CC BY
207
УДК 612.82
А.Р. КЛЮЧАРОВА1- 2, С.А. АРХИПОВА2
Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, Казань, Оренбургский тракт, д. 138 2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Роль лимфатической системы головного мозга в гомеостазе центральной нервной системы
Ключарова Алия Рафаиловна - кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог, ассистент кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-917-282-44-14, e-mail: [email protected]
Архипова Софья Андреевна - студентка, тел. +7-950-310-46-43, e-mail: [email protected]
В статье представлены сведения об особенностях строения лимфатической системы головного мозга. Раскрываются основные функции Т-лимфоцитов, а также макрофагов и дендритных клеток менингеальной системы. Описывается влияние вырабатываемых клетками иммунной системы цитокинов на работу головного мозга, а также возможного их влияния на формирование у человека когнитивных расстройств и депрессии. Приведены результаты эффективной терапии депрессивных расстройств антителами к ФНО-а. Изучение функций лимфатической системы головного мозга позволяет найти новые механизмы патогенеза ряда нейродегенеративных заболеваний. Ключевые слова: мозг, лимфотическая система, Т-лимфоциты, цитокины.
A.R. KLYUCHAROVA1, SA АЯКМРОУА2
1Republican Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064 2Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
The role of the brain lymphatic system in the homeostasis of the central nervous system
Klyucharova A.R. - Cand. Med. Sc., allergologist and immunologist, Assistant of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-917-282-44-14, e-mail: [email protected]
Arkhipova SA - student, tel. +7-950-310-46-43, e-mail: [email protected]
This article provides information about the structural features of the brain lymphatic system. The main functions of T-lymphocytes, macrophages and dendritic cells оf meningeal system are named. The influence of cytokines, produced by cells of the immune system, on the work of the brain, as well as their possible impact on the formation of human cognitive disorders and depression, is described. The results of efficient therapy of depressive disorders by antibodies to TNF-a are given. The study of the functions of the brain lymphatic system allows us to find new mechanisms of the pathogenesis of a number of neurodegenerative diseases. Key words: brain, lymphatic system, T-lymphocytes, cytokines.
Нервная и иммунная система являются основными сенсорными интерфейсами между внутренней и внешней средой, осуществляя получение, анализ и реагирование на разнообразные раздражители, будь то патогенное воздействие или поведенческие реакции. Данные системы обеспечивают такие функции нейро-эндокринно-иммунологической системы (нЭИМ-системы) как гомеостатическая, регуляторная и регенераторная [1]. Частью иммунной системы является лимфатическая система, состоящая из лимфатических узлов сосудов и клеток, находящихся в них, одной из функций которой является участие в транспорте иммунных клеток в очаг воспаления с последующем формированием
адаптивного иммунного ответа. В свою очередь, лимфатические сосуды, являясь главными «магистралями» иммунной системы, равномерно располагаются по всему телу человека и организовывают иммунный надзор различных тканей таким образом, что специфический иммунный ответ способен запускаться в любой части тела. Лимфатические сосуды схожи по функции с кровеносными, однако, основное отличие заключается в ведущей функции — транспорте клеток, выполняющих иммунные функции. Лимфодренаж представляет собой сбор и распределение интерстициальной жидкости органов и тканей, которая в последствие поступает в лимфатические капилляры [2]. Из различных схо-
48 практическая медицина
' № 4(96) август 2016 г. / том 2
дящихся потоков лимфа собирается и направляется в сеть лимфатических сосудов, проходит через лимфатические узлы, и заканчивает свой путь обратно в кровотоке [3]. Таким образом, лимфатическая система обуславливает не только рециркуляцию жидкости организма, но также предоставление средств иммунной системы для сканирования на наличие инфекции материала всего тела. Без лимфатических сосудов жидкость накапливалась бы в тканях организма и предупреждение адаптивной иммунной системой новых патогенных вторжений не было бы возможным. Иммунная система является важным элементом для поддержания полноценного функционирования здоровых тканей. В то же время, слишком выраженная активация указанной системы может нанести тканям серьезный ущерб. Таким образом, ограничивая иммунный доступ к самым важным участкам организма, к которым относится и центральная нервная система (ЦНС), иммунная система головного мозга обуславливает собой режим самосохранения, особенно для тех сайтов, которые не могут легко восстановиться после травматиза-ции.
Ранее считалось, что ЦНС функционально защищена гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который представлен эндотелиальными клетками капилляров головного мозга, связанных настолько плотными контактами, что прохождение крупных молекул и клеток иммунной системы, таких как лимфоциты и антитела, было крайне затруднительным [4]. В отличие от периферических кровеносных сосудов нашего организма, эндотелий ГЭБ в ЦНС лишен фенестраций и большого размера межклеточных контактов [5]. Исходя из этого, предполагалось наличие практически непроницаемого для иммунных клеток гЭб. При воспалительных состояниях в сосудах ЦНС предполагается увеличение циркуляции лимфоцитов в ликворе, поступивших из крови и сумевших пройти через периваскуляр-ные пространства вдоль каналов, но, к сожалению, количество их незначительно для дальнейшей организации плана стандартного адаптивного иммунного ответа в том объеме, как это происходит в других системах нашего организма, например в дыхательном тракте. Кроме того, подтверждение теории автономности ЦНС в иммунологическом аспекте заключалось в нахождении клеток микроглии и астроцитов в паренхиме головного мозга, способных защитить мозг от повреждающих факторов, но не способных к циркуляции в крови [6]. Было известно, что в патологических условиях клетки микроглии активируются и становятся способными к фагоцитозу [7]. Таким образом, достаточно длительный период существовали предположения, что как таковой лимфатических дренаж головного мозга отсутствует, а иммунные реакции обеспечиваются небольшим количеством циркулирующих в крови иммунных клеток, сумевших пенетрировать через периваскулярные пространства.
В 2015 году одним из главных прорывов в изучении иммунной системы является открытие лимфатической системы головного мозга. В июне 2015 года учеными Antoine Louveau, Jonathan Kipnis и др. были опубликованы результаты исследований срезов твёрдых мозговых оболочек мышей и человека, которые доказали наличие Т-лимфоцитов в районе синусов твёрдой мозговой оболочки, расположенных вне просвета сосудов. В коронарных срезах твердой мозговой оболочки методом имму-ноокрашивания антителами были обнаружены CD3e
и CD31 клетки, являющиеся Т-лимфоцитами и эндотелиальными клетками соответственно. Подавляющее большинство Т-лимфоцитов в районе синусов находилось вне просвета. Ученые также протестировали околосинусовые сосуды на предмет наличия маркеров, связанных с лимфатическими эндотелиальными клетками ^ф. Весь объем мозговых оболочек взрослых мышей подвергся иммуннокра-шиванию антителами к Lyve-1 и на Lec-маркер, позволившие выявить их наличие. Были обнаружены два-три LYVE-1-экспрессирующих лимфатических сосуда, проходящие параллельно синусам. Помимо этого, выявлена CD45- CD31+ подопланин + популяция клеток в твердой мозговой оболочке мышей, которая по морфологическим особенностям была схожа с уже найденной подобной популяцией лимфатических сосудов в коже и диафрагме животных. В человеческой твердой мозговой оболочке удалось обнаружить потенциально схожую структуру (LYVE -1+ подопланин+ CD68-) клеток. По мере исследования A. Louveau и X Kipnis выявили уникальные особенности менингеальных лимфатических сосудов, которые в последствии могут помочь в переосмыслении некоторых неврологических расстройств: лимфатические сосуды больше в диаметре и сложнее по строению у поперечных синусов, чем у верхнего сагиттального синуса, что может быть обусловлено условиями, в которых они расположены — более высокое давление цереброспинальной жидкости в ЦНС по сравнению с давлением межклеточной жидкости в периферических тканях способно повлиять на разветвление сосудов, а также ограничить их рост[8].
Исследования, проведенные в начале 20-го века, показали, что спинномозговая жидкость впадает в глубокие шейные лимфатические узлы [9], а более поздние работы показали, что этот путь осуществляется через решетчатую пластинку слизистой оболочки носа в лимфатическую систему [10, 11-14], а затем в глубокие шейные лимфатические узлы. На основании этих исследований, данный путь рассматривался как альтернативный путь циркуляции растворимых молекул и иммунных клеток из лик-вора для выхода из ЦНС, кроме стандартной схемы циркуляции спинномозговой жидкости. Недавние исследования подтвердили циркуляцию жидкости из менингеальной лимфатической системе головного мозга с макромолекулами и иммунными клетками из ЦНС в глубокие шейные лимфатические узлы. Меченые частицы и макромолекулы, вводимые в мозг и/или в спинномозговую жидкость, сливались в первую очередь в глубоких шейных лимфатических узлах [8, 15]. У трансгенных мышей с нехваткой менингеальных лимфатических сосудов, дренирование макромолекул в глубокие шейные лимфатические узлы отсутствовало, но самое главное, что дренаж из мозговой паренхимы в спинномозговую жидкость был также нарушен, без изменения давления спинномозговой жидкости [15]. Эти данные демонстрируют нам, что обмен жидкости в цепочке «ликвор - периферическая кровь» и «ликвор - иммунные клетки, макромолекулы» осуществляется по различным образованиям, но общим коллектором у них являются глубокие шейные лимфатические узлы, где может проходить обмен информации о состоянии ЦНС. Ряд проведенных экспериментов помогли выявить новые функции лимфатической системы шеи и головного мозга. Так, при тотальном удалении глубоких шейных лимфатических сосудов у мышей в исследовании A. Louveau и X Kipnis были
зарегистрированы следующие неврологические нарушения: повышение давления спинномозговой жидкости и нейропатологические аномалии — образование отека в желудочках и мягкой мозговой оболочке, гидроцефалия, увеличение перикапил-лярных пространств вокруг сосудов мозга, раздутые аксоны, дегенерация ганглиев, пролиферация глии, повреждение зрительного нерва, задержка рефлексов, повышенная чувствительность к барбитуратам [8]. Все это, несомненно, играет важную роль в патогенезе неврологических расстройств. Таким образом, была доказана роль патологии ме-нингиальных лимфатических сосудов в развитии ряда неврологических расстройств. Безусловно, данные исследования не способны в полной мере охарактеризовать точную локализацию лимфатических сосудов головного мозга и их функции, однако они подталкивают к переосмыслению процесса го-меостаза в центральной нервной системе.
Возможная роль лимфатической системы головного мозга в патогенезе некоторых неврологических расстройств может быть обусловлена не только патологиями самих менингеальных лимфатических сосудов, но и изменением компонентов, циркулирующих по этой лимфатической системе. Т-клетки, сумевшие пройти периваскулярные пространства ГЭБ или циркулирующие в менингеальных лимфатических сосудах, поддерживают микроглию в должном состоянии, предупреждая ее гиперактивацию [16]. Без Т-клеток, микроглия дисфункциональна, что приводит к накоплению патологических элементов или их соединений, способных вывести из строя нервные клетки. Указанный процесс, в конечном счете, способен повлиять на познавательную функцию головного мозга. Оба типа этих клеток принимают участие в регуляции поведения, влияя через микроглию на нейронные сигналы. Клетки микроглии утилизируют старые поврежденные нейроны, помогают укрепить связи между нейронами в головном мозге, сохраняя сигналы в состоянии длительной деполяризации. Кроме того, астроциты могут регулировать иммунный ответ лимфоцитов в головном мозге через выделяемые ими хемокины и цитокины. Экспрессия цитокинов, хемокинов и их рецепторов была продемонстрирована на периферических и центральных нервах. Нейронный ФнО-а и его рецепторы ФНО-а R1 и R2 были обнаружены в нейронах спинномозговых ганглиев [17]. Исследования показали, что нейроны возможно экспрес-сируют интерлейкины и хемокины, которые играют роль в нейронном воспалении, дисфункции ЦНС с помощью сенсибилизации ноцицептивных рецепторов, отвечающих за боль [17, 18]. Другим примером влияния Т-клеток на гомеостаз в ЦНС является производство нейротрофинов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BNDF) и фактор роста нервов (NGF) активированными лимфоцитами, которые предположительно вовлечены в нейропро-текторный эффект аутоиммунных реакций головного мозга [19]. Наконец, такие цитокины как интер-лейкин 1-beta (IL1P), IL-6 и фактор некроза ФНО-а, оказывая воздействие на нервную систему, обладают способностью воздействовать на нейронную и нейромедиаторную активность головного мозга, которые в свою очередь могут привести к изменению поведения человека. Воспаление (например, активация врожденного и/или приобретенного иммунитета) через воспалительные цитокины вызывает формирование адаптивных поведенческих реакций необходимых для защиты организма в борьбе
с инфекцией и/или для его восстановления после травмы [20-22]. Активированная патологическими событиями, инфекциями или воспалениями другой этиологии, микроглия длительно поддерживается в состоянии усиленной активности с помощью главного комплекса гистосовместимости МНС II класса и воспалительных гликопротеинов (CD40, CD80 и CD86), которые обеспечивают мощный стимул для последующей активации иммунокомпетентных клеток. Активация микроглии сопровождается выработкой НАД(Ф)Н-оксидазы (1ЮХ2), в результате чего запускается каскад выработки таких веществ как супероксид-анион-радикалы, генерируются АФК которые дополнительно активируют Р2Х7 рецепторы нейрональной природы и обуславливают окислительный стресс, влияя тем самым на нейрональную активность в целом. р-амилоидный пептид, связанный с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсо-на, активирует МАС1 рецептор, в следствие чего активируется НАД(Ф)Н-оксидаза микроглии, что приводит к интенсивной продукции супероксид-анион-радикалов и к окислительному стрессу [23]. Таким образом, НАД(Ф)Н-оксидаза играет важную роль в патогенезе нейродегенерации за счет генерации АФК. Также воспалительная микроглия высвобождает эффектор HMGB1, активирующий ^-кВ пути, стимулируя продукцию нескольких воспалительных и нейротоксических факторов,в особенности К-1р, который в свою очередь каскадно активирует выработку таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а. Обнаружено участие цитокинов в активации выработки оксида азота в глиальных клетках. ФНО-а, ИЛ-1Р и ИФН^ являются мощными стимуляторами индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) или циклооксигеназы 2 (СОХ2) в клетках глии, индуцируя экспрессию молекулы CD23. Активация CD23 также индуцирует экспрессию iNOS и приводит к высвобождению высоких концентраций оксида азота (N0). N0 может стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-б) в глиальных клетках по механизму «порочного круга» и высвобождение железа от транспортного белка ферритина, оказывающего токсическое действие на нейроны участка воспаления и усиливающее образование гидроксильных радикалов другими клетками микроглии. АФК также может генерироваться работой ферментов, участвующих в развитии воспаления (циклооксигеназы-2/С0Х-2/ЦОГ-2) [24]. В этом случае ингибиторы iN0S (например, белок калирин) могут обладать важным терапевтическим потенциалом [25]. Конечным итогом активации микроглии и ее цитотоксичность является гибель нейронов и глии путем апоптоза или некроза. При активации микроглии и макрофагов возможна также индукция собственной гибели клеток головного мозга несколькими путями, каждый из которых возможен при нейровоспалении: «активационный апоптоз», индуцированный за счет гиперпродукции фагоцитами цитокинов, активных форм кислорода и азота; стресс-индуцированный апоптоз; апоптоз вследствие пролонгированной стимуляции Р2Х7 рецепторов; кальций-индуцированный апоптоз [26]. Тем не менее, хроническое воздействие повышенного уровня воспалительных цитокинов и длительных изменений уровня нейромедиаторов цНс может способствовать развитию психических расстройств, таких как аутизм, шизофрения и депрессия [21, 27-29]. Механизмы цитокин-индуцированных поведенческих эффектов включают активацию воспалительных сигнальных путей в головном мозге,
50 ^pL практическая медицина
' № 4(96) август 2016 г. I том 2
что приводит к изменениям в моноаминергических, глутаматэргических и нейропептидергических систем и уменьшению уровня ростовых факторов, в том числе BNDF [30, 31].
ЦНС сообщается с иммунной системой с помощью симпатической и парасимпатической НС, нейронами, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, которая вырабатывает такие нейромедиа-торы, как норадреналин, ацетилхолин и кортико-стероидные гормоны. Лимфоциты и неспецифические лейкоциты экспрессируют рецепторы, которые связывают норадреналин, адреналин, ацетилхолин и кортикостероиды, обеспечивая механизм активации внутриклеточных сигнальных путей, которые регулируют уровень активности иммунных клеток. Ацетилхолин блуждающего нерва действует на макрофаги или дендритные клетки, замедляя высвобождение провоспалительных цитокинов и, следовательно, оказывает регуляторное влияние на звенья адаптивной иммунной системы. Симпатическая часть нейро-чувствительного пути также может регулировать функцию иммунных тканей и их клеток. Нейроэндокринные гормоны из гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси способны модулировать функцию лимфоцитов [32].
Хроническое воздействие провоспалительных цитокинов способно приводить к стойким изменениям функции нейромедиаторов, что в свою очередь может проявляться нарушением поведения человека и формированием у него психических расстройств, таких как большое депрессивное расстройство. Большое депрессивное расстройство (БДP) характеризуется стойким подавленным настроением, потерей интереса и ангедонией, и, безусловно, подобное состояние влияет на характер и образ жизни человека. Pезультаты проведенных исследований показывают увеличение концентрации провоспа-лительных цитокинов, таких как ФНО-а, К1-бета и IL-6 в крови и цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих от БДP [33, 34]. Также известно, что такие цитокины как iL-2 и ФНО-а индуцируют депрессию у людей и лабораторных животных. В некоторых работах говорится о формировании депрессивных состояний у пациентов, имеющих нарушения переноса и метаболизма серотонина [35]. Есть демонстрационные данные о способности провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, IL1-бета, IL-6 и IL-12, уменьшать обратный захват серотонина, который также играет важную роль в патогенезе депрессии [36-38]. Учитывая выше изложенное, можно рассматривать в будущем ряд про-воспалительных цитокинов в качестве точек при-
ЛИТEPAТУPA
1. Материалы лекций Всероссийской школы «Актуальные проблемы современной физиологии», Казань 1-4 февраля, 2016 г.
2. Гайтон А.К., Холл Э.Д. Медицинская физиология, Пер. англ.; Под ред. В.И. Кобрина. — М.: Логосфера, 2008. — С. 209-211.
3. Ярилин A.A. Иммунология. — М.: ГЭOТAP-Mедиа, 2010. — С. 381
4. Netter F.H., Craig J.A., Perkins J., Hansen J.T., Koeppen B.M. Atlas of Neuroanatomy and Neurophysiology, Selections from the Netter Collection of Medical Illustrations, Icon Custom Communications, 2002. — P. 98.
5. Lee J.C. Evolution in the concept of the bloodbrainbarrier phenomen // Progress in neuropathology. — Verlag Grune und Stratton, 1971. — Т. 1. — P. 84-145.
6. Андреева И.А., Платонов Т.А. Участие иммунной системы в патогенезе и фармакотерапии отека-набухания головного мозга // Вестник новых медицинских технологий. — 2006. — Т. XIII, №4. — С. 52-55.
7. Малашхия Ю.А., Надарсишвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малаш-хия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1999. — №9. — С. 62-65.
8. Louveau A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels // Nature. — 2015. — 523. — P. 337-341.
ложения для коррекции состояния больного имеющего депрессивное расстройство. Недавно были показаны положительные результаты коррекции депрессивного состояния анти- ФНО-а - антителами и инфликсимабом у пациентов с БДР, резистентных к терапии антидепрессантам [39]. Потенциальный благоприятный антидепрессивный эффект инфлик-симаба зависел от исходного уровня воспалительных биомаркеров. Помимо ФНО-а, цитокины IL-1P и IL-6 были также определены в качестве потенциальных биологических мишеней для лечения БДР [32]. Провоспалительные интерлейкины IL-1, lL-6 и ФНО-а выделяемые активированной микроглией, тормозят нейрогенез и пролиферацию клеток гиппо-кампа [40]. Процесс нейрогенеза является ключевой функцией именно зубчатой извилины гиппокампа, в которой концентрируется значительный потенциал адаптивных процессов мозга взрослого человека. Структурные и функциональные изменения, происходящие в гиппокампе, такие как синаптическое ре-моделирование и долговременное потенцирование, служат ключевыми механизмами памяти. Открытие de novo генеза нейронов во взрослом мозге явилось новым толчком к поиску других механизмов формирования навыков обучения и памяти. Новые нейроны необходимы для дифференцирования событий, основанных на их пространственных и временных компонентах [41]. Теоретическое обобщение этих данных подчеркивает роль микроглии в функциональной интеграции новообразующихся нейронов как стабилизирующего, усиливающего и фильтрующего фактора синаптической функции. Именно поэтому, повышение уровня цитокинов, циркулирующих в менингеальном лимфатическом пространстве, может способствовать формированию изменения таких когнитивных функций как внимание, память, а также влиять на формирование депрессивных расстройств у человека.
Таким образом, наличие менингиальной лимфатической сосудистой сети доказывает, что:
• Нарушения функции Т-лимфоцитов может привести к развитию ряда нейродегенеративных заболеваний, а также обуславливать расстройства когнитивных функций;
• Цитокины и хемокины, обладая регуляторными функциями, оказывают воздействие на афферентные и эфферентные нервные окончания, способствуя формированию когнитивных изменений;
• Клетки иммунной системы головного мозга способны производить нейротрофины, а именно мозговой нейротрофический фактор (BNDF) и фактор роста нервов (NGF), играющие роль в нейрогенезе.
9. Foldi M. et al. Über Wirkungen der Unterbindung der Lymphgefasse und Lymphknoten des Halses auf das Zentral-nervensystem im Tierversuch // Z. Ges. Exp. Med. - 1963. - 137. - P. 483-510. (in German)
10. Kipnis, J. et al. Pro-cognitive properties of T cells // Nat. Rev. Immunol. - 2012. - 12. - P. 663-669.
11. Johnston M. et al. Evidence of connections between cerebrospinal fluid and nasal lymphatic vessels in humans, non-human primates and other mammalian species // Cerebro-spinal Fluid Res. — 2004. — 1, 2.
12. Johnston M. et al. Subarachnoid injection of Microfil reveals connections between cerebrospinal fluid and nasal lym-phatics in the non-human primate // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 2005. — 31. — P. 632-640.
13. Nagra G. et al. Quantification of cerebrospinal fluid trans-port across the cribriform plate into lymphatics in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2006. — 291. — P. 1383-1389.
14. Zhang, E.T. et al. Directional and compartmentalised drainage of interstitial fluid and cerebrospinal fluid from the rat brain // Acta Neuropathol. — 1992. — 83. — P. 233-239.
15. Aspelund A. et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules // J. Exp. Med. — 2015. — 212. — P. 991-999.
16. .Louveau A., Harris T.H. and Kipnis J. Revisiting the Mechanisms of CNS Immune Privilege // Trends in Immunology. — October 2015. — Vol. 36, №10. — P. 569-575.
17. Ohtori S., Takahashi K., Moriya H., Myers.R. TNF-alpha and TNF-alpha receptor type 1 upregulation in glia and neuron peripheral nerve injury: study in murine DRG and spinal cord // Spine. — 2004. — 29. — P. 1082-1088.
18. Zhang N., Oppenheim J.J. Crosstalk between chemokines and neuronal receptors bridges immune and nervous systems // J. Leukoc. Biol. — 2005. — 78. — P. 1210-1214.
19. Moalem G., Gdalyahu A., Shani Y. et al. Production of neurotrophins by activated T cells: implications for neuroprotective autoimmunity // J. Autoimmun. — 2000. — 15. — P. 331-345.
20. Konsman J.P., Parnet P., Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: mechanisms and implications // Trends Neurosci. — 2002. — 25. — P. 154-159.
21. Dantzer R., O'Connor J.C., Freund G.G. et. al. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain // Nat. Rev. Neurosci. — 2008. — 9. — P. 46-56.
22. McCusker R.H, Kelley K.W. Immune-neural connections: how the immune system's response to infectious agents influences behavior // J. Exp. Biol. — 2013. — 216. — P. 84-98.
23. Del Zoppo G.J. Stroke and neurovascular protection // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354, №6. — P. 553-555.
24. Giaume C. From a glial syncytium to a more restricted and specific glial networking // J. Physiol. Paris. — 2012. — Vol. 106, №1-2. — P. 34-39.
25. Whitton P.S. Inflammation as a causative factor in the aetiology of Parkinson's disease // Br. J. Pharmacol. — 2007. — Vol. 150, №8. — P. 963-976.
26. Малиновская Н.А. Роль НАД+зависимых механизмов в регуляции нейрон-глиальных взаимодействий при ишемии головного мозга и нейродегенерации: автореферат. — Кемерово, 2014. — 24 с.
27. Gibney S.M., Drexhage H.A. Evidence for a dysregulated immune system in the etiology of psychiatric disorders // J. Neuroimmune Pharmacol. — 2013. — 8. — P. 900-920.
28. Onore C., Careaga M., Ashwood P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism // Brain Behav. Immun. — 2012. — 26. — Р. 383-92.
29. Altamura A.C., Pozzoli S., Fiorentini A., Dell'osso B. Neurodevelopment and inflammatory patterns in schizophrenia in
relation to pathophysiology // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. - 2013. - 42. - Р. 63-70.
30. Felger J.C, Lotrich F.E. Inflammatory cytokines in depression: neurobiological mechanisms and therapeutic implications // Neuroscience. - 2013. - 246C. - Р. 199-229.
31. de Theije C. et al. Pathways underlying the gut-to-brain connection in autism spectrum disorders as future targets for disease management // Eur. J. Pharmacol. — 2011. — 668. — Р. 70-80.
32. Kraneveld D., Caroline G.M. de Theije, Floor van Heesch and all. The Neuro-Immune Axis: Prospect for Novel Treatments for Mental Disorders // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. — 2014. — 114. — Р. 128-136.
33. Howren M.B, Lamkin D.M, Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1 and IL-6: a meta-analysis // Psychosom. Med. — 2009. — 71. — Р. 171-186.
34. Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W. et al. A meta-analysis of cytokines in major depression // Biol. Psychiatry. — 2010. — 67. — Р. 446-57.
35. Albert P.R., Benkelfat C., Desearries L. The neurobiology of depression-revisiting the serotonin hypothesis. I. Cellular and molecular mechanisms // Philos. Trans. R Soc Lond B Biol. Sei. — 2012. — Р. 2378-2381.
36. Hannestad J., DellaGioia N., Bloch M. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis // Neuropsychopharmacology. — 2011. — 36. — Р. 2452-2459.
37. Lee K.M., Kim Y.K. The role of IL-12 and TGF-beta-1 in the pathophysiology of major depressive disorder // Int. Immunopharmacol. — 2006. — 6. — Р. 1298-304.
38. Sutcigil L., Oktenli C., Musabak U. et al. Pro- and antiinflammatory cytokine balance in major depression: effect of sertraline therapy // Clin. Dev. Immunol. — 2007. — Р. 76396-76402.
39. Raison C.L., Retherford R.E., Woolwine B.J., Shuo C. et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers // JAMA Psychiatry. — 2013. — 70. — P. 31-41.
40. Iosif R.E., Ekdahl C.T., Ahlenius H. et al. Tumor necrosis factor receptor 1 is a negative regulator of progenitor proliferation in adult hippocampal neurogenesis // J. Neurosci. — 2006. — 26. — Р. 9703-9712.
41. Гомазков О.А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга. — М., 2014. — С. 14-15, 30.
