CC BY
17
ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
DOI 10.31718/2077-1096.19.1.109 УДК 616.517-08 бмченко Я.О.
РОЛЬ ЛОКАЛЬНОГО ЗАПАЛЕННЯ В 1МУНОПАТОГЕНЕЗ1 ПСОР1АЗУ
УкраТнська медична стоматологiчна академiя, м. Полтава
Псорiаз - одне з найбльш розповсюджених хронiчних рецидивуючих мультифакторних захворювань шк'ри з домнуванням генетичноУ упередженостдля якоУ характера гiперпролiферацiя епдермаль-них клтин, порушення процесу кератинiзацiУ на тлi запальноУ реакцУУ в дермi, а також ураження нг-т'в, суглобiв i волосистоУ частини голови, яке провокуеться екзогенними / ендогенними факторами та проявляеться еритематозно - лускатими елементами, папулами / бляшками. За результатами клiнiко - еп1'демюлог1'чних досл'джень на псор'аз хвор'е бля 3-4 % населення нашоУ планети, незалежно в'д статi, вку та етннно'У групи, при цьому питома вага цеУ патологи' в загальнй структур'1 шюрних хвороб сягае, за даними рiзних автор'в, вд 1% до 40%. Останнм часом про псор'аз говорять, як про системне захворювання через залучення до патолог'чного процесу не тльки шюри, сустав'в, але i внутрiшнi оргаыв, називаючи його «псор1'атичною хворобою». Причинами розвитку псор'азу е iмунологiчнi порушення / генетичн дефекти. При цьому запалення в шк'р хворих на псор'аз розглядаеться як ауто'мунний процес, в якому ключову роль в'д'грають сенсибiлiзованi до кератиноцитiв Т-л'шфоцити. Одним з найбльш в/'рог/'дних аутоантигенв, що нцюють '¡мунне запалення при псор/'аз/', можуть бути цитозольн ДНК. Описано функцУУ окремих субпопуля^й '¡мунних клтин та цитокнв в патогенез/ псор'азу: дендритних клтин - клiтин Лангерганса, плазмацтоУдних дендритних клтин, CD11c + дендритних штин; Т-лiмфоцитiв - Т-хелпер'в 1-го i 17-го ти^в, цито-токсичних Т-лiмфоцитiв та Т-регуляторних л'мфоцит'т. Важлива роль у розвитку рецидив 'в псор'азу придляеться формуванню в шк'р хворих на псор'аз Т-клтинноУ пам'ят/ та нтрадермальнй пролiферацil' Т-л'мфоцит'в. Однак, незважаючи на значне поширення псор'азу та на велику кльксть робiт з цеУ проблеми, до сих пр немае единого погляду на патогенез цього дерматозу. Тому перспективою подальших досл'джень е бльш поглиблене вивчення '¡мунопатогенезу псорiатичноl' хворо-би, що дозволить виявити нов/ мiшенi терап'УУ даного дерматозу.
Ключовi слова: псор1аз, патогенез, Т-л1мфоцити, дендритн кглтини, Т-кл1тини пам'ят1.
Робота е фрагментом НДР «Комплексне дослiдження патогенетичноУ ролi субпопуляцй М1 та М2 макрофагiв в розвитку хрончного обструктивного захворювання легень для розробки та обфунтування персоналiзованоl' терапп з врахуванням маси тла» (№ державноУреестрацИ' 0117и005252).
Псорiаз - розповсюджений хрошчний дерматоз, популяцшна частота якого, за даними рiзних авторiв, складае вщ 1 до 5%. Останшм часом спостер^аеться зростання захворюваност на псорiаз, збтьшення кшькосп тяжких, атипових, швалщизуючих та резистентних до терапи форм дерматозу [1].
Все це значно попршуе якють життя па^ен-^в, знижуе працездатнють та со^альну актив-нють хворих на псорiаз, що визначае не ттьки медичну, але i со^альну значимють проблеми. В свою чергу псорiаз - це хроычне рецидивую-че, генетично обумовлене, мультифакторне за-хворювання, з яскраво вираженими шюрними проявами, в основi якого лежить генетично обу-мовлене порушення кератишзацп, викликане п-перпролiферацiею i порушенням диференцю вання кератиноци^в, що виникае пщ впливом ендогенних та екзогенних факторiв [2]. Основы патолопчы змши шюри представлен прискоре-ним мтозом епщермоцтчв, що носить транзито-рний характер та супроводжуеться порушенням |'х диференцшвання. Морфогенез дерматозу ви-
значаеться порушенням арх^ектошки дерми, кл^инною актива^ею i локальною шфшьтра^ею шюри запальними кл^инами (Т^мфоцити, ней-трофти). Видтяють дектька концепцiй розвитку дерматозу: шфекцшночмунолопчну, генетичну, обмiнну та нейроендокринну. В свою чергу бак-терiальнi та вiруснi шфекцп здатнi сенсиб^зу-вати органiзм людини через Т-супресори, впли-ваючи цим на базальну мембрану дерми, викли-каючи активацш синтезу циклiчних нуклеотидiв, що призводить до розвитку гiперпролiферацil клiтин епщермюу. По результатам багатоцент-рових дослщжень було визначено кореляцiйну залежнiсть мiж площею ураження шкiрних по-кривiв, активнiстю патологiчного процесу та рiв-нем клп~инноТ пролiферацil [3, 4].
При дм пошкоджуючих або стимулюючих фа-кторiв кератиноцити експресують штерлейкши (IL) 1, 2, 3, 6, 7, 8, 15, TNF-a (фактора некрозу пухлин-а), колонiестимулюючi фактори (грану-лоцитарний, макрофагальний), TGF-p (трансфо-рмуючий фактор росту-р), iнтерферони, хемокн ни, привертають увагу активованих кл^ин Лан-
герганса та Т-тмфоци^в в шфу. Велике зна-чення мае актива^я iмунокомпетентних клiтин при псорiазi, яка спостер^аеться вже на раннiх етапах розвитку захворювання [5, 6]. Найпоши-решшою е бляшкова форма псорiазу. Патомор-фологiчнi змiни при цiй шшчнш формi захворювання представленi псорiазиформною пперпла-зiю епiдермiсу, гiперпаракератозом, вогнищевим агранульозом i формуванням мiкроабсцесiв Му-нро. Змiни епiдермiсу обумовленi продук^ею каскаду прозапальних цитокiнiв i факторiв росту iмунними клiтинами, що акумулюють в дермi псорiатичних висипань. Ц медiатори запалення викликають гiперпролiферацiю кератиноцитiв i, як наслiдок, порушення |'х диференцiювання. На клiтинному рiвнi це характеризуеться прискоре-ною реоргашза^ею кератиноцитiв та скороче-ним кл^инним циклом, крiм того, змiнюеться процес десквамацп. В наслiдок того, що кл^ин-но-бiологiчна цiль диференцiювання не досяга-еться або здiйснюеться неповнютю, це призво-дить до формуються неповноцiнних кератиноци-тiв. Завдяки цьому, кл^ини, якi утворюють вер-хнш шар, не встигають вiдмирати i вщлущувати-ся, а новi кератиноцити нашаровуються товсти-ми наростами пперкератозу [7, 8]. У дермi спо-стерiгаються розширення i звивистiсть поверх-нево' сiтки кровоносних судин, неоангюгенез та утворення в сосочковiй частит переважно пери-васкулярних лимфоцитарно-гiстiоцитарних шфь льтратiв помiрноl щiльностi [9]. Ц процеси опо-середкуються, головним чином, активованими Т-лiмфоцитами та антигенпрезентуючими кланами, якi синтезують рiзнi хемокiни та цитокiни. Така кл^чна особливiсть псорiазу, як лущення, асоцшована з гiперкератозом, свербiжем, запа-ленням та сухютю рогового шару епщермюу [10, 11, 12].
Внаслiдок, напевне, генетично детермшова-но' патолопчноТ пролiферативноl активностi ке-ратиноцитiв та метаболiчних зрушень вщбува-ються структурнi та патолопчы процеси, що включають в себе комплекс iмунологiчних реак-цш шкiри з розвитком тяжкого запального про-цесу, епiдермальною гiперпролiферацiею з формуванням аномально' диферен^аци кератино-цитiв. Пiсля активацп iмунокомпетентних елеме-нтiв на кератиноцитах i дендритних кттинах, вiдбуваеться активацiя Т-лiмфоцитiв, як мiгру-ють в шкiру. Хомшг-рецептори, залученi в процес запалення, експресуються на поверхн клн тин. Пщ впливом цитокiнiв (1Л-12, 1Л-23) зроста-ють субпопуляцп деяких функцюнальних Т клн тин. До них вщносяться Th1 i Th17 кл^ини, якi в свою чергу, продукують прозапальн цитокiни (ФНП-а, 1Л-2, 1Л-17 та 1Л-22) [13, 14]. Цi процеси обумовлюють запальну реакцiю при псорiазi, яка вiдбуваеться за участю iмунокомпетентних клн тин на мюцевому рiвнi, а саме ендотелiю, фiб-робластiв та кератиноцитiв, що пщсилюють iму-нну реакцiю шкiри через експреаю молекул ад-гезп та шших iмунологiчних месенжерiв. В ре-
зультат цього каскаду iмунопатологiчних реакцш виникае мiграцiя нейтрофiльних гранулоцитiв, що е причиною утворення типових для псорiати-чного ураження стерильних епщермальних мк-роабсцесiв. Збiльшена пролiферативна актив-нiсть та аномальне дозрiвання кератиноци^в е чинником гiперкератозу, який е характерною па-тогенетичною рисою псорiазу [15, 16].
Ураженi псорiазом дтянки шкiри характери-зуються трьома основними патопстолопчними змiнами: епiдермальною гiперплазiею, судинною пролiферацiею та клiтинною iнфiльтрацiею. У ш^ виявляеться iнфiльтрацiя дерми й епщермюу Т-кл^инами в поеднанн з пiдвищеною кть-кiстю дендритних кттин, макрофагiв i тучних клн тин [17, 18]. Сучаснi дан пiдтверджують головну роль дендритних i Т-клiтин у виникненнi та три-валостi псорiатичних бляшок. Дендритнi кл^ини е складовою частиною iмунноl' системи шфи. 1х основна роль полягае в обробц та презентацп антигешв i продукци цитокiнiв [19]. У псорiатич-них осередках пiдвищена ктькють деяких пщти-пiв дендритних кл^ин (плазмоцито'дних, CD11c+, епiдермальних дендритних), як бiльш активно стимулюють пролiферацiю Т-кл^ин, нiж дендритнi клiтини шкiри здорово' людини [20]. До того ж, вщомо, що цитокши, якi секретуються дендритними кл^инами (TNF-a, IFN-a i ряд ш-терлейкiнiв: IL-12, ^-23, IL15), е важливими факторами формування псорiатичних папул. Запуск пролiферацil кератиноцитiв починаеться саме пщ впливом TNF-a, вщ якого залежать штенсив-нiсть i тривалiсть запального псорiатичного про-цесу. Слiд зазначити, що TNF-a сприяе мiграцil клiтин у вогнище запалення, пщсилюе фагоцитоз i антиттозалежну цитотоксичнiсть нейтрофн лiв, впливае на кл^инну пролiферацiю й шфть-трацш псорiатичних бляшок [21]. При псорiазi спостерiгаеться збiльшення Т-лiмфоцитiв з де-пресiею спiввiдношення CD4+/CD8+, що коре-люе з тяжкiстю клiнiчних проявiв захворювання [22]. Виявляеться пiдвищення вмюту CD3+, CD4+, CD8+ Т-лiмфоцитiв, що експресують ран-нi (CD25+) та шзы (HLA-DRI) активацiйнi антиге-ни, зниження CD4+, CD45+RA i CD31+(PECAM-1) лiмфоцитiв. У дiлянцi псорiатичних бляшок Т-лiмфоцити присутнi в уах шарах епiдермiсу та дерми. CD4+ i CD8+ клiтини з переважанням Т-хелперiв знаходяться у стввщношенш, близь-кому до такого в периферичнш кровi [23]. Дослн дження останнiх рокiв показали, що одним з фа-кторiв розвитку псорiазу е порушення ангюгене-зу, провщним проангiогенним чинником якого е васкулоендотелiальний фактор зросту (VEGF). При псорiатичних ураженнях збiльшуються синтез VEGF та експресiя рецепторiв VEGF 1 i 2. Значення VEGF як ключового посередника мiж анпогенезом i запаленням при псорiазi пщтверджуеться гiперекспресiею VEGF в ураженiй ш^ [24, 20]. При прогресуваннi псорiатичного процесу вiдбуваеться зниження активностi антиоксидантних ферметчв i рiвня
неферментних антиоксиданпв з накопиченням продуктiв перекисного окислення лiпiдiв. У хво-рих на nœpia3 деякi автори встановили зниження активност антиоксидантних ферментiв - су-пероксиддисмутази, глутатiонпероксидази, ка-талази в кровi та ураженому псорiазом епщермн сi [25]. При iмуногiстохiмiчному дослiдженнi ура-женоГ шкiри хворих на псорiаз виявлено збть-шення кiлькостi Т^мфоцити (CD3 +) в 6-10 разiв в дiлянцi висипань у порiвняннi зi шкiрою здоро-вих людей. Близько 2/3 Т^мфоцтчв представ-ленi CD4 + кл^инами, якi зустрiчаються виключ-но в дерм^ розташовуючись групами, i цитоток-сичними лiмфоцитами (CD8 +), що локaлiзують-ся розсiяно - близько 1/4 в епiдермiсi i 3/4 - в со-сочковiй дермк CD4 + лiмфоцити складаються з субпопуляцш Т-хелперiв 1-го i 17-го титв (Th1 i Th17), а також Т-регуляторних кл^ин (T-reg). Т-регуляторнi клiтини складають близько 20-25% вах Т-клiтин i зустрiчаються переважно в сосочках дерми у складi шфтьтра^в. Бiльше 90% вах Т^мфоцтчв несуть на свош поверхн молекулу CD45RO, що свiдчить про зртють цих клiтин i проходження ними в лiмфоïдних органах анти-генспецифiчного диференцiювання. Пiсля заве-ршення запалення та регресу псорiатичних висипань в ш^ зберiгаeться частина цих лiмфо-цитiв, формуючи iмунну пам'ять. Тодi, як резиденты Т-клiтини пам'ятi, що зберiгають шфор-мацiю про певний антиген, е невiд'eмною части-ною адаптивного iмунiтету. Вони накопичуються в органiзмi протягом усього життя, концентрую-чись переважно в прикордонних тканинах (шк-ра, шлунково-кишковий тракт), i виконують фун-кцiю iмунного бар'ера. Молекули-адрессини CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen - антиген лiмфоцитiв, асоцшованих зi шкрою) i CCR4 (C-C chemokine receptor type 4 - C-C рецептор хемокну 4), розташован на поверхн дермаль-них CD45Ro + кл^ин пам'ятi, утримують Тх в шкрк Т-клiтини пам'ятi е субстратом довiчноï персистенцп псорiазу та приймають участь у розвитку аутамунного запалення при кожному рецидивi псорiазу. Роль iмунноï Т-клiтинноï па-м'ятi в патогенезi псорiазу була продемонстро-вана в експеримент на iмунодефiцитних мишах. Пюля пересадки ïм здоровоï на вигляд шкри хворих на псорiаз, що мютила CD45RO + лiмфо-цити, у мишей розвивалися псорiатичнi виси-пання [26]. Дендритнi клiтини (ДК) представленi в шкiрi хворих на псорiаз плазмацiтоiдними ДК (CD123 +) i численною популя^ею Дк мiелоïдно-го походження, до яких вщносяться клька рiзно-видiв ДК. Це кл^ини Лангерганса (Юнi ДК, Langerin +, CD1a +), якi у здорових людей i у хворих на псорiаз в перюд ремiсiï розташову-ються в нижнiх шарах епщермюу i з'еднуючись сво'Гми вщростками, утворюють сiтку. У прогре-суючий перюд захворювання вони в значнш к-лькостi зустрiчаються в сосочковш дермi. CD11c + клiтини (TNF-a / iNOS-продукують ДК) локалн зуються переважно в складi дермальних шфшь-
тратiв, 1х чисельнiсть еквiвалентна вам Т-лiмфоцитaм. Близько 10% мiелоïдних ДК стано-влять зрiлi CD83 + кл^ини, розтaшовaнi в дермi в дiлянцi епiдермо-дермaльного зчленування i епiдермiсi [27]. Запальний процес при псорiaзi носить aутоiмунний характер. Формування i зро-стання псорiaтичних висипань вщбуваються при збiльшеннi в ураженш шкiрi кiлькостi Т-клiтин, в тому чи^ i шляхом 1х штрадермальноГ пролн ферaцiï. При загостреннях псорiaзу висипання часто розвиваються на тих мюцях, де ще недавно юнували псорiaтичнi бляшки. Кiлькiсть CD45RO + клiтин на цих дтянках шкiри, зовнi незмiненiй, в ктька рaзiв перевищуе 1х чисель-нють у здорових людей. Ймовiрно, специфiчнi для псорiaзу резидентнi Т-клiтини пам'ят^ що залишилися в шкiрi пюля першоГ маыфестацп захворювання, приймають безпосередню участь у всiх наступних рецидивах хвороби [22].
Останшм часом в якост нaйбiльш ймовiрного аутоантигена, шщшючого iмунне запалення при псорiaзi, розглядаються цитозольнi ДНК. У нормi молекула ДНК в клiтинi знаходиться ттьки в яд-рi, невелик фрагменти присутнi в мiтохондрiях. У цитоплaзмi ДНК може зустрiчaтись при пато-логiчно пiдвищенiй проникностi ядерно1 мембра-ни, мехaнiчних або iмунних пошкодженнях та при зaхопленнi кератиноцитами ДНК сусщшх зруйнованих клiтин. Цитозольна ДНК стимулюе продукцш кератиноцитами IL-1 ß i штерферошв (IFN) I i II титв плaзмaцiтоiдними ДК. При цьому IL-1 ß, що вивтьняеться, iндукуе запальний процес, a IFN через фактори транскрипци (STAT-1, -2, NF-kB i ш.) активують велику кiлькiсть IFN-стимульованих генiв, що кодують медiaтори запалення. Цитокiн IL-1 ß активуе антигенпрезен-туючi влaстивостi ДК за рахунок посилення синтезу антигешв системи HLA I i II клаав. ^м того, IFN I i II тишв пiдвищують експресiю на пове-рхнi мiелоïдних ДК костимулюючих молекул -CD40, CD80, CD86, як беруть участь в активацп Т^мфоцтчв, а також впливають на баланс Th1 / Th2, сприяючи розвитку ТМ-вщпов^ [23; 25]. Також часта локaлiзaцiя псорiaтичних висипань в дтянц волосистоï частини голови, лктьових i колiнних суглобiв пов'язана з травматиза^ею цих дiлянок шкiри i пошкодженням кератиноци-тiв, що призводить до виходу ДНК в цитозоль. Аналопчним чином пояснюеться розвиток iзомо-рфноГ реaкцiï. Важливу роль в пщвищены iмуно-генностi цитозольних ДНК при псорiaзi в^гра-ють aнтимiкробнi пептиди. Зокрема, кaтелiцiдiн LL-37 - ушверсальний модулятор запалення, утворюе в цитоплaзмi клiтини комплекс з молекулою ДНК i сприяе ïï транспортуванню в ендо-соми, де локaлiзуються ДНК-сенсори TLR9. Таким чином, реак^я вродженого iмунiтету на ци-тозольну ДНК, спрямована на елiмiнaцiю з орга-нiзму чужорщного антигену у хворих на псорiaз внaслiдок генетично детермiновaних збоГв в ро-ботi iмунноï системи, може стати початковим етапом порушень аутотолерантност i розвитку
аутамунного запалення.
В даний час, вивчена роль окремих субпопу-ляцш iмунних кл^ин в патогенезi псорiазу. 1нщь ацiя iмунноï вiдповiдi вiдбуваeться в eniqepMici на ДНК-сенсорах кepатиноцитiв. Сигнал актива-цiï вiд кepатиноцитiв отримують клiтини Лангер-ганса, якi захоплюють провокуючий антиген та пepeмiщуютьcя в дерму, де вони втягують в запалення плазмацитощы ДК, як зуcтpiчаютьcя в шкipi хворих на пcоpiаз переважно на початко-вих етапах запального процесу. Ц кл^ини сек-ретують в значнiй кшькосп a-, ß- i y-IFN, як ви-кликають мiгpацiю Т-лiмфоцитiв в пcоpiатичнi папули [27]. Актива^я кл^ин Лангерганса пicля пepeмiщeння в дерму супроводжуеться Т'х дифе-peнцiюванням в дермальн мiелоïднi ДК, змiною iмунофeнотипу та втратою фагоцитуючих влас-тивостей. Таю ДК мiгpують в репонарш лiмфати-чнi органи, де в якост антигенпрезентуючих кт-тин беруть участь в антигeнcпeцифiчному ди-ференцшванш пpолiфepуючих наТ'вних Т-лiмфоцитiв, забезпечуючи розвиток адаптивно!' iмунноï вiдповiдi [25]. CD11c + ДК представля-ють одну з найбiльш чисельних популяцш, що зуcтpiчаютьcя в шкipi хворих на пcоpiаз. При цьому моноцити в значнш кiлькоcтi мiгpують в дерму, накопичуються в пcоpiатичнiй папулi i дифepeнцiюютьcя в CD11c + ДК. Збтьшення чисельносп CD11c + штин у хворих на пcоpiаз cпоcтepiгаетьcя тiльки в шкipi, а не в перифери-чнiй кров^ що cвiдчить про Т'х штрадермальне дифepeнцiювання. Цi кniтини е основним дже-релом синтезу головного цитокшу запалення -TNF-a i шду^бельноТ' синтази оксиду азоту (iNOS), в зв'язку з чим отримали назву TNF-a / iNOS-пpодукуючi ДК (Tip-DCs). Фермент iNOS за допомогою утворення окису азоту викликае ви-ражену вазодилатацш судин дерми в дтянц пcоpiатичних висипань [26].
В свою чергу Т^мфоцити (CD4 + i CD8 +) з лiмфатичних вузлiв пicля проходження дифере-нцiювання, потрапляють в шкру. Лiмфоцити Th1 продукують в ш^ хворих на пcоpiаз ряд проза-пальних цитокiнiв, серед яких ключовим е y-IFN. Роль Th1 клiтин на самих раншх етапах запа-лення зводиться до посилення i розширення цього процесу та залученню до нього шших клн тин-учаcникiв. За допомогою синтезованого y-IFN, контролюючого тpанcкpипцiю групи штер-феронстимулюючих гeнiв, Thi викликають поси-лений синтез оточуючими кniтинами (кератино-цитами, фiбpоблаcтами, eндотeлiоцитами i ш.) хeмокiнiв, молекул адгeзiï, прозапальних цитокн нiв та iнших бiологiчно активних речовин. Завдя-ки хeмокiнам (CCR5, CXCL9, CXCL10, IL-8) в ш^ в дiлянцi утворення пcоpiатичноï папули концентруеться значна ктькють iмунних кттин, представлених головним чином piзними субпо-пуляцiями T-лiмфоцитiв, ДК, моноцитами i нейт-pофiльними лейкоцитами. TNF-a i IL-6 е важли-вими мeдiатоpами гостроТ' фази запалення [25]. Th17 лiмфоцити, що виявляються у ш^ хворих
на псорiаз, приймаючи участь в запальному процес асоцiйованому з розвитком аутамунноТ вiдповiдi [23]. В свою чергу, ТМ7 теж займають важливе мiсце в патогенезi псорiазу, Тх участь в запальному процеа надае йому специфiчний характер i призводить до розвитку клiнiчних про-явiв, характерних для даного дерматозу. Глоба-льнi генетичнi дослiдження виявили асо^ацш мiж розвитком псорiазу та полiморфiзмом генiв IL-23R i TRAF3IP2, що регулюють чисельнiсть i активнють субпопуляцй Th17 [24]. Досвiд засто-сування антитiл, якi блокують загальну субоди-ницю IL-12/IL-23, цитокин ^-17 або його рецептор IL-17R, продемонстрував Тх високу ефектив-нють в терапп псорiазу [26]. ТМ7 експресують фактор транскрипцп RORC, рецептор до ^-23, хемокiновий рецептор CCR6 i рецептор до лек-тину CD161. Диференцiацiя в Th17 вщбуваеться з попередникiв - CD4 + CD161 + клiтин в присут-ностi IL-1 в i IL-23. Зрiлi Th17 продукують проза-пальнi цитокiнитакi, такi як ^-17 i IL-22. IL-17, що складаеться з мономерiв ^-17А i IL-17F, здатний зв'язуватись з рецептором до ^-17, що експре-суеться на кератиноцитах, ендотелюцитах, Т-лiмфоцитах, моноцитах, фiбробластах. Результатом цiеТ взаемодп е посилення продукцп цито-мшв IL-6 i IL-8. Секрецiя ^-8, що е хемоаттрак-тантом для нейтрофтьних лейкоцитiв, викликае накопичення цих кттин в дiлянцi псорiатичних висипань i утворення мiкроабсцесiв Мунро [27]. В свою чергу IL-22 i IL-17 викликають пперпро-лiферацiю i порушення диференцiювання кера-тиноцитiв, що призводить до розвитку пперплазп епiдермiсу, агранульозу i пперпаракератозу [25]. Тодi як, IL-17 сприяе експресп бiльшостi хемокн нiв, якi залучають у вогнище запалення Т-лiмфоцити, моноцити i ДК. Пiд впливом IL-17 на фiбробластах з'являються хемокiни CXCL13 i CcL19, що призводять до мiграцiТ в дерму лiм-фоцитiв i можуть iндукувати формування ектош-чноТ лiмфоТдноТ тканини, в якiй вщбуваеться утворення нових аутореактивних Т^мфоцтчв [27]. CD8+ лiмфоцити хворих на псорiаз взаемо-дiють в лiмфоТдних органах i шкiрою з антигенп-резентуючими ДК i стимулюють продукцiю ними ^-12 (субодиницi IL-12p70). Секрецiя цього цитокшу викликае диференцшвання наТ'вних Т-клiтин в Тh1, значне збтьшення Тх чисельносп i пригшчення утворення Тh2. 1ншою важливою функ^ею CD8 + клiтин в псорiатичних бляшках, що утворюються е Тх участь у швидкому дифе-ренцшваны моноцитiв, мiгруючих в уражену шфу з периферичноТ кровi, в CD11с + ДК [24].
Не дивлячись на устхи, досягнутi у вивченн патогенезу псорiатичноТ хвороби та розробки нових патогенетично обумовлених методiв лку-вання псорiазу, залишаеться остаточно не вирн шеною. В зв'язку з тим, що кл^ини iмунноТ сис-теми мають високу пластичнють - здатнiсть од-нiеТ субпопуляцй швидко змiнювати фенотип i диференцшватися в iншу клiтинну лiнiю. Тому, здатнють Т-лiмфоцитiв диференцiювати в суб-
популяцiï Th1, Th2, Th17 або T-reg не е остаточ-ною i безповоротною. Тож, пщ дiею фaкторiв мн крооточення цитокiновий профiль лiмфоцитiв, який визначае функцюнальну нaлежнiсть цих кл^ин, може полярно змiнювaтися. В свою чергу Th17 в присутностi IL-12 i/або TNF-a набувають промiжний цитокшовий профiль Th1 / Th17 uni-тин, продукуючи одночасно y-IFN i IL-17, або демонструе властивостi Th1 клiтин, якi не синте-зують IL-17, а продукують y- IFN. На вщмшу вщ класичних Th1 нова субпопуляцiя клiтин експре-суе молекулу CD161 i володiе бтьш високим за-пальним потенцiaлом, а збтьшення чисельностi цих клiтин корелюе з прогресуванням хвороби. В шшому дослщженш показано, що Т-регуляторнi кл^ини (FOXP3 +), якi е iмуносупресорaми, по-виннi стримувати експaнсiю Th17 i пригнiчувaти aутоiмуннi реaкцiï, в псорiaтичних вогнищах в умовах високого вмюту IL-23 сaмi диференцю ються в кл^ини, що продукують IL-17A (фенотип CD4 + IL-17A + FOXP3 +). В результат цього ау-тоiмунне запалення, опосередковане Th17, не зупиняеться, а продовжуе розвиватися. Здатню-тю до подiбноï трансформаци в бiльшiй мiрi ма-ють Т^мфоцити хворих з важкими формами псорiaзу, нiж у пaцiентiв з легким перебком хвороби i у здорових оаб. Певнi труднощi у вивчен-нi iмунопaтогенезу псорiaзу пов'язaнi з тим, що ключовi цитокiни, якi продукуються в ходi запалення, дають численнi ефекти i регулюють най-рiзномaнiтнiшi процеси. У бшьшосп цих медia-торiв немае сувороï принaлежностi до одного типу кл^ин i чiткоï нозолопчноГ специфiчностi, бiльшiсть з цих пептидiв бере участь в розвитку рiзних запальних захворювань, а секретують 1х рiзнi популяцiï клiтин. Рiзнi комбiнaцiï цих цитокн нiв, детермiновaнi генетично, визначають полн морфiзм клiнiчних проявiв псорiaзу. Тож, розши-рення знань в област молекулярно-генетичних та iмунологiчних основ патогенезу псорiaзу не-обхщш для створення i вдосконалення нових пiдходiв у формувaннi терaпевтичноï стратеги у лкуваны та профiлaктицi рецидивiв псорiaзу, що дасть можливiсть розширити уявлення про ме-хaнiзми розвитку дерматозу. Отже, перспектив-ним методом лкування псорiaзу може виявитися розробка бюлопчних молекул, спрямованих на усунення специфiчних Т-клiтин пaм'ятi при псо-рiaзi, якi пiдтримують персистенцiю захворювання i беруть участь в розвитку аутамунного запа-лення.
Лтература
1. Yemchenko Ya, Ischeykin K, Kaydashev I. Analiz zahvoryuvanosti ta poshirenosti na psoriaz v Ukraïni ta v Poltavs'kiy oblasti [Analysis of the incidence and prevalence of psoriasis in Ukraine and in the Poltava region]. Aktual'ni problemi suchasnoï medicini: Visnik ukraïns'koï medichnoï stomatologichnoï akademiï. 2014; 3 (47):72-76. (Ukrainian).
2. Kamylov FKh, Mufazalova NA, Kapuler OM. Tsytokinovyi dysbalans v ymmunopatoheneze psoriaza. Fundamentalni doslidzhennia [Cytokine disbalance in the immunopathogenesis of psoriasis]. 2015; 1 (5):1065-71. (Russian).
3. Hayrutdinov VR. Rol immunnoy sistemyi kozhi v patogeneze psoriaza. Immunopatol, allergol, infektol [The role of the skin's
immune system in the pathogenesis of psoriasis]. 2012; 2: 54-62. (Russian).
4. Yemchenko Ya, Ishcheikin K. Deiaki spilni aspekty patohenezu psoriazu ta metabolichnoho syndromu. Svit medytsyny ta biolohi [Some common aspects of the pathogenesis of psoriasis and metabolic syndrome]. 2013; 1:176-180. (Ukrainian).
5. Yemchenko Ya. Osobennosti klinicheskogo techeniya psoriaza u bol'nyh s soputstvuyuschim metabolicheskim sindromom v zavisimosti ot urovnya sistemnogo vospaleniya [Peculiarities of the clinical course of psoriasis in patients with concomitant metabolic syndrome depending on the level of systemic inflammation]. Georgian Medical News. 2014; 11 (236):43-47. (Ukrainian).
6. James WP. The epidemiology of obesity: the size of the problem. J. Intern. Med. 2008; 263: 336-52.
7. Banegas JR, Lopez-Garcia E, Gutierrez-Fisac JL, Guallar-Castillon P, Rodriguez-Artalejo F. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European Union. Eur. J. Clin. Nutr. 2003; 57: 201-8.
8. Mohammadreza B. Prognostic significance of the complex "Visceral Adiposity Index" vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study. Cardiovasc Diabetol. 2012; 11(2): 20-24.
9. Yemchenko Ya. Stan sistemnogo zapalennya u hvorih psoriatichnoyu hvoroboyu seredn'ogo stupenya tyazhkosti iz suputnim metabolichnim sindromom [Condition of systemic inflammation in patients with psoriatic disease of moderate severity with concomitant metabolic syndrome]. Simeyna medicina. 2016; 2: 148-150. (Ukrainian).
10. Kaydashev IP. Aktyvatsiia NF-kB pry metabolichnomu syndromi [NF-kB-activation as a molecular basis of pathological process by metabolic syndrome]. Fiziologichnyi zhurnal 2012; 58(1): 93-101. (Ukrainian).
11. Yemchenko Ya. Riven pokaznykiv systemnoho zapalennia u khvorykh na psoriaz obtiazhenyi metabolichnym syndromom [The level of indicators of systemic inflammation in patients with psoriasis burdened with metabolic syndrome]. Zhurnal dermatovenerolohii ta kosmetolohii imeni M.O.Torsueva. 2018; 1 (38):31-35. (Ukrainian).
12. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kothe K, Muller-Molinet I, Kannookadan S, Utikal J, Goerdt S. Mphi1 and Mphi2 can be re-polarized by Th2 or Th1 cytokines, respectively, and respond to exogenous danger signals. Immunobiology. 2006; 211(6-8):473-86.
13. Brikos C, O'Neill LA. Signaling of toll-like receptors. Handb Exp Pharmacol. 2008; 183: 21—50.
14. Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acidinduced infl ammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 84-91.
15. Harman-Boehm I, Bluher M, Redel H, Sion-Vardy N, Ovadia S, Avinoach E, Shai I, Kloting N, Stumvoll M, Bashan N, Rudich A. Macrophage infiltration into omental versus subcutaneous fat across different populations: effect of regional adiposity and the comorbidities of obesity. J. Clin. Metab. 2007; 92(3): 2240-7.
16. Boyman O, Conrad C, Tonel G. The pathogenic role of tissue-resident immune cells in psoriasis. Trends Immunol 2007; 28: 517.
17. Chong SZ, Wong KL, Lin G, et al. Human CD8. T cells drive Th1 responses through the differentiation of TNF/iNOS-producing dendritic cells. Eur J Immunol 2011; 41 (6): 1639-51.
18. Clark RA. Resident memory T cells in human health and disease. Sci Transl Med 2015; 7 (269):269-274.
19. Savchenko LV, Kaydashev IP. Indyvidualnyi pidkhid do likuvannia khvorykh na ozhyrinnia KhOBL mozhe zmenshyty antropometrychni pokaznyky, riven systemnoho zapalennia ta polipshyty yakist zhyttia. [Individual approach to the treatment of obese COPD patients can reduce antropometric indicators, the level of systemic inflammation and improve the quality of life.]. Wiadomosci lekarskie. 2018; 71(3): 451-9. (Ukrainian).
20. Yemchenko Ya, Ischeykin K, Kaydashev I. Zalezhnist' kliniko-laboratornih pokaznikiv vid rivnya sistemnogo zapalennya u hvorih psoriatichnoyu hvoroboyu [Dependence of clinical and laboratory parameters on the level of systemic inflammation in patients with psoriatic disease]. Mir mediciny i biologii. 2014; 3 (45):40-3. (Ukrainian).
21. Babak OYa, Yarmish NV, Shkol'nik VV. Ozhirinnya yak puskoviy mehanizm adipocitokinovogo kaskadu [Obesity as a trigger mechanism of the adipocytokine cascade]. Medicina transportu Ukraini. 2012; 2: 94-9.
22. Harden JL, Krueger JG, Bowcock AM. The immunogenetics of Psoriasis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov; 64:66-73.
23. Valdimarsson H, Thorleifsdottir RH, Sigurdardottir SL, et al. Psoriasis - as an autoimmune disease caused by molecular mimicry. Trends Immunol 2009; 30 (10): 494-501.
24. Ouser LA, Wright JF, Dunussi-Joannopoulos K, Collins M. Th17 cytokines and their emerging roles in inflammation and autoimmunity. Immunol Rev 2008; 226: 87-102.
25. Cosmi L, Liotta F, Maggi E. Th17 and non-classic Th1 cells in implications for psoriasis pathogenesis. J Exp Med 2006; 203: 77-chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int 87.
Arch Allergy Immunol 2014; 164 (3): 171-7. 27. Hsu HC, Yang P, Wang J. Interleukin 17-producing T helper cells
26. Chan JR, Blumenschein W, Murphy E. IL-23 stimulates epidermal and interleukin 17 orchestrate autoreactive germinal center hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with development in autoimmune BXD2 mice. Nat Immunol 2008; 9:
166-75.
Реферат
РОЛЬ ЛОКАЛЬНОГО ВОСПАЛЕНИЯ В ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ПСОРИАЗА Емченко Я.А.
Ключевые слова: псориаз, патогенез, Т-лимфоциты, дендритные клетки, Т-клетки памяти.
Псориаз - одно из наиболее распространенных хронических рецидивирующих мультифакторных заболеваний кожи с доминированием генетической предрасположенности, для которого характерны гиперпролиферация эпидермальных клеток, нарушение процесса кератинизации на фоне воспалительной реакции в дерме, а также поражения ногтей, суставов и волосистой части головы. По результатам клинико-эпидемиологических исследований псориазом болеет около 3-4% населения нашей планеты, независимо от пола, возраста и этнической группы, при этом удельный вес этой патологии в общей структуре кожных болезней достигает, по данным разных авторов, от 1% - до 40%. В последнее время все чаще о псориазе говорят как о системном заболевании из-за вовлечения в процесс не только кожи, но и суставов, ряда внутренних органов, называя его «псориатической болезнью». Причинами развития псориаза и абдоминального ожирения является иммунологические нарушения и генетические дефекты. При этом воспаление в коже больных псориазом рассматривается как аутоиммунный процесс, в котором ключевую роль играют сенсибилизированные к кератиноцитам Т-лимфоциты. Одним из наиболее вероятных аутоантигенов, инициирующих иммунное воспаление при псориазе, может являться цитозольная ДНК. Описаны функции отдельных субпопуляций иммунных клеток и эффекты секретируемых ими цитокинов в патогенезе псориаза: дендритных клеток — клеток Лангерганса, плазмацитоидных дендритных клеток, CD11c+ дендритных клеток; Т-лимфоцитов — Т-хелперов 1-го и 17-го типов, цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-регуляторных лимфоцитов. Важная роль в развитии рецидивов псориаза отводится формированию в коже больных Т-клеточной памяти и интрадермальной пролиферации Т-лимфоцитов. Однако, несмотря на широкое распространение псориаза и на большое количество работ по этой проблеме, до сих пор нет единого взгляда на патогенез этого дерматоза. Поэтому перспективой дальнейших исследований является более углубленное изучение иммунопатогенеза псориатической болезни, что позволит выявить новые мишени терапии данного дерматоза.
Summary
THE ROLE OF LOCAL INFLAMMATION IN THE IMMUNOPATHOGENESIS OF PSORIASIS Yemchenko Ya.
Key words: psoriasis, pathogenesis, T-lymphocytes, dendritic cells, memory T-cells.
Psoriasis is one of the most prevalent chronic recurrent multifactorial diseases of the skin with a predominance of a genetic factor characterized by hyperproliferation of epidermal cells, the keratinisation impairment against the background of inflammatory reactions in the dermis, as well as lesions of the nails, joints and scalp, provoked by exogenous and endogenous factors. This disease can also be characterized by erythema, scaly elements, papules and plaques. According to the results of clinical and epidemiological research, about 3 - 4% of the population worldwide is diagnosed to have psoriasis, regardless of gender, age and ethnic group. The share of this pathology in the overall structure of skin diseases reaches from 1% - to 40%, according to various authors. They consider psoriasis as a systemic disease involving not only the skin, but also joints and viscera, and call it as a "psoriasis disease". The causes of psoriasis are immunological disorders and genetic defects. Recently inflammation in the skin of psoriasis patients is considered as an autoimmune process, in which a key role is played by T-cells sensitized to keratinocytes. One of the most probable self-antigens that trigger an immune inflammation in psoriasis may be cytosolic DNA. We describe the functions of the subpopulations of immune cells and the effects of secreted cytokines in the pathogenesis of psoriasis: the dendritic cells — Langerhans cells, plasmacytoid dendritic cells, CD11c+ dendritic cells; T-cells — T helper type 1 and 17, cytotoxic T lymphocytes, T-regulatory lymphocytes. The development of T-cell memory and intradermal proliferation of T-cells in the skin of patients plays an important role in the development of relapses of psoriasis. Therefore, the goal of further research is to carry out more in-depth study of the immunopathogenesis of psoriatic disease that will reveal new targets for the treatment of this dermatosis.
