CC BY
481
36. Recchia F., Saggio G., Cesta A., et al. Phase II study of interleikin-2 and 13-cis-retinoic acid as maintenance therapy in metastatic colorectal cancer // Cancer Immunol. Immunother. — 2007. — Vol. 56, N 5. — P. 699-708.
37. Romano F., Cesana G., Caprotti R., et al. Preoperative IL-2 immunotherapy enhances tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in gastric cancer patients // Hepatogastroenterology. — 2006. — Vol. 53, N 70. — P. 634-638.
38. Salmon J.S., Lockhart A.C., Berlin J. Anti-angiogenic treatment of gastrointestinal malignancies // Cancer Invest. — 2005. — Vol. 23, N 8. — P. 712-726.
39. Schimanski C.C., Horner V., Kanzler S., et al. Immunotherapy of colorectal cancer-overview and perspectives // Z. Gastro-enterol. — 2006. — Vol. 44, N 8. — P. 673-681.
40. Schmitz V., Vilanueva H., Raskopf E., et al. Increased VEGF levels induced by anti-VEGF treatment are independent of tumor burden in colorectal carcinomas in mice // Gene Ther. — 2006. — Vol. 13, N 16. — P. 1198-1205.
41. Smith M.J., Krasovskis E., Sutton V.R., et al. The drug efflux protein, P-glycoprotein, additionally protects drug-resistant tumor cells from multiple forms of caspase-dependent apoptosis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 7024-7029.
42. Street H.H., Goris M.L., Fisher G.A., et al. Phase I study of 131I-chimeric(ch) TNT-1/B monoclonal antibody for the treatment of advanced colon cancer // Cancer Biother. Radiopharm. — 2006. — Vol. 21, N 3. — P. 243-256.
43. Sutter A.P., Fechner H. Gene therapy for gastric cancer: is it promising? // World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, N 3. — P. 380-387.
44. Tateishi K., Ohta M., Guleng B., et al. TRAIL-induced cell death cooperates with IFN-gamma activation in the graft-versus-tumor effect against colon tumors // Int. J. Cancer. — 2006. — Vol. 118, N 9. — P. 2237-2246.
45. Torchilin V.P. Targeted Pharmaceutical Nanocarriers for Cancer Therapy and Imaging // The AAPS Journal. — 2007. — Vol. 9 (2). — P. 15.
46. UllenhagG.J., SpendloveI., WatsonN.F., etal. A neoadjuvant/ adjuvant randomized trial of colorectal cancer patients vaccinated with an anti-idiotypic antibody, 105AD7, mimicking CD55 // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 15, N 24. — P. 7389-7396.
47. Vigil A., Park M.S., Marinez O., et al. Use of reverse genetics to enhance the oncolytic properties of Newcastle disease virus // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, N 17. — P. 8285-8292.
48. Vogiatzi P., Cassone M., Clfudio P.P. Personalizing gene therapy in gastric cancer // Drug News Perspect. — 2006. — Vol. 19, N 9. — P. 533-540.
49. Walther W., Arlt F., Fichtner I., et al. Heat-inducible in vivo gene therapy of colon carcinoma by human mdr1 promoter-regulated tumor necrosis factor-alpha expression // Mol. Cancer ther.
— 2007. — Vol. 6, N 1. — P. 236-243.
50. Wilkins DK, Mayer A. Development of antibodies for cancer therapy // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2006. — Vol. 6, N 8.
— P. 787-796.
51. Yamaguchi Y, Hihara J., Hironaka K., et al. Postoperative immunosuppression cascade and immunotherapy using lymphokine-activated killer cells for patients with esophageal cancer: possible application for compensatory anti-inflammatory response syndrome // Oncol. Rep. — 2006. — Vol. 15, N 4. — P. 895-901.
52. Yron I., Wood T.A., Spiess P.J., et al. In vitro growth of murine T cells. The isolation and growth of lymphoid cells infiltrating syngeneic solid tumors // J. Immunol. — 1980. — Vol. 125. — P. 238.
53. Zhu S., Zhou K., Huang B., et al. Hydroxyapatite nanoparticles: a novel material of gene carrier // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. — 2005. — Vol. 22, N 5. — P. 980-984.
Адрес для переписки: г. Томск, ул. Московский тракт, 1, СибГМУ; Хлусов Игорь Альбертович — доктор медицинских наук, профессор кафедры морфологии и общей патологии СибГМУ, e-mail: khl@ultranet.tomsk.ru;
Антипов Сергей Анатольевич — к.м.н., докторант кафедры госпитальной хирургии СибГМУ; Федущак Таисия Александровна — к.х.н., научный сотрудник Института химии нефти СО РАН
© ШУРЫГИНА И.А., ШУРЫГИН М.Г., ЗЕЛЕНИН Н.В., ГРАНИНА Г.Б. - 2009
роль MAp-кинлзных механизмов в регуляции клеточного роста
(обзор литературы)
И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин, Н.В. Зеленин, Г.Б. Гранина (Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, г. Иркутск, директор - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Е.Г. Григорьев)
Резюме. В статье обобщены современные представления о роли МАР-киназных механизмов в регуляции клеточного роста и дифференцировки. Особое внимание уделено роли киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1 и ERK2), стресс-активируемым протеинкиназам JNK и p38. Проанализирована роль факторов роста в активации МАР-киназных механизмов. Показана универсальность МАР-киназного каскада.
Ключевые слова: МАР-киназа, ERK, JNK, p38-MAP, факторы роста, FGF, VEGF
role of MAp-KINAsE mechanisms iN THE regulation of cell growth (literature REviEw)
I.A. Shurygina, M.G. Shurygin, N.V. Zelenin, L.B. Granina (Scientific Center of Reconstructive and Restorative Surgery SB RAMS, Irkutsk)
Summary. In the article we summarized present-day conceptions of role of MAP-kinase mechanisms in the regulation of cell growth and differentiation. We focused special attention to the role of kinase regulated by extracellular signals (ERK1 and ERK2) and of stress-activated protein kinase JNK and p38. We analyzed role of growth factor in activation of MAP-kinase mechanisms. Versatility of MAP-kinase cascade is shown.
Key words: MAP-kinase, ERK, JNK, p38-MAP, growth factors, FGF, VEGF
MAP-киназы — это серин/треонин-специфичные протеин-киназы, которые в ответ на внеклеточные стимулы (митогены) регулируют клеточную активность (экспрессия генов, митоз, дифференциация, выживание клеток, апоптоз [34].
Протеинкиназы, активируемые митогенами (MAPK — mitogen activated protein kinases), играют важную роль в регуляции экспрессии генов при всех проявлениях жизнедеятельности клеток.
После получения внеклеточных сигналов в виде митогенного или генотоксического (мутагенного) воз-
действия, а также в ответ на действие цитокинов, вызывающих реакции воспаления или апоптоз, в клетках начинают развиваться каскады реакций фосфорилиро-вания, завершающиеся специфической активацией или подавлением активности факторов транскрипции или других регуляторных белков, что сопровождается изменением уровней экспрессии соответствующих генов. МАРК-каскады реакций фосфорилирования протеин-киназ и других регуляторных белков обеспечивают пошаговое декодирование перви-чных эффекторных сигналов путем их передачи от поверхности клеток к ядру
или другим внутриклеточным компонентам, завершающееся кооперативными ответами клеток организма.
В настоящее время у животных обнаружено 13 MAP-киназ, которые осуществляют регуляторное фосфори-лирование ядерных факторов транскрипции, белков цитоскелета клетки и белков-участников передачи сигнала на последних этапах этого процесса. Среди семейства MAP-киназ у млекопитающих выделяют 6 групп:
1. Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (extracellular signal-regulated kinases) (по современной классификации ERK1=MAPK3 и ERK2=MAPK1). МАРК1 и MAPK3, известные как классические MAP-киназы, активируются в ответ на воздействие факторов роста, цитокинов, трансформирующих агентов, канцерогенов, вирусных инфекций и регулируют клеточную пролиферацию и дифференцировку. МАРК1 и МАРК3 имеют 85%-ную гомологию. MAPK1 активно функционирует в период раннего развития [43]. MAPK3 в основном экспрессируется в Т-лимфоцитах [33].
2. Киназы N-концевой части фактора транскрипции Jun (c-Jun N-terminal kinases) (JNKX^ современной классификации JNK1=MAPK8, JNK2=MAPK9, JNK3=MAPK10) известны также как стресс-активируемые протеин-киназы (stress-activated protein kinases) (SAPK). МАРК8 и МАРК9 обнаружены во всех клетках и тканях [2]. МАРК10 в основном обнаруживается в головном мозге, более низкие концентрации зафиксированы в сердце и яичках [2]. Активируются под воздействием цитокинов, ультрафиолетового облучения, теплового и осмотического шока [40]. Эти киназы модифицируют активность различных белков за счет фосфорилирования. Участвуют в управлении диффе-ренцировкой Т-клеток и развитии апоптоза. В частности, MAPK8 участвует в процессах апоптоза, нейродеге-нерации, воспалении, продукции цитокинов [32].
МАРК8, 9 и 10 участвуют в процессах клеточной дифференцировки и пролиферации, влияют на экспрессию «ранних» генов в ответ на различные стимулы. МАРК8 и 9 вовлечены в апоптоз, индуцированный ультрафиолетовым излучением. МАРК8 участвует в апоптозе, индуцированном TNF-alpha. МАРК10, относительно специфичная для нервной ткани, участвует в апоптозе нервных клеток.
3. Группа MAP-киназ p38 (MAPK11, ERK6=MAPK12, SAPK4=MAPK13, MAPK14).
MAP-киназы группы p38 участвуют в сигнальных путях, активируемых в ответ на стресс-стимулы, такие как провоспалительные цитокины, ультрафиолетовое облучение, осмотический шок, липополисахариды, факторы роста, и ответственны за клеточную диффе-ренцировку и апоптоз.
4. ERK5 («extracellular signal-regulated kinase») (ERK5=MAPK7) активируется как факторами роста, так и стрессовыми факторами, участвует в клеточной пролиферации. В ответ на внеклеточные сигналы эта киназа транслоцируется в ядро клетки, где регулирует экспрессию генов путем фосфорилирования и активирует различные факторы транскрипции.
5. ERK3/4. ERK3 (=MAPK6) и ERK4 (=MAPK4) структурно относятся к атипичным MAP-киназам. МАРК6 нестабильна, МАРК4 стабильна [13]. MAPK4 транслоцируется в ядро при активации, где под ее действием происходит фосфорилирование факторов транскрипции.
6. ERK7/8. (MAPK15) — новейший член семейства MAP-киназ, относящийся к атипичным MAP-киназам. Впервые идентифицирован как ERK7 у крыс, позднее — выявлен его гомолог у человека — ERK8. До настоящего времени недостаточно изучен. Известно, что фосфори-лирование и активация МАРК15 индуцируется стрессом и митогенами. При этом суперэкспрессия данной МАР-киназы может ингибировать клеточный цикл в S-фазе [5, 7].
MAPK этих групп специфически распознаются и фосфорилируются протеинкиназами. Полипептидные
цепи МАР-киназ и их киназ обладают высокой гомологией, что указывает на возможное происхождение генов всего каскада через дупликацию генов модуля МАР-киназ.
В конечном счете, МАР-киназы меняют спектр транскрипции в ответ на внешний стимул. Достигнуть этого изменения МАР-киназы могут тремя разными способами:
1. МАР-киназа может сама транслоцироваться в ядро и там фосфорилировать факторы транскрипции. Так фосфорилируются известные факторы белок с-Мус и белок Е1к-1.
2. МАР-киназа может фосфорилировать фактор транскрипции в цитоплазме. После этого фактор проникает в ядро и там активирует транскрипцию определенных генов.
3. МАР-киназа может фосфорилировать ингибитор фактора транскрипции, с которым этот фактор связан. Когда фактор связан, он неактивен. При фосфорилиро-вании ингибитора фактор освобождается и таким образом активируется. Каскад трех протеинкиназ очень универсально используется в различных цепях передачи сигнала и высоко консервативен.
Важно также представлять себе, что сигнал, приходящий к поверхности клеток, внутри клетки ампли-фицируется благодаря существованию каскада. Даже очень слабые сигналы благодаря этому оказываются достаточными, чтобы клетка на них реагировала.
В биологии широко распространены каскады ферментативных реакций. Такой каскад, как правило, состоит из нескольких однотипных ферментативных стадий. Субстратом на каждой стадии является некий белок, который в результате реакции превращается в активный фермент. Этот фермент, в свою очередь, использует другой белок в качестве субстрата, превращая его в активный фермент. И так несколько раз. Ярким примером такого каскада является МАР-киназный каскад. Он состоит из трех протеинкиназ. Протеинкиназы — ферменты, способные катализировать реакцию присоединения фосфата к остатку серина, треонина или тирозина в молекуле белка, образуя фосфорилированную форму белка. При этом меняется конформация молекулы и белок активируется или ингибируется. Фосфори-лирование — это удобный способ управлять активностью белков. Он очень широко распространен в клетке. Похоже, что фосфорилирование — это один из основных способов регуляции внутриклеточных процессов, и в первую очередь регуляции процессов считывания генетической информации [1].
Последняя стадия каскада — образование активной киназы, называемой МАР-киназой. Этот фермент фос-форилирует и тем самым меняет активность нескольких белков-мишеней. МАР-киназа становится активной ки-назой только после того, как к ней будет присоединен фосфат. Для того чтобы активировать МАР-киназу, в клетке существует специализированная киназа, которая способна фосфорилировать только МАР-киназу: кина-за МАР-киназы. Исходно этот фермент неактивен, как и МАР-киназа, и тоже активируется присоединением фосфата. Для этого в клетке существует еще одна про-теинкиназа: киназа киназы МАР-киназы. Она исходно тоже неактивна, но активируется иначе. Ее активирует сигнал извне, проходящий через цепочку внутриклеточной сигнализации, связанную со вторичными мес-сенджерами (рис. 1).
МАР-киназный каскад используется клеткой для регуляции транскрипции генов в ответ на изменения в окружающей среде.
Таким образом, у каскада есть входной сигнал, активирующий первый фермент каскада, и есть выход - концентрация активной формы какого-либо белка, чаще всего тоже фермента. При этом каскад реакций нужен именно для усиления сигнала. И действительно, появление одной активной молекулы фермента приводит к образованию множества молекул продукта. Если продукт,
МАРЗК
Активация АТФ U АДФ
Киназа Киназы Киназы МАР-Киназы
МАР2К
МАРЗК АТФ ! I АДФ
V I -Л
Киназа Киназы МАР-Киназы
МАРК Киназа
МАР2К>
АТФ АДФ
V I ^
МАР-Киназы
MAP
МАРК ) АТФ \1 АДФ
МАР-Киназа
эффекторные белки
Рис. 1. Схема МАР-киназного каскада.
в свою очередь, является ферментом, он произведет множество молекул своего продукта. Таким образом, в результате работы каскада в ответ на появление одной молекулы входного сигнала образуется множество молекул «сигнального» продукта, концентрацию которого можно рассматривать как выходной сигнал.[1].
Ф.И. Атауллаханов [1] считает, что MAP-киназный каскад реакций удобен для формирования резких, скачкообразных ответов. Другая особенность каскада состоит в том, что они не являются самостоятельными метаболическими или регуляторными системами. Они всегда являются частью системы, поведение которой зависит от устройства всей системы в целом. Это и обеспечивает разнообразие возможных ответов.
В настоящее время наиболее хорошо изучены 3 группы МАР-киназ:
1) киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1=MAPK3 и ERK2=MAPK1);
2) киназы N-концевой части фактора транскрипции Jun (c-Jun N-terminal kinases) (JNK), выполняющие роль стресс-активируемых протеин-киназ (stress-activated protein kinases) (SAPK);
3) группа MAP-киназ p38 (MAPK11, MAPK12, MAPK13, MAPK14).
МАРК1 и МАРК3 активируются факторами роста, гормонами и нейротрансмиттерами. Оба белка регулируются путем двойного фосфорилирования специфического тирозина и треониновых остатков, связанных с мотивом Thr-Glu-Tyr. В ответ на активацию обе MAP-киназы фосфорилируют серин и треонин по ходу транскрипции. Регуляторы MAP-киназ при транскрипции в обратном направлении включают MAP-киназу-киназу (MEK), MEK киназу и Raf-1.
Под контролем семейства JNK, включающего MAPK8, MAPK9 и MAPK10, находятся ингибирование клеточного роста и воспалительные реакции.
M. Li и соавт. [18] показали, что MAP-киназа p38 участвует в регуляции продукции провоспалительных цитокинов TNF- а и IL-6. В то же время p38 активируется в сердце при ишемии, повышении внутриполостного давления. Авторами показано, что активация p38 в кар-диомиоцитах за счет воздействия активатора у трансгенных мышей MKK6bE существенно влияет на экспрессию и выделение провоспалительных цитокинов. Напротив, подавление активности p38 за счет селективного блокатора SB239068 блокирует выход из клеток провоспалительных цитокинов и увеличивает их аккумуляцию в клетках. Авторами доказано, что активация p38 прямо влияет на ремоделирование внеклеточного матрикса и развитие контрактильной дисфункции. Так, применение активатора MKK6bE существенно повышало фиброз, а блокатора p38 — снижало интенсивность данного процесса. Таким образом, ингибиция p38 может быть полезна для профилактики прогрессирования сердечной недостаточности.
Активация МАРК p38 приводит к активации генов, отвечающих за транскрипцию провос-палительных цитокинов TNF-a и IL-1, поэтому применение антагониста МАРК p38 RWJ67657 снижало уровень экспрессии цитокинов и эффектов, индуцированных эндотоксином [3].
S. Saika и соавт. [38] продемонстрировали, что ингибитор p38MAPK блокирует миграцию эндотелия при ранении роговицы и повышает пролиферацию поврежденного эпителия.
МАРК играют важную роль в конверсии механической нагрузки к адаптации ткани за счет передачи информации от цитозоля к ядру клетки.
Описано, что некоторые представители семейства МАРК (МАРК1, МАРК3, МАРК7, MAPK групп p38, JNK) могут быть активированы при механическом стрессе, а также при снижении рН, воздействии факторов роста, ряда гормонов, реактивных форм кислорода [21].
Показано, что МАРК может быть активирована как в результате активного мышечного сокращения [37, 42], так и после пассивного растяжения [22].
Активация МАРК ведет не только к продукции факторов транскрипции, которые определяют экспрессию генов, но также к активации синтеза белков [11].
Более того, активация МАРК зависит от типа нагрузки. Так, в скелетных мышечных клетках крысы концентрическая активация мышцы связана с метаболическими и ионными изменениями в результате увеличения МАРК3, тогда как эксцентрическая нагрузка - с активацией MAPK-p38 [42].
MAPK-p38 играет важную роль в индукции метал-лопротеаз, а МАРК3 медиирует их репрессию в фибро-бластах [35].
Пассивное растяжение мышцы и соединительной ткани стимулирует MAPK-p38 [4]. Тот факт, что и растяжение мышцы, и деформация фибробластов активирует МАРК, говорит о том, что адаптивный процесс в межмышечной соединительной ткани тесно связан с процессом в мышце при механической нагрузке [14].
Доказано, что МАР-киназные механизмы играют важную роль в развитии гипертрофии сердца и развитии сердечной недостаточности. Активация различных звеньев семейства МАРК ведет к специфическим морфологическим и функциональным изменениям. Например, активация MAPK1 и 3 ведет к развитию концентрической формы гипертрофии с увеличением насосной функции сердца [6, 19]. Напротив, изолированная активация MAPK7 ведет к эксцентрической гипертрофии с быстрым развитием сердечной недостаточности [29]. Активация p38-MAPK и JNK ведет к плохо контролируемой гипертрофии сердца [28].
Выявлено, что одним из механизмов, приводящих к запуску МАР-киназных каскадов, является состояние ишемии [25]. Так, адаптация миокарда к ишемии происходит через активацию некоторых тирозин-киназ [9], что приводит к активации и транслокации p38 MAP^ Экспрессия JNK^ p38 MAPK увеличивается также при ишемии-реперфузии [39].
T. Okada и соавт. [31] изучали влияние ингибитора p38 MAPК SB-203580 на апоптоз и некроз кардиомиоци-тов. Выявлено, что p38 MAPК активируется через 2 часа после развития ишемии, и эта активация наиболее выражена в период ранней реоксигенации. Этот процесс ассоциирован с фосфорилированием и трансформацией белка теплового шока P27 из растворимой в нерастворимую фракцию и реорганизацией F-актинового цитоске-лета. при этом активируется каспаза 3 и увеличивается фрагментация ДНК. Применение ингибитора p38 MAPК
блокирует развитие апоптоза кардиомио-цитов при ишемии-реперфузии, что позволяет рассматривать антагонисты p38 МАРК как перспективные средства для кардио-протекции при ишемии-реперфузии.
Сигнальные каскады митоген-активируемой протеинкиназы регулируют экспрессию металлопротеаз. При этом эффекты различаются для разных типов клеток [10, 27].
Многочисленные сообщения указывают на роль пути ERK в транскрипционной регуляции матричной металлопротеазы 1. ERK 1/2 путь считают главным активатором экспрессии гена матричной металлопротеа-зы 1 [27].
Усиление продукции матричных металлопротеаз церамидом и TNF-a в фи-бробластах кожи опосредуется координированной активацией ErK 1/2, JNK и p38 МАРК. Вовлечение p38 MAPK в регуляцию экспрессии матричной металлопро-теазы1 подтверждается тем фактом, что 8М203580-ингибирование p38 блокирует IL-1-опосредуемую экспрессию матричных металлопротеаз-1 и -3 в фибробластах и эн-дотелиоцитах человека [41]. Индукция матричной металлопротеазы 13 при контакте с коллагеном также зависит от активации p38 MAPK [41].
Поскольку известно, что одними из наиболее значимых активаторов МАР-киназ являются факторы роста, достаточно широкий спектр работ посвящен этой проблеме.
Так, в работе J.M. Kuldo и соавт. [16] обобщены данные о взаимодействии факторов роста VEGF и FGF с МАР-киназными механизмами регуляции клеточного роста и дифференцировки клеток эндотелия. Показано, что VEGF, взаимодействуя со своим рецептором на поверхности эндотелиальной клетки, приводит к активации МАР-киназных механизмов МАРК1 и МАРК3 через протеинкиназу C [26]. Это стимулирует эндотелиальные клетки к пролиферации. В то же время воздействие на группу киназ p38 MAPK ведет к реорганизации актина и подаче сигнала к клеточной миграции, возможно через продукцию окиси азота и простациклина [15, 23].
F. Liu и соавт. [20] показали, что активность p38 MAPK играет важную роль в индуцированной VEGF миграции эндотелиальных клеток. Кроме того, p38 MAPK является критической сигнальной системой, отвечающей за продукцию и перестройку эндотелиальными клетками ак-тинового цитоскелета, формирование околоклеточных пространств и выживание эндотелиальных клеток.
Эти данные согласуются с наблюдениями S. Rousseau и соавт. [36], которые продемонстрировали роль p38 MAPK в VEGF-индуцированном хемотаксисе эндотели-альных клеток.
Выявлено, что после воздействия VEGF на эндо-телиальные клетки происходит фосфорилирование VEGFR-2 (основного рецептора, реагирующего на сигналы VEGF у взрослых) с участием p38 MAPK, что приводит к запуску ремоделирования актина и миграции эндотелиальных клеток [17].
Другой важный регулятор роста — FGF — передает сигнал ядру через взаимодействие с FGFR, что активирует многие сигнальные пути, включая MAPK (ERK, p38 MAPK, JNK) [8]. Схема запуска МАР-киназных механизмов после взаимодействия FGF с рецептором FGFR представлена на рисунке 2.
Цитоплазматические каскадные механизмы
Пролиферация Дифференцировка
Рис. 2. Схема активации МАР-киназных каскадов после взаимодействия фибро-бластического фактора роста (БОБ) со своим рецептором (БОБК).
Используя гладкомышечные клетки было установлено, что их дифференцировка зависит от стимуляции р38 и ERK МАРК при активирующем влиянии БОБ2.
Митогенный эффект БОБ2 в отношении эндоте-лиальных клеток контролируется через активность фосфоинозитол-3-киназы, а в эндотелиальных клетках капилляров хориона БОБ2 индуцирует пролиферацию через активацию МАРК1 и МАРК3 [44].
В эндотелиальных клетках капилляров быка р38 МАРК негативно регулирует дифференцировку эндо-телиальных клеток путем снижения экспрессии специфичных белков. Ингибиция функции р38 МАРК ведет к увеличению формирования сосудов, хотя большинство из них функционально не активно [24].
Трансформирующий фактор роста-^1 и эпидер-мальный фактор роста активируют фосфорилирование ERK [12, 30].
Учитывая важную роль и универсальность МАР-киназных механизмов регуляции клеточного роста и дифференцировки перспективно изучение участия данных механизмов в универсальных биологических процессах, таких как воспаление, апоптоз, регенерация, а также разработка на этой основе способов управления течением этих процессов. Использование стимуляторов и блокаторов МАР-киназных механизмов перспективно как новое направление в лечении многих заболеваний, патогенез которых связан с нарушением клеточной дифференцировки, пролиферации, избыточной выработки цитокинов.
Работа выполнена при поддержке грантов НК-29П «Проведение поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Физико-химическая молекулярная и клеточная биология» и НК-30П «Проведение поисковых научно-исследовательских работ по направлению «Фундаментальная медицина и физиология» в рамках реализации федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Атауллаханов Ф.И. Каскады ферментативных реакций и их роль в биологии // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — Т. 6, № 7. — С. 2-10.
2. Bode A.M., Zigang D. The functional contrariety of JNK // Mol. Carcinogen. — 2007. — Vol. 46, N 8. — P. 591-598.
3. Boer W.I. Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD // DDT. — 2005. — Vol. 10, N 2. — P. 93-106.
4. Boppart M.D., Hirshman M.F., Sakamoto K., et al. Static stretch increases c-Jun NH2-terminal kinase activity and p38 phosphorylation in rat skeletal muscle // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. —
2001. — Vol. 280. — P. 352-358.
5. Boutros T., Chevet E., Metrakos P. Mitogen-activated protein (MAP) kinase/MAP kinase phosphatase regulation: roles in cell growth, death, and cancer // Pharmacol. Rev. — 2008. — Vol. 60, N 3. — P. 261-310.
6. Bueno O.F., De Windt L.J., Tymitz K.M., et al. The MEK1-ERK1/2 signaling pathway promotes compensated cardiac hypertrophy in transgenic mice // Embo J. — 2000. — Vol. 19. — P. 6341-6350.
7. Coulombe P., Meloche S. Atypical mitogen-activated protein kinases: structure, regulation and functions // Biochim. Biophys. Acta. — 2007. — Vol. 1773. — P. 1376-1387.
8. Coumoul X., Deng C.-X. Roles of FGF receptors in mammalian development and congenital diseases // Birth. Defects. Res. (Part C). — 2003. — Vol. 69. — P. 286-304.
9. Das D.K., Maulik N. Preconditioning potentiates redox signaling and converts death signal into survival signal // Arch. Bio-chem. Biophys. — 2003. — Vol. 420. — P. 305-311.
10. Finkel T. Reactive oxygen species and signal transduction // IUBMB Life. — 2001. — Vol. 52. — P. 3-6.
11. Garrington T.P., Johnson G.L. Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways // Curr. Opin. Cell. Biol. — 1999. — Vol. 11. — P. 211-218.
12. Junn E., Lee K.N., Ju H.R., et al. Requirement of hydrogen peroxide generation in TGF-beta 1 signal transduction in human lung fibroblast cells: involvement of hydrogen peroxide and Ca2+ in TGF-beta 1-induced IL-6 expression // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 2190-2197.
13. Kant S., Schumacher S., Singh M.K., et al. Characterization of the atypical MAPK ERK4 and its activation of the MAPK-acti-vated protein kinase MK5 // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, N 46. — P. 35511-35519.
14. Kjaer M. Role of extracellular matrix in adaptation of tendon and skeletal muscle to mechanical loading // Physiol. Rev. — 2004. — Vol. 84. — P. 649-698.
15. Kliche S., Waltenberger J. VEGF receptor signaling and endothelial function // IUBMB Life. — 2001. — Vol. 52. — P. 61-66.
16. Kuldo J.M., Ogawara K.I., Werner N., et al. Molecular pathways of endothelial cell activation for (targeted) pharmacological intervention of chronic inflammatory diseases // Current. Vascular. Pharmacology. — 2005. — Vol. 3. — P. 11-39.
17. Lamalice L., Houle F., Huot J. Phosphorylation of Tyr1214 within VEGFR-2 triggers the recruitment of Nck and activation of Fyn leading to SAPK2/p38 activation and endothelial cell migration in response to VEGF // JBC Papers in Press. Published on September 10, 2006 as Manuscript M603928200 The latest version is at http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M603928200. — P. 1-23.
18. Li M., Georgakopoulos D., Lu G., et al. p38 MAP kinase mediates inflammatory cytokine induction in cardiomyocytes and extracellular matrix remodeling in heart // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 2494-2502.
19. Lips D.J., De Windt L.J., van Kraaij D.J. W., Doevendans P.A. Molecular determinants of myocardial hypertrophy and failure: alternative pathways for beneficial and maladaptive hypertrophy // European. Heart. Journal. — 2003. — Vol. 24. — P. 883-896.
20. Liu F., Verin A.D., Wang P., et al. Differential regulation of sphingosine-1-phosphate- and VEGF-induced endothelial cell chemotaxis. Involvement of Gia2-linked Rho kinase activity // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 24. — P. 711-719.
21. Loufrani L., Lehoux S., Tedgui A., et al. Stretch induces mitogen-activated protein kinase activation and myogenic tone through 2 distinct pathways // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 2878-2883.
22. Martineau L.C., Gardiner P.F. Insight into skeletal muscle mechanotransduction: MAPK activation is quantitatively related to tension // J. Appl. Physiol. — 2001. — Vol. 91. — P. 693-702.
23. Matsumoto T., Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction // Sci. STKE. — 2001. — RE21.
24. Matsumoto T., Turesson I., Book M., et al. p38 MAP kinase negatively regulates endothelial cell survival, proliferation and differentiation in FGF-2-stimulated angiogenesis // J. Cell. Biol. —
2002. — Vol. 156. — P. 149-160.
25. Maulik N. Effect of p38 MAP kinase on cellular events during ischemia and reperfusion: possible therapy // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2005. — Vol. 289. — H. 2302-2303.
26. Mechtcheriakova D., Schabbauer G., Lucerna M., et al. Specificity, diversity, and convergence in VEGF and TNF-a signaling events leading to tissue factor up-regulation via EGR-1 in endothelial cells // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 230-242.
27. Nelson K.K., Melendez J.A. Mitochondrial redox control of matrix metalloproteinases // Free Radic. Biol. Med. — 2004. — Vol. 37, N 6. — P. 768-784.
28. Ng D.C., Long C.S., Bogoyevitch M.A. A role for the ERK and p38 MAPKs in Interleukin-1beta-stimulated delayed STAT3 activation, ANF expression and cardiac myocyte morphology // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 29. — P. 29.
29. Nicol R.L., Frey N., Pearson G., et al. Activated MEK5 induces serial assembly of sarcomeres and eccentric cardiac hypertrophy // Embo J. — 2001. — Vol. 20. — P. 2757-2767.
30. Nishinaka T., Yabe-Nishimura C. EGF receptor-ERK pathway is the major signaling pathway that mediates upregulation of aldose reductase expression under oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. — 2001. — Vol. 31. — P. 205-216.
31. Okada T., Otani H., Wu Y., et al. Role of F-actin organization in p38 MAP kinase-mediated apoptosis and necrosis in neonatal rat cardiomyocytes subjected to simulated ischemia and reoxygenation // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2005. — Vol. 289. — H. 2310-2318.
32. Oltmanns U., Issa R., Sukkar M., et al. Role of c-jun N-terminal kinase in the induced release of GM-CSF, RANTES and IL-8 from human airway smooth muscle cells // Br. J. Pharmacol.
— 2003. — Vol. 139, N 6. — P. 1228-1234.
33. Pages G., Guerin S., Grall D., et al. Defective thymocyte maturation in p44 MAP kinase (Erk 1) knockout mice // Science.
— 1999. — Vol. 286. — P. 1374-1377.
34. Pearson G., Robinson F., Beers G.T., et al. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocr. Rev. — 2001. — Vol. 22, N 2. — P. 153-183.
35. Ravanti L., Heino J., Lopezotin C., Kahari V.M. Induction of collagenase-3 (MMP-13) expression in human skin fibroblasts by three-dimensional collagen is mediated by p38 mitogen-activated protein kinase // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274. — P. 24462455.
36. Rousseau S., Houle F., Kotanides H., et al. Vascular endothe-lial growth factor (VEGF)-driven actin-based motility is mediated by VEGFR2 and requires concerted activation of stress-activated protein kinase 2 (SAPK2/p38) and geldanamycin-sensitive phos-phorylation of focal adhesion kinase // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 10661-10672.
37. Ryder J.W., Fahlman R., Wallberg-Henriksson H., et al. Effect of contraction on mitogen-activated protein kinase signal transduction in skeletal muscle. Involvement of the mitogen- and stress-activated protein kinase 1 // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 1457-1462.
38. Saika S., Okada Y., Miyamoto T., et al. Role of p38 MAP kinase in regulation of cell migration and proliferation in healing corneal epithelium // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004. — Vol. 45.
— P. 100-109.
39. Sato M., Cordis G.A., Maulik N., Das D.K. SAPKs regulation of ischemic preconditioning // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2000. — Vol. 279. — H. 901-907.
40. Waetzig V., Herdegen T. Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage // Br. J. Pharmacol. — 2005. — Vol. 26, N 9. — P. 455-461.
41. Westermarck J., Kahari V.M. Regulation of matrix metal-loproteinase expression in tumor invasion // FASEB J. — 1999. — Vol. 13. — P. 781-792.
42. Wretman C., Lionikas A., Widegren U., et al. Effects of concentric and eccentriccontractions on phosphorylation of MAPK-erk1+2 and MAPK-p38 in isolated rat skeletal muscle // J. Physiol.
— 2001. — Vol. 535. — P. 155-164.
43. Yao Y., Li W., Wu J., et al. Extracellular signal-regulated ki-nase 2 is necessary for mesoderm differentiation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
— 2003. — Vol. 100. — P. 12759-12764.
44. Zubilewicz A., Hecquet C., Jeanny J.C., et al. Two distinct signalling pathways are involved in FGF2-stimulated proliferation of choriocapillary endothelial cells: a comparative study with VEGF // Oncogene. — 2001. — Vol. 20. — P. 1403-1413.
Адрес для переписки: 664003, г. Иркутск, ул. Борцов революции, 1; Шурыгина Ирина Александровна — д.м.н., ведущий научный сотрудник НЦРВХ СО РАМН; тел. (3952) 29-03-69, e-mail: shurygina@rambler.ru; Шурыгин Михаил Генндьевич —д.м.н., заведующий научно-лабораторным отделом НЦРВХ; тел. (3952) 29-03-69;
Зеленин Николай Вадимович — студент ИГМУ
