CC BY
227
Роль курения в развитии системной вазомоторной дисфункции эндотелия у больных ХОБЛ
О.В. Жила1, Н.Л. Шапорова1, |М.А. Меншутина2|, В.В. Ачкасова
кафедра общей врачебной практики (семейной медицины), Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. акад. И.П. Павлова 2Кафедра патологической физиологии, Санкт-Петербургский государственный медицинский
университет им.акад. И.П. Павлова
2
При хронической обструктивной болезни лёгких, кроме ремоделирования сосудов лёгких и воздухопроводящих путей, имеют место признаки системной дисфункции эндотелия. Эндотелиальная дисфункция в отдалённых от лёгких сосудах, прежде всего микроциркуляторного русла, может проявляться нарушением их реактивности, выявляющимся в функциональных пробах с вазоактивными веществами. Одним из факторов, вызывающих системную дисфункцию эндотелия у больных ХОБЛ, является курение.
Ключевые слова: ХОБЛ, эндотелиальная дисфункция, курение.
В настоящее время курение сигарет является лидирующей предотвратимой причиной заболеваемости и смертности в мире. Насчитывается около 1,25 млрд курящих в мире [12]. Ожидается, что при сохранении нынешних тенденций к 2030 г. смертность в результате курения достигнет 8 млн человек ежедневно [19]. По распространению курения Россия занимает одно из первых мест в мире. По статистике ВОЗ, в России 42 % всех случаев преждевременной смерти мужчин в возрасте 35-69 лет связано с курением. Почти 70 % мужчин и более 30 % российских женщин курят. Растёт количество курящих детей и подростков. Каждый год от причин, связанных с курением, преждевременно умирают 270 тыс. россиян.
Дыхательная система как зона первичного контакта с компонентами табачного дыма страдает одной из первых. Курение табака является самым распространённым фактором риска развития хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) во всём мире.
ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всём мире, и уровень распространения всё ещё возрастает [13]. По данным ВОЗ, это заболевание к 2020 г. будет занимать третье место среди всех причин смертности. Активная борьба с табакокурением - наиболее эффективный способ прекращения распространения заболевания.
Нет никаких других таких эффективных способов уменьшить риск развития ХОБЛ и предотвратить прогрессирование заболевания, как борьба с курением (уровень доказательности А), поэтому понимание патофизиологических механизмов развития болезни, а в частности роли функциональных изменений эндотелиальных клеток, является базисом для
объективного обоснования новых терапевтических стратегий [9].
Дисфункция эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний. В целом, дисфункция эндотелия может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ.
Причинами ЭД могут быть различные факторы: ишемия/гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеи-немия, действие цитокинов, эндогенные (почечная, печеночная недостаточность) и экзогенные интоксикации (курение и др.). Выделяют несколько форм ЭД:
• вазомоторную, которая проявляется нарушением образования оксида азота, простациклина, EDHF, повышением синтеза эндотелина-1 и т. д.;
• гемостатическую, т. е. изменение образования тромбогенных и атромбогенных эндотелиальных факторов;
• адгезионную, которая выражается в гиперэкспрессии эндотелиальных молекул адгезии;
• ангиогенную, т. е. избыточное образование ангио-генных факторов, возможно, изменение чувствительности эндотелия к ангиогенным факторам [3].
В патогенезе ХОБЛ, несомненно, имеет место дисфункция эндотелия, а самым значимым экзогенным фактором её формирования является курение. Токсические компоненты сигаретного дыма способны индуцировать оксидативный стресс, который приводит к нарушению функциональной активности эндотелия, проявляющейся, в частности, подавлением экспрессии NO-синтазы с уменьшением продукции
журнал «Земский Врач» № 4(15)-2012
оксида азота эндотелиальными клетками и стимуляцией экспрессии молекул адгезии с последующим усилением адгезии лейкоцитов к люминальной поверхности сосудистой стенки [6, 16]. Показано, что курение сигарет приводит к нарушению реактивности сосудов, а именно ослаблению эндотелий-зави-симой вазодилатации [7]. Установлено, что увеличение интенсивности курения характеризуется прогрессирующим снижением эндотелий-зависимой вазодилатации и повышением частоты её встречаемости, а также появлением у курящих пациентов с ХОБЛ признаков поражения не только эндотелия, но и других слоёв сосудистой стенки, а именно её ремоделированием [2]. Однако невыясненным остается вопрос об обратимости дисфункции эндотелия при ХОБЛ в случае отказа от курения.
При ХОБЛ происходит не только ремоделирование сосудов лёгких и воздухопроводящих путей, но описаны также ряд признаков системной дисфункции эндотелия [8, 20]. Эндотелиальная дисфункция в отдалённых от лёгких сосудах, прежде всего мик-роциркуляторного русла, может проявляться нарушением их реактивности, выявляющейся в функциональных пробах с вазоактивными веществами [5].
Цель работы
Целью работы было изучить реактивность кровеносных сосудов микроциркуляторного русла кожи у больных ХОБЛ, курящих и отказавшихся от курения.
Материалы и методы
Был обследован 41 практически здоровый человек (23 мужчины и 18 женщин, средний возраст 36,7 ± 2,0 и 33,5 ± 2,6 лет соответственно), а также 24 пациента с ХОБЛ, средний возраст которых составлял 57 ± 6,8, курящие (n = 13, М:Ж = 10:3) и некурящие (n = 11, М:Ж = 7:4). ХОБЛ в фазе затихающего обострения и ремиссии страдали 24 пациента. Диагноз ХОБЛ устанавливался в соответствии с GOLD 2008. Группы включали в себя пациентов с различной степенью тяжести ХОБЛ, однако основную массу составляли пациенты со среднетяжёлым течением болезни (5 пациентов с лёгкой степенью ХОБЛ, 11 - со среднетяжёлой степенью ХОБЛ и 8 - с тяжёлым течением ХОБЛ). Длительность курения составляла более 15 пачка-лет. Обратимость бронхиальной обструкции после постбронходилатационного теста составляла 5,15 ± 3,75 % (здесь и далее - среднее значение ± стандартное отклонение) у курящих и 7,08 ± 4,19 % у бросивших курить пациентов, демонстрировавших отказ от курения длительностью не менее 6 месяцев (от
6 месяцев до 13 лет). Средняя длительность курения у пациентов, продолжающих курить, составляла
37.8 ± 9,6 пачка-лет, у пациентов, бросивших курить, -
28.9 ± 15,9 (р > 0,05).
Тканевую перфузию исследовали методом высокочастотной ультразвуковой доплерографии (при-
Рис. 1. Нутритивный уровень кровотока в коже тыла кисти
1,5
1,2
0,9
0,6
0,3
0,0
_п
1
Курящие
Некурящие
Здоровые
бор «Минимакс-Доплер-К», СПб, Россия). Определяли объёмную скорость тканевого кровотока - Qas (мл/с/см3) в коже тыла кисти. Датчик с частотой излучения 25 МГц даёт возможность лоцировать кровоток в ткани до глубины 5 мм.
Эндотелий-зависимую дилатацию сосудов мик-роциркуляторного русла оценивали после ионофо-ретического введения 1 мл 0,3 % раствора ацетил-холин хлорида в кожу тыла кисти в течение одной минуты, регистрируя Qas ежеминутно в течение
7 минут и определяя процент прироста кровотока к исходной величине. Ацетилхолин быстро разрушается холинэстеразой, оказывая преимущественно местное действие. При стимуляции ацетилхолином М1- и М2-рецепторов эндотелия увеличивается образование N0, простоциклина (PGІ2), эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) с развитием вазодилатации. Оценивали время развития максимальной вазодилатации, амплитуду и продолжительность вазодилататорной реакции на ацетил-холин хлорид, стимулирующий выработку вазоди-латорных веществ эндотелием (N0, PGІ2, EDHF).
Результаты
Нутритивный кровоток в коже у больных ХОБЛ, курящих и отказавшихся от курения, достоверно
е»с»с>^
не отличался, составляя соответственно
0.071 ± 0,003 мкл/с/см3 и 0,073 ± 0,007 мкл/с/см3. Однако оба эти значения были достоверно ниже, чем у здоровых лиц (1,35 ± 0,05 мкл/с/см3, р < 0,05).
У курящих больных ХОБЛ время достижения максимальной вазодилатации было отсрочено по сравнению со здоровыми исследуемыми (у здоровых на первой минуте 148 ± 1 %, у курящих с ХОБЛ на третьей минуте 151,7 ± 14,3 %), однако амплитуда реакции достоверно не отличалась (р > 0,05). У больных ХОБЛ, отказавшихся от курения, максимальный ответ на ацетилхолин отмечен на второй минуте (172,7 ± 18,1 %) и выраженность вазодилататор-ного ответа была выше, чем у курящих больных ХОБЛ (144,9 ± 7,4 %, р < 0,05).
Обсуждение
Системная эндотелиальная дисфункция рассматривается как универсальное звено патогенеза значительного числа заболеваний [3]. Эндотелиальная дисфункция проявляется неадекватным и неконтролируемым образованием в эндотелиальных клетках биологически активных веществ.
При хронической обструктивной болезни лёгких происходит не только ремоделирование сосудов лёгких и воздухопроводящих путей [18, 17], но и обнаружены признаки эндотелиальной дисфункции и в отдалённых от лёгких сосудах [8, 14, 20].
Изучение вазодилататорных реакций микроцир-куляторного русла, в частности кожи, посредством проб с вазоактивными веществами используют для ранней диагностики вазомоторной формы эндотелиальной дисфункции [11, 15].
Вазомоторная форма ЭД обусловлена нарушением соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторами и вазодилататорами и имеет значение в механизмах как системного повышения артериального давления, так и локального ангиоспазма. К настоящему времени вазомоторная форма дисфункции эндотелия остаётся малоизученной проблемой, и механизмы её развития ясны недостаточно [4].
Оценить эндотелий-зависимую реакцию кожных микрососудов можно, используя ацетилхолин, введённый в кожу методом электрофореза с последующей регистрацией изменений объёмного кровотока в коже методом высокочастотной ультразвуковой допплерографии. Такое функциональное исследование микрососудов кожи считают валидной моделью для изучения реактивности микрососудов кожи [11].
Исследования, посвящённые изучению регионарного кровотока, тканевой перфузии, реактивности дистантно расположенных сосудов у больных с синдромом бронхообструкции, немногочисленны.
1. Indovina et al. (1974) выявили нарушения вазомоторной активности сосудов кожи и увеличение проницаемости дермальных капилляров у больных бронхиальной астмой.
У больных ХОБЛ обнаружено значительное снижение sL-селектина, одного из маркёров эндотелиальной дисфункции, тогда как уровень sP-селекти-на был значительно повышен [8]. При исследовании экспрессии молекул адгезии на циркулирующих ней-трофилах (лимфоцитарного функционально-ассоциированного антигена-1, Мас-1 и L-селектина) и на эндотелиальных клетках ^-1САМ, s-VCAM) у больных ХОБЛ выявлены изменения, которые трактуются как проявление эндотелиальной дисфункции системного характера [1, 13]. Результаты нашей работы демонстрируют наличие нарушений реактивности кровеносных сосудов микроциркуляторного русла кожи у больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми в виде отсроченной реакции вазо-дилатации. Имеется тенденция увеличения функциональной активности эндотелия у пациентов с ХОБЛ, отказавшихся от курения, по сравнению с пациентами, продолжающими курить. Дальнейшие исследования в этой области важны, поскольку маркёры заболеваний лёгких могут быть полезными в будущем для прогноза клинического исхода ХОБЛ и для оценки новых терапевтических стратегий, которые могут корректировать воспалительные и деструктивные процессы в лёгких.
Выводы
У больных ХОБЛ, курящих и отказавшихся от курения, нарушена микроциркуляция в расположенных дистантно от лёгких микрососудах кожи. У больных ХОБЛ курящих имеются признаки системной дисфункции эндотелия, проявляющиеся замедлением вазодилаторной реакции. У больных ХОБЛ, отказавшихся от курения, улучшается функциональная активность эндотелия, о чём свидетельствует укорочение времени развития максимальной вазодилата-ции и увеличение степени её выраженности.
Список использованной литературы см. на сайте http://logospress.ru/zvrach
The role of Smoking in the development of the system vasomotor endothelial dysfunction in patients with COPD
O. Zhila1, MD, N. Shaporova1,I M. Menshutina!\, MD, V. Ashkasova2
'General Practice Department, Saint Petersburg Pavlov's State Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation and
2Pathophysiology Department, Saint Petersburg Pavlov's State Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation.
Endothelial dysfunction(ED) is a characteristic pathological finding of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). ED is characterized by disturbance of the skin blood vessels reactivity that may indirectly show reactivity of pulmonary vessels. The most important risk factor of COPD is cigarette smoking.
Key words: COPD, endothelial dysfunction, smoking.
