного деления в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) для обеспечения достаточного количества лейкоцитов, что приводит к изнашиванию ТМ. ОС вызывает потерю ТМ непосредственно в ГСК, а в кровотоке сокращает время жизни лейкоцитов, что обусловливает необходимость новых раундов репликации стволовых клеток. Считается, что укорочение ТМ может быть маркером снижения резервов ГСК и отражает сниженную способность костного мозга адекватно по-
Укорочение ТМ в процессе деления.
ставлять ЭПГ [39—41]. Обсуждается, что с возрастом или при заболеваниях, ассоциированных с возрастом, под влиянием хронического воспаления или ОС, сопутствующего данным процессам, ускоряется «изнашивание» ТМ в ГСК [42, 43].
В эксперименте показано, что при экспозиции ЭПГ с окисленными липопротеинами низкой плотности, в присутствии С-реактивного белка, а также под воздействием ангиотензина II наблюдались ускоренное старение этих клеток и снижение активности в них теломеразы [44, 45]. Старые ЭПГ и инактивация теломеразы в ЭПГ обнаруживались у спонтанно гипертензивных крыс, а также у пациентов с эссенциальной АГ [46]. Истощение резервов ГСК приводит к уменьшению количества и функционального потенциала ЭПГ с развитием дисфункции эндотелия. В то же время трансдукция ТЕКТ в ЭПГ усиливала митогенную и миграционную активность в культуре этих клеток и улучшала не-оваскуляризацию у крыс с экспериментальной ишемией конечностей [47].
Изменение ТМ при ССЗ. Наиболее часто длину ТМ определяют в лейкоцитах периферической крови. Установлено, что длина ТМ лейкоцитов может отражать длину ТМ в ГСК и соответствует длине ТМ в ЭПГ, а также и других тканях [43, 48]. В ряде работ, в том числе в проспективных исследованиях, прослежена связь между укорочением ТМ и развитием ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов разного возраста, пола, расы и у лиц с отягощенной по ССЗ наследственностью [49—53]. Показано, что у пациентов с подтвержденным при ангиографии выраженным атеросклеротическим поражением коронарных сосудов длина ТМ лейкоцитов, скорригированная на пол и возраст, значительно короче, чем у лиц контрольной группе с неизменными коронарными сосудами [53]. Более того, длина лейкоцитарных ТМ у больных ИБС эквивалентна длине ТМ у здоровых лиц, которые были на 8,6 года старше обследуемых, что также позволяет проводить аналогию с процессами ускоренного клеточного старения у больных ИБС [53].
Результаты метаанализа (24 исследования, 43 745 участников) у пациентов, перенесших ССО (фатальный/нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, ИБС, реваскуляризация коронарных сосудов), подтвердили наличие обратной связи между длиной ТМ и риском развития ИБС, и эта связь оставалась независимой при поправке на установленные ФР сосудистого осложнения [52].
В ряде работ высказана гипотеза, что укорочение ТМ может быть причиной развития ИБС, а не ее следствием [49, 51]. Так, в проспективное рандомизированное двойное слепое исследование WOSCOPS, оценивающие эффективности правастатина для первичной профилактики ИБС, включены 6595 мужчин среднего возраста (55±2 лет) с умеренной гиперхолестеринемией. Показано, что пациенты, не имевшие ССО на момент включения в исследование, но длина ТМ, которых находилась в нижнем кварти-
ле значений, через 5 лет продемонстрировали высокий риск развития ИБС [51]. В исследовании S. Brouilette и соавт. [49] у пациентов, перенесших ИМ в возрасте моложе 50 лет («преждевременный ИМ»), выявлялись более короткие, чем в сопоставимом с обследованными пациентами по возрасту, ФР развития ССО и маркерам воспаления контроле, ТМ. Более того, длина ТМ у пациентов с ранним ИМ сопоставима с таковой у лиц в контрольной группе, которые старше обследованных на 11 лет [49].
Среди 193 обследованных в общей популяции без АГ (120 мужчин и 73 женщин, возраст 56+11 лет) только у мужчин обнаружена связь между увеличением скорости пульсовой волны в аорте и укорочением ТМ [54]. Те же авторы обнаружили укорочение ТМ в лейкоцитах у мужчин с АГ и наличием бляшек в сонных артериях по сравнению с пациентами с АГ и интактными каро-тидными сосудами [55]. Показано, что у больных СД 2-го типа с «короткими» ТМ показатели сосудистой жесткости и выраженность атеросклеротического поражения магистральных сосудов более выражены, чем у здоровых лиц контрольной группы и больными СД 2-го типа, имевшими «длинные» ТМ [56].
Получены данные, свидетельствующие о прогностическом значении оценки длины ТМ. В частности, уменьшение длины ТМ на одно стандартное отклонение служило предиктором ССО — повышало риск развития инсульта на 21%, ИМ на 24% [50].
Изменение ТМ/теломеразы при ХБП. Если первые работы по изучению ТМ представляли собой фундаментальные исследования, то в настоящее время большие надежды возлагаются на измерение длины ТМ/активности теломеразы в диагностических (в частности, для стратификации риска развития ССО) и терапевтических целях при ХБП. Накопленные к настоящему времени данные экспериментальных и клинических исследований позволили расширить представление о механизмах, посредством которых ХБП и ассоциированные с ней ФР развития ССО выступают в роли модуляторов клеточного старения [8, 9]. Обсуждается роль повреждения ДНК, снижения окислительных возможностей митохондрий, увеличения фагоцитарной генерации активных форм кислорода, хронического воспаления, токсичности фосфатов, снижения экспрессии белка Klotho, истощения популяции стволовых клеток, ускоренного репликативного старения (укорочения ТМ) [8, 9, 42, 57—60].
Как показано в многочисленных исследованиях, в том числе выполненных в России, признаки ремоделирования сосудов отмечаются более чем у 50% больных с III стадией ХБП, т.е. задолго до диализа [3, 61, 62]. При нарушении функции почек неблагоприятное влияние на сердце и сосуды традиционных ФР (повышенного артериального давления, повышенного уровня холестерина в крови, нарушений углеводного обмена) усиливается и появляются дополнительные, «почечные» ФР — нарушения фос-форно-кальциевого обмена и вторичный гиперпаратиреоз, анемия и др. [6, 7, 60, 62].
Как и в общей популяции, у пациентов с ХБП с разной выраженностью дисфункции почек отмечается связь между выявлением маркеров репликативного старения и ССО. Так, в крупном популяционном исследовании GCKD (5217 участников) у больных с додиализной стадией ХБП обнаружена обратная связь между длиной ТМ и наличием ССО в анамнезе, наиболее тесная — у пациентов, перенесших вмешательство на сонных артериях или имеющих аневризму аорты, причем эта связь не зависела от традиционных ФР развития ССО [63].
Наиболее выраженные признаки клеточного старения компонентов сосудистой стенки выявляются у пациентов с развернутыми стадиями ХБП. A. Adijiang и соавт. [64] в эксперименте на крысах показали, что воздействие уремического токсина индок-силсульфата приводило к повышенной экспрессии ЭК аорты маркеров старения (SA-ß-gal, р16, р21, р53), утолщению сосудистой стенки и усилению ее кальцификации. Схожие результаты получены на культуре ГМК аорты человека — индолсульфат индуцировал развитие ОС и экспрессию в ГМК маркеров старения [65]. В условиях уремии в эксперименте продемонстрировано развитие сенесцентного фенотипа ЭПК и стволовых клеток костного мозга, что снижало регенераторный потенциал и восстановление целостности сосудистой стенки при ее повреждении [66, 67]. В клинических условиях у больных с ТСПН, находящихся на
диализе, выявлялись более короткие, чем в контрольной группе здоровых добровольцев, ТМ в лейкоцитах [68]. Кроме того, в полиморфно-ядерных лейкоцитах обнаружены усиленная экспрессия р53, CD14/16 и гиперпродукция провоспалительных цитоки-нов: интерлейкинов (ИЛ) 1|3, 6, 4 [68]. Сходные результаты получены и в других клинических работах при развернутой ХБП, демонстрирующих ассоциацию короткой теломерной ДНК в лейкоцитах с маркерами воспаления, длительностью диализной терапии, типом диализной мембраны [8, 9, 69—71]. При одинаковом хронологическом возрасте диализных больных у пациентов с большей длительностью диализной терапии (>13,3 мес) активность теломеразы была снижена в большей степени, чем у пациентов с небольшой длительностью такого лечения [69].
M. Borras и соавт. [72] исследовали взаимосвязи длины ТМ у пациентов с ТСПН, получавших и не получавших терапию витамином D. Авторы установили, что у пациентов с ХБП, имевших костно-минеральные нарушения и получавших лечение витамином D, длина ТМ достоверно больше, чем у нелеченых больных. Это указывало на взаимосвязь фосфорно-кальциевых нарушений при ХБП и дисфункции ТМ [72].
У пациентов, леченных гемодиализом и имеющих отягощенный анамнез ССЗ, наряду с укорочением ТМ также выявлялось укорочение ее G-цепи [73]. Последняя участвует в образовании Т-петли ТМ, защищающей концы теломерной ДНК от повреждения. Считается, что богатые гуанином концы G-цепи ТМ особенно подвержены ОС [74]. При проспективном двухлетнем наблюдении укорочение G-цепи ТМ ассоциировалось с впервые возникшими ССЗ, при которых потребовалась госпитализация, что, по мнению авторов, может обсуждаться как новый предиктор ССЗ при ХБП [73].
J. Carrero и соавт. [75] у пациентов, получающих лечение гемодиализом, продемонстрировали связь между короткими ТМ, низким уровнем ингибитора кальцификации сосудистой стенки фетуина-А и повышенной продукцией маркеров воспаления (С-реактивного белка и ИЛ-6). Длина ТМ менее 6,28 kb служила предиктором общей смертности, независимым от возраста, пола, воспалительного статуса. Эти данные позволяют обсуждать новую связь между высоким риском развития ССЗ, кальцификаци-ей сосудистой стенки и репликативным старением при ХБП [75].
Терапевтические возможности предупреждения клеточного старения. Управление длиной ТМ и/или влияние на активность теломеразы могут стать новой стратегией предупреждения клеточного старения и развития заболеваний, ассоциированных с возрастом.
Наличие связи между укорочением ТМ ФР развития ССЗ предполагает, что ускоренное «изнашивание» ТМ может быть модифицируемым ФР, а воздействие на них (коррекция образа жизни, диета, достаточная физическая активность, снижение массы тела, психоэмоционального стресса и т.д.) может способствовать восстановлению функции ТМ [76—78].
По мере изучения механизмов клеточного старения расширились представления и о кардио- и ангиопротективных эффектах ряда средств, давно и эффективно применяющихся в клинической практике, в том числе в нефрологии. В частности, заслуживают внимания данные проспективного исследования WOSCOPS, включавшего 6595 мужчин в возрасте от 45 до 64 лет с гиперлипидемией и без клинических проявлений атеросклероза. Так, у обследованных, исходно имевших короткие ТМ, прием правастатина уменьшал вероятность развития ИБС [51]. Причем этот эффект не связан с влиянием статинов на показатели липид-ного обмена или воспалительного статуса, поскольку эти параметры были сопоставимы у пациентов с различной длиной ТМ [51]. Среди возможных защитных механизмов статинов обсуждается активация экспрессии в эндотелии белка TRF2, играющего важную роль в стабилизации структуры ТМ. Так, выявлено 3-кратное усиление его экспрессии под воздействием статинов в культуре ЭПК человека [79]. Повышение активности теломеразы в периферических мононуклеарах у больных с гиперхолестерине-мий, леченных аторвастатином, продемонстрировано и отечественными исследователями [80]. Среди ангиопротективных эф-
фектов статинов обсуждается их способность усиливать мобилизацию из костного мозга ЭК-предшественников, обеспечивающих восстановление поврежденных или старых сосудов за счет эндогенного механизма регенерации [81, 82], а также возможность уменьшать образование активных форм кислорода [83]. У пациентов с додиализной стадией ХБП прием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот сопровождался увеличением длины ТМ в нейтрофилах. По мнению авторов, это достигалось опосредованно через воздействие на системный ОС, подтверждением чего служило снижение уровня его индикатора F2-изопростана [84].
Помимо хорошо известных эффектов средств, блокирующих неблагоприятные последствия активированной ренин-анги-отензиновой системы, показана также их способность активировать теломеразу и/или транскрипцию гена TERT [85].
Положительное влияние на показатели репликативного старения оказывал прием агонистов PPЛR-Y, в частности пиоглита-зон повышал активность теломеразы и экспрессию TRF-2 у мышей и подавлял экспрессию маркеров старения (р16, р53, СБК2) в ЭК аорты [86]. Увеличение длины ТМ наблюдали и при лечении витамином Б [72].
В эксперименте показано, что восстановление активности теломеразы в критически коротких ТМ восстанавливало полноценное функционирование последних. Так, у мышей, перенесших ИМ, при активации теломеразы с помощью аденовирусного вектора продемонстрировано уменьшение зоны рубца, улучшение сократительной функции миокарда и повышение выживаемости [87]. Однако наряду с защитой фибробластов от репликативного старения сообщается об избыточном образовании внеклеточного матрикса, усилении фиброгенеза и патологическом ремоделировании миокарда после ИМ [88]. У трансгенных мышей К5-mТЕRТ (нокаутированных по гену теломеразы) трансдукции гена hTERT сопровождалась не только уменьшением маркеров репликативного старения, но и повышением частоты развития рака [89, 90]. В этой связи эффекты и последствия такой генной терапии еще нуждаются в дальнейшем изучении.
Заключение
Несоответствие между выраженностью изменений в сердечно-сосудистой системе и хронологическим возрастом пациентов с ХБП, особенно на развернутых ее стадиях, позволяет рассматривать ХБП в качестве модели «преждевременного клеточного старения». Одним из новых биомаркеров, позволяющих оценивать общее состояние организма, прогнозировать возникновение ряда заболеваний и их исходов, является длина ТМ и/или активность теломеразы хромосом различных клеток. ТМ, защищая линейные концы хромосом от деградации и слияния, поддерживают стабильность генома. Как только длина теломерной ДНК становится угрожающе малой, клетка теряет способность к дальнейшему делению и репарации повреждений, наступает ее старение. В настоящее время накоплены экспериментальные клинические данные при ХБП, указывающие на четкую взаимосвязь изменений маркеров репликативного старения (укорочение ТМ и снижение активности теломеразы) в различных клеточных компонентах сосудистой стенки (прежде всего в ЭК и ГМК, а также в ЭПК) и структурно-функциональных нарушений сосудистой стенки, с традиционными и «почечным» (дефицит витамина Б, гиперпаратиреоз, токсичность фосфатов, снижение экспрессии белка К1о&о и др.) ФР развития ССО. Это позволяет рассматривать длину ТМ/активность теломеразы у больных ХБП как перспективный биомаркер для стратификации риска развития ССЗ, а воздействие на систему ТМ/теломераза — как важную стратегию предупреждения клеточного старения, позволяющую отдалить развитие ТСПН и предупредить летальные осложнения ХБП.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Whaley-Connell A, Sowers J, Stevens L, McFarlane S, Shlipak M, Norris K, Chen SC, Qiu Y, Wang C, Li S, Vassalotti J, Collins A. CKD in the United States: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) and National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2004. American Journal of Kidney Diseases. 2008;51(4):S13-S20
doi:10.1053/j.ajkd.2007.12.016
2. Collins A, Foley R, Gilbertson D, Chen SC. United States Renal Data System public health surveillance of chronic kidney disease and end-stage renal disease. Kidney International Supplements. 2015;5(1):2-7.
doi:10.1038/kisup.2015.2
3. Shoji T, Emoto M, Tabata T, Kimoto E, Shinohara K, Maekawa K, Kawagishi T, Tahara H, Ishimura E, Nishizawa Y. Advanced atherosclerosis in predialysis patients with chronic renal failure. Kidney International. 2002;61(6):2187-2192
doi: 10.1046/j 1523-1755.2002.00372.x
4. London G, Marchais S, Guérin A, Métivier F. Arteriosclerosis, vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2005;14 (6):525-531.
doi: 10.1097/01.mnh.0000168336.67499.c0
5. Sarnak M, Levey A. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. American Journal of Kidney Diseases. 2000;35 (4);S117-S131. doi:10.1016/s0272-6386(00)70239-3
6. Zoccali C. Cardiorenal risk as a new frontier of nephrology: research needs and areas for intervention. Nephrology Dialysis Transplantation. 2002;17(suppl.11):50-54.
doi:10.1093/ndt/17 .suppl_ 11.50
7. Briet M, Burns KD. Chronic kidney disease and vascular remodelling: molecular mechanisms and clinical implications. Clinical Science. 2002;123:399-416.
doi: 10.1042/cs20120074
8. Stenvinkel P, Larsson T. Chronic kidney disease: a clinical model of premature aging. American Journal of Kidney Diseases. 2013; 62(2):339.
doi:10.1053/j.ajkd.2012.11.051
9. Kooman JP, Kotanko P, Schols A, Shiels P, Stenvinkel P. Chronic kidney disease and premature ageing. Nature Reviews Nephrology. 2014;10(12):732-742. doi:10.1038/nrneph.2014.185
10. Nilsson P, Tufvesson H, Leosdottir M, Melander O. Telomeres and cardiovascular disease risk: an update 2013. Translational Research. 2013;162(6):371-80.
doi: 10.1016/j.trsl.2013.05.004
11. Wong LS, Oeseburg H, de Boer RA, van Gilst WH, van Veldhuis-en DJ, van der Harst P. Telomere biology in cardiovascular disease:the TERC-/- mouse as a model for heart failure and ageing. Cardiovascular Research. 2009;81(2):244-252.
doi:10.1093/cvr/cvn337
12. Chen JH, Hales CN, Ozanne SE. DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative? Nucleic Acids Research. 2007;35(22):7417-7428.
doi:10.1093/nar/gkm681
13. Reaper PM, di Fagagna F, Jackson SP. Activation of the DNA damage response by telomere attrition: a passage to cellular senescence. Cell Cycle. 2004;3 (5):543-546.
doi:10.4161/cc.3.5.835
14. Драпкина О., Шепель Р. Современные представления о роли теломер и теломеразы в патогенезе гипертонической болезни. Артериальная гипертензия. 2013;19(4):290-298. [Drap-kina O, Shepel' R. Sovremennye predstavleniya o roli telomer i telomerazy v patogeneze gipertonicheskoi bolezni. Arterial'naya gipertenziya. 2013;19(4):290-298. (In Russ.)]
15. Yeh JK, Wang CY. Telomeres and telomerase in cardiovascular diseases. Genes. 2016;7(9). pii:E58.
doi:10.3390/genes7090058
16. Ahmed A, Tollefsbol T. Telomeres and telomerase: basic science implications for aging. Journal of the American Geriatrics Society. 2001;49(8):1105-1109.
doi: 10.1046/j.1532-5415.2001.49217.x
17. Richardson GD, Breault D, Horrocks G, Cormack S, Hole N, Owens W. Telomerase expression in the mammalian heart. The FASEB Journal. 2012;26:4832-4840.
doi: 10.1096/fj.12-208843
18. Takubo K, Izumiyama-Shimomura N, Honma N, Sawabe M, Arai T, Kato M, Nakamura KI. Telomere lengths are characteristic in each human individual. Experimental Gerontology. 2002;37(4):523-553. doi:10.1016/s0531-5565(01)00218-2
19. Cristofalo VJ, Lorenzini A, Allen RG, Torres C, Tresini M. Rep-licative senescence: a critical review. Mechanisms of Ageing and Development. 2004;125(10-11):827-848. doi:10.1016/j.mad.2004.07.010
20. Edo M, Andre's V. Aging, telomeres, and atherosclerosis. Cardiovascular Research. 2005;66:213-221.
doi:10.1016/j.cardiores.2004.09.007
21. Yin H, Pickering G. Cellular senescence and vascular disease: novel Routes to better understanding and therapy. Canadian Journal of Cardiology. 2016:32(5);612-623.
doi:10.1016/j.cjca.2016.02.051
22. Adaikalakoteswari A, Balasubramanyam M, Ravikumar R, Deepa R, Mohan V. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy. Atherosclerosis. 2007;195(1):83-89.
doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.12.003
23. Valdes AM, Andrew T, Gardner P, Kimura M, Oelsener E, Cher-kas LF, Aviv A, Spector TD. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet. 2005;366:662-664.
doi:10.1016/S0140-673666630-5
24. Demissie S, Levy D, Benjamin EJ, Cupples LA, Gardner JP, Herbert A, Kimura M, Larson MG, Meigs JB, Keaney JF, Aviv A. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte length in men from the Framingham Heart Study. Aging Cell. 2006;5:325-330.
doi: 10.1111/j. 1474-9726.2006.00224.x
25. Epel ES, Lin J, Wilhelm FH, Wolkowitz OM, Cawthon R, Adler NE, Dolbier C, Mendes WB, Blackburn EH. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors. Psycho-neuroendocrinology. 2006;3:277-287.
doi:10.1016/j.psyneuen.2005.08.011
26. Minamino T, Komuro I. Role of telomere in endothelial dysfunction in atherosclerosis. Current Opinion in Lipidology. 2002; 13(5):537-543.
doi: 10.1097/00041433-200210000-00010
27. Aviv H. Khan MY, Skumick J, Okuda K, Kimura M, Gardner J, Priolo l, Aviv A. Age dependent aneuploidy and telomere length of the human vascular endothelium. Atherosclerosis. 2001;159:281-287.
doi: 10.1016/s0021-9150(01)00506-8
28. Chang E, Harley C. Telomere length and replicative aging in human vascular tissues. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1995;92(24):11190-11194.
doi: 10.1073/pnas.92.24.11190
29. Okuda K, Khan M, Skurnick J, Kimura M, Aviv H, Aviv A. Telomere attrition of the human abdominal aorta: relationships with age and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2000;152:391-398.
doi: 10.1016/s0021-9150(99)00482-7
30. Minamino T, Miyauchi, H, Yoshida T, Ishida Y, Yoshida H, Komuro I. Endothelial cell senescence in human atherosclerosis: Role of telomere in endothelial dysfunction. Circulation. 2002;105:1541-1544. doi: 10.1161/01.CIR.0000013836.85741.17
31. Vasa M, Breitschopf K, Zeiher AM, Dimmeler S. Nitric oxide activates telomerase and delays endothelial cell senescence. Circulation Research. 2000;87:540-542.
doi: 10.1161/01.RES.87.7.540
32. Hayashi T, Matsui-Hirai H, Miyazaki-Akita A, Fukatsu A, Funami J, Ding QF, Kamalanathan S, Hattori Y, Ignarro LJ, Iguchi A. Endothelial cellular senescence is inhibited by nitric oxide: Implications in atherosclerosis associated with menopause and diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006;103:17018-17023. doi:10.1073/pnas.0607873103
33. Matthews C, Gorenne I, Scott S, Figg N, Kirkpatrick P, Ritchie A, Goddard M, Bennett M. Vascular smooth muscle cells undergo telomere-based senescence in human atherosclerosis: Effects of telomerase and oxidative stress. Circulation Research. 2006;99:156-164.
doi: 10.1161/01.RES.0000233315.38086.bc
34. Gorenne I, Kavurma M, Scott S, Bennett M. Vascular smooth muscle cell senescence in atherosclerosis. Cardiovascular Research. 2006;72(1):9-17. doi:10.1016/j.cardiores.2006.06.004
35. Minamino T, Kourembanas S. Mechanisms of telomerase induction during vascular smooth muscle cell proliferation. Circ Res. 2001;89:237-243.
doi: 10.1161/hh1501.094267
36. Wang J, Uryga A, Reinhold J, Figg N, Baker L, Finigan A, Gray K, Kumar S, Clarke M, Bennett M. Vascular smooth muscle cell senescence promotes atherosclerosis and features of plaque vulnerability. Circulation. 2015;132:1909-1919.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 115.016457
37. Пыхтина B., Стражеско И., Агальцов М., Ткачева О. Ренин-ан-гиотензин-альдостероновая система и репликативное клеточное старение: их взаимодействие в ходе старения сосудов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014;10(3):312-316. [Pykhtina B, Strazhesko I, Agal'tsov M, Tkacheva O. Renin-an-giotenzin-al'dosteronovaya sistema i replikativnoe kletochnoe starenie: ikh vzaimodeistvie v khode stareniya sosudov. Ratsional'naya Farmakoterapiya v Kardiologii. 2014;10(3):312-316. (In Russ.)]
38. Fadini GP, Agostini C, Sartore S, Avogaro A. Endothelial progenitor cells in the natural history of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2007;194;46-54.
doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.03.046
39. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circulation Research. 2004;95:343-353.
doi:10.1161/01.res.0000137877.89448.78
40. Chen J, Goligorsky MS. Premature senescence of endothelial cells: Metthusaleh's dilemma. AJP: Heart and Circulatory Physiology. 2006;290:1729-1739. doi:10.1152/ajpheart.01103.2005
41. Heiss C, Keymel S, Niesler U, Ziemann J, Kelm M, Kalka C. Impaired progenitor cell activity in age-related endothelial dysfunction. American College of Cardiology. 2005;45:1441-1448. doi:10.1016/j.jacc.2004.12.074
42. Tsirpanlis G. Cellular Senescence, Cardiovascular Risk, and CKD: A Review of Established and Hypothetical Interconnections. American Journal of Kidney Diseases. 2008;51:131-144.
doi:10.1053/j.ajkd.2007.07.035
43. Aviv A. Leukocyte Telomere Length, Hypertension, and Atherosclerosis Are There Potential Mechanistic Explanations? Hypertension. 2009;53:590-591.
doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.109.128926
44. Imanishi T, Hano T, Sawamura T, Nishio I. Oxidized low-density lipoprotein induces endothelial progenitor cell senescence, leading to cellular dysfunction. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2004;31:407-410.
doi: 10.1111/j.1440-1681.2004.04022.x
45. Fujii H, Li SH, Szmitko PE, Fedak P, Verma S. C-Reactive protein alters antioxidant defenses and promotes apoptosis in endo-thelial progenitor cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006;26:2476-2482.
doi: 10.1161/01.atv.0000242794.65541.02
46. Imanishi T, Moriwaki C, Hano T, Nishio I. Endothelial progenitor cell senescence is accelerated in both experimental hypertensive rats and patients with essential hypertension. Journal of Hypertension. 2005;23:1831-1837.
doi: 10.1097/01.hjh.0000183524.73746.1b
47. Murasawa S, Llevadot J, Silver M, Isner JM, Losordo D.W, Asahara T, Constitutive human telomerase reverse transcriptase expression enhances regenerative properties of endothelial progenitor cells. Circulation. 2002;106:1133-1139.
doi: 10.1161/01. CIR.0000027584.85865.B4
48. Daniali L, Benetos A, Susser E, Kark JD, Labat C, Kimura M, Desai K, Granick M, Aviv A. Telomeres shorten at equivalent rates in somatic tissues of adults. Nature Communications. 2013; 4:1597.
doi:10.1038/ncomms2602
49. Brouilette S, Singh RK, Thompson JR, Goodall AH, Samani NJ. White cell telomere length and risk of premature myocardial infarction. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23:842-846.
doi: 10.1161/01. ATV.0000067426.96344.32
50. D'Mello M, Ross S, Briel M, Anand S, Gerstein H, Paré G. Association between shortened leukocyte telomere length and car-diometabolic outcomes: Systematic review and meta-analysis. Circulation: cardiovascular genetics. 2015;8:82-90.
doi: 10.1161/CIRCGENETICS.113.000485.
51. Brouilette SW, Moore J, McMahon AD, Thompson JR, Ford I, Shepherd J, Packard CJ, Samani NJ. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: A nested case-control study. Lancet. 2007;369:107-114.
doi:10.1016/s0140-6736(07)60071-3
52. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, Butterworth AS, Thompson A, Willeit P. Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014; 349:g4227-g4227.
doi:10.1136/bmj.g4227
53. Samani NJ, Boultby R, Butler R, Thompson JR, Goodall AH. Telomere shortening in atherosclerosis. Lancet. 2001;358:472-473.
doi:10.1016/s0140-6736(01)05633-1
54. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, Kimura M, Thomas F, Skurnick J, Labat C, Bean K, Aviv A. Telomere length as an indicator of biological aging: the gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity. Hypertension. 2001;37(2):381-385.
doi: 10.1161/01.hyp.37.2.381
55. Benetos A, Gardner JP, Zureik M, Labat C, Xiaobin L, Adamo-poulos C, Temmar M, Bean KE, Thomas F, Aviv A. Short Telo-meres Are Associated With Increased Carotid Atherosclerosis in Hypertensive Subjects. Hypertension. 2004;43:182-185.
doi:10.1161/01.HYP.0000113081.42868.f4
56. Дудинская Е., Ткачева О., Шестакова М., Браилова Н., Стражеско И., Акашева Д., Исайкина О., Покровская М., Шарашкина Н., Бойцов С. Длина теломер и состояние сосудистой стенки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Сахарный диабет. 2014;(3):31-38. [Dudinskaya E, Tkacheva O, Shestakova M, Brailova N, Strazhesko I, Akasheva D, Isaykina O, Pokrovskaya M, Sharashkina N, Boytsov S. Telomere length and vascular wall in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2014;(3):31-38. (In Russ.)]
doi:10.14341/dm2014331-38
57. White WE, Yaqoob MM, Harwood SM. Aging and uremia: Is there cellular and molecular crossover? World Journal of Nephrol-ogy. 2015;4(1):19-30.
doi:10.5527/wjn.v4.i1.19
58. Golygorsky M, Yasuda K, Ratliff B. Dysfunctional endothelial progenitor cells in chronic kidney disease. Journal of the American Society of Nephrology. 2010;21:911-919.
doi:10.1681/asn.2009111119
59. Kordinas V, Ioannidis A, Chatzipanagiotou S. The Telomere/ Telomerase System in Chronic Inflammatory Diseases. Cause or Effect? Genes. 2016:7(9):60-82.
doi:10.3390/genes7090060
60. Torres P-Ureña, Prie' D, Molina-Blétry V, Beck L, Silve C, Friedlander G. Klotho: An antiaging protein involved in mineral and vitamin D metabolism. Kidney International. 2007;71(8):730-737.
doi:10.1038/sj.ki.5002163
61. Руденко Т., Кутырина И., Кушнир В., Швецов М. Факторы, влияющие на состояние комплекса интима—медия сонных и бедренных артерий в начальных стадиях хронической почечной недостаточности. Терапевтический архив. 2005;6:46-50. [Rudenko T, Kutyrina I, Kushnir V, Shvetsov M. Faktory, vliyayushchie na sostoyanie kompleksa intima-mediya sonnykh i bedrennykh arterii v nachal'nykh stadiyakh khronicheskoi pochechnoi nedostatochnosti. Terapevticheskii arkhiv. 2005;6:46-50. (In Russ.)]
62. Henry Ronald MA, Kostense Piet J, Bos G., Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: The Hoorn Study. Kidney International. 2002;62:S1402-S1407.
doi: 10.1046/j. 1523-1755.2002.00571.x
63. Nanayakkara PWB, Gaillar CAJM. Vascular disease and chronic renal failure: new insights. The Netherlands Journal of Medicine. 2010;68(1):5-14.
64. Adijiang A, Higuchi Y, Nishijima F, Shimizu H, Niwa T. Indoxyl sulfate, a uremic toxin, promotes cell senescence in aorta of hypertensive rats. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2010;399:637-641.
doi:10.1016/j.bbrc.2010.07.130
65. Muteliefu G, Shimizu H, Enomoto A, Nishijima F, Takahashi M, Niwa T. Indoxyl sulfate promotes vascular smooth muscle cell senescence with upregulation of p53, p21, and prelamin A through oxidative stress. AJP: Cell Physiology. 2012;303:C126-C134.
doi: 10.1152/ajpcell.00329.2011
66. Carracedo J, Merino A, Briceño C, Soriano S, Buendía P, Calleros L, Rodriguez M, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Carbamylated low-density lipoprotein induces oxidative stress and accelerated senescence in human endothelial progenitor cells. The FASEB Journal. 2011;25:1314-1322.
doi:10.1096/fj.10-173377
67. Klinkhammer BM, Kramann R, Mallau M, Makowska A, van Roeyen CR, Rong S, Buecher EB, Boor P, Kovacova K, Zok S, Denecke B, Stuettgen E, Otten S, Floege J, Kunter U. Mesenchymal stem cells from rats with chronic kidney disease exhibit premature senescence and loss of regenerative potential. PLoS One. 2014;9:e92115.
doi: 10.1371/journal.pone .0092115
68. Ramirez R, Carracedo J, Soriano S, Jiménez R, Martín-Malo A, Rodríguez M, Blasco M, Aljama P. Stress-induced premature senescence in mononuclear cells from patients on long-term hemo-dialysis. American Journal of Kidney Diseases. 2005;45(2):353-359. doi:10.1053/j.ajkd.2004.10.022
69. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, Kordinas V, Alevyzaki F, Zoga M, Kyritsis I, Stamatelou K, Triantafyllis G, Nicolaou C. Telomerase activity is decreased in peripheral blood mononuclear cells of hemodialysis patients. American Journal of Nephrology. 2006;26:91-96.
doi: 10.1159/000092031
70. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, Kordinas V, Zoga M, Alevyzaki F, Stamatelou K, Frangou E, Savva L, Nicolaou C. Serum oxidized low-density lipoprotein is inversely correlated to telomerase activity in peripheral blood mononuclear cells of haemodialysis patients. Nephrology. 2006;11(6):506-509. doi:0.1111/j.1440-1797.2006.00697.x
71. Stefanidis I, Voliotis G, Papanikolaou V, Chronopoulou I, Eleftheriadis T, Kowald A, Zintzaras E, Tsezou A. Telomere length in peripheral blood mononuclear cells of patients on chronic hemodialysis is related with telomerase activity and treatment duration. Artificial Organs. 2015:39 (9):756-764.
doi:10.1111/aor.12453
72. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, Zoga M, Ioannidis A, Ioannidou V, Bersimis S, Petrihou C, Savva L, Legakis NJ, Chatzipanagiotou S. Is there a connection between inflammation, telomerase activity and the transcriptional status of telomerase reverse transcriptase in renal failure? Cellular and Molecular Biology Letters. 2015:20 (2):222-236.
doi: 10/1515/cmble-2015-0016
73. Hirashio S, Nakashima A, Doi S, Anno K, Aoki E, Shimamoto A, Yorioka N, Kohno N, Masaki T, Tahara H. Telomeric G-Tail length and hospitalization for cardiovascular events in hemodialysis patients. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2014;9:2117-2122.
doi: 10.2215/CJN. 10010913
74. Markkanen E, van Loon B, Ferrari E, Parsons JL, Dianov GL, Hu"bscher U. Regulation of oxidative DNA damage repair by DNA polymerase and MutYH by cross-talk of phosphorylation
and ubiquitination. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012;109:437-442. doi: 10.1073/pnas. 1110449109
75. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B, Qureshi AR, Lamb K, Heimbürger O, Barany, Radhakrishnan P, Lindholm B, Soveri I, Nord-fors L, Shiels PG. Telomere attrition is associated with inflammation, low fetuin-A levels and high mortality in prevalent haemodi-alysis patients. Journal of Internal Medicine. 2007;263:302-312. doi: 10.1111/j. 1365-2796.2007.01890.x
76. Panickar K, Jewell DE. The beneficial role of anti-inflammatory dietary ingredients in attenuating markers of chronic low-grade inflammation in aging. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. 2015;23:59-70.
doi: 10.1515/hmbci-2015-0017
77. Ornish D, Lin J, Daubenmier J, Weidner G, Epel E, Kemp C, Magbanua MJM, Marlin R, Yglecias L, Carroll PR, Blackburn EH. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. The Lancet Oncology. 2008;9(11):1048-1057.
doi: 10.1016/s1470-2045(08)70234-1
78. Duraimani S, Schneider RH, Randall OS, Nidich S, Xu S, Ketete M, Rainforth MA, Gaylord-King C, Salerno JW, Fagan J. Effect of life modification on telomerase gene expression Effects of Lifestyle Modification on Telomerase Gene Expression in Hypertensive Patients: A Pilot Trial of Stress Reduction and Health Education Programs in African Americans. PLOS ONE. 2015;10(11):e0142689.
doi: 10.1371/journal.pone.0142689
79. Spyridopoulos I, Haendeler J, Urbich C, et al. Statins enhance migratory capacity by upregulation of the telomere repeat-binding factor TRF2 in endothelial progenitor cells. Circulation. 2004;110(19):3136-3142.
doi: 10.1161/01.cir.0000142866.50300.eb
80. Strazhesko I, Tkacheva O, Akasheva D, Dudinskaya E, Plokhova E, Pykhtina V, Kruglikova A, Kokshagina N, Sharashkina N, Agaltsov M, Kashtanova D, Vygodin V, Ozerova I, Skvortsov D, Vasilkova D, Boytsov S. Atorvastatin Therapy Modulates Telom-erase Activity in Patients Free of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:347.
doi: 10.3389/fphar.2016.00347
81. Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K, Aicher A, Martin H, Zeiher AM, Dimmeler S. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation. 2001;103:2885-2890.
doi: 10.1161/hc2401.092816
82. Walter DH, Rittig K, Bahlmann FH, Kirchmair R, Silver M, Mu-rayama T, Nishimura H, Losordo DW, Asahara T, Isner JM. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation. 2002;105:3017-3024.
doi: 10.1161/01. CIR.0000018166.84319.55
83. Schupp N, Schmid U, Heidland A, Stopper H. Rosuvastatin protects against oxidative stress and DNA damage in vitro via upregula-tion ofglutathione synthesis. Atherosclerosis. 2008;199(2):278-287.
doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.11.016
84. Barden A, O'Callaghan N, Burke V, Mas E, Beilin LJ, Fenech M, Irish AB, Watts GF, Puddey IB, Huang RC, Mori TA. n-3 Fatty Acid Supplementation and Leukocyte Telomere Length in Patients with Chronic Kidney Disease. Nutrients. 2016;8:175.
doi:10.3390/nu8030175
85. Donnini S, Terzuoli E, Ziche M, Morbidelli L. Sulfhydryl angio-tensin-converting enzyme inhibitor promotes endothelial cell survival through nitric-oxide synthase, fibroblast growth factor-2, and telomerase cross-talk. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 209;332:776-784.
doi: 10.1124/jpet. 109.159178
86. Werner C, Gensch C, Pöss J, Haendeler J, Böhm M, Laufs U. Pioglitazone activates aortic telomerase and prevents stress-induced endothelial apoptosis. Atherosclerosis. 2011;216:23-34.
doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.02.011
87. BärC, de Jesus BB, Serrano R, Tejera A, Ayuso E, Jimenez V, Formentini I, Bobadilla M, Mizrahi J, de Martino A, Gomez G, Pisano D, Muleo F, Wollert KC, Bosch F, Blasco MA. Telomer-ase expression confers cardioprotection in the adult mouse heart after acute myocardial infarction. Nature Communication. 2014.
doi:10.1038/ncomms6863
88. Oh H, Schneider MD. The emerging role of telomerase in cardiac muscle cell growth and survival. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2002;34:717-724. doi:10.1006/jmcc.2002.2018
89. Gonzälez-Suärez E, Geserick C, Flores J, Blasco M, Antagonistic effects of telomerase on cancer and aging in K5-mTert transgenic mice. Oncogene. 2005;24:2256-2270.
doi: 10.1038/sj.onc. 1208413
90. Samper E, Flores JM, Blasco MA. Restoration of telomerase activity rescues chromosomal instability and premature aging in TERC-/-mice with short telomeres. EMBO reports. 2001;2:800-807.
doi:10.1093/embo-reports/kve174
Поступила 15.02.17
