CC BY
112DOI: 10.24411/2181-0443/2021-10038 РОЛЬ КОМПОНЕНТОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ В КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЯХ COVID-19
Хегай Любовь Николаевна Сайфуллаева Саида Акрамжоновна
Межвузовская научно-исследовательская лаборатория Ташкентская медицинская академия Ташкент, Узбекистан Абдурахимов Абдухалим Холиддин угли Андижанский государственный медицинский институт Андижан, Узбекистан
В обзоре разбираются связь между COVID-19 и функционированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система представляет собой элегантный каскад вазоактивных пептидов, которые играют ключевую роль в физиологии человека.
Ключевые слова: COVID-19, SARC-CoV-2, РААС, АПФ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, сердечно-сосудистая система.
COVID-19 KLINIK KO'RINISHLARIDA
RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON TIZIMINING TARKIBIY QISMLARINING ROLI
Maqolada COVID-19 va renin-angiotensin-aldosteron tizimining o'rtasidagi munosabat tahlil qilingan. Renin-angiotensin-aldosteron tizimi inson fiziologiyasida muhim rol o'ynaydigan vazoaktiv peptidlarning eligant kaskadi hisoblanadi.
Kalit so'zlar: COVID-19, SARC-CoV-2, RAAT, APF-2, APF ingibitori, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari, yurak-qon tomir tizimi.
C THE ROLE OF COMPONENTS OF THE RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM IN CLINICAL MANIFESTATIONS OF COVID-19
The review analisis the relationship between COVID-19 and the functioning of the renin-angiotensin-aldosterone system. The renin-angiotensin-aldosterone system is an elegant cascade of vasoactive peptides that play a key role in human physiology.
Key words: COVID-19, SARC-CoV-2, RAAS, ACE-2, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, cardiovascular system.
Введение. Стало известно, что возбудитель COVID-19 («COronaVIrus Disease 2019») представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относится к семейству Coronaviridae, относится к линии Beta-
CoV [1, 18]. Сродство S-гликопротеина вируса SARC-CoV-2 с
ангиотензинпревращающим ферментом-2 (АПФ2) приводит к преимущественному первичному
повреждению рецепторов к данному
ферменту, которые затем будут служить точкой проникновения вируса внутрь клетки. Специфические
рецепторы к АПФ2 находятся в некоторых тканях организма человека, главным образом на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток большинства внутренних органов,в клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга.
Развитие неврологических
симптомов при коронавирусной инфекции объясняется наличием рецепторов к АПФ2 в нейронах головного мозга и глии, что делает эти
клетки чувствительными к
инфицированию вирусом SARS-CoV-2. Под действием вируса подавляется АПФ2 и это приводит к токсическому избыточному накоплению
ангиотензина II и брадикинина [1].
Роль РААС в патогенезе. Одним из основных ключевых
патогенетических механизмов COVID-19 является ренин-ангиотензин-
альдостероновая система (РААС).
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система представляет собой элегантный каскад вазоактивных пептидов, которые играют ключевую роль в физиологии человека [1, 26] (рис. 1).
Рисунок 1
Роль ангиотензинпревращающего фермента-2 в ренин-ангиотензин-
альдостероновой системе
Примечание: АПФ - ангиотензинпревращающий фермент; АТР - ангиотензиновые рецепторы, I - снижение; Т - повышение.
Figure 1. The role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the rennin-angiotensin-aldosterone system
Note: 1 - decrease; Т - increase.
Каскад патологических процессов реализуется через основные
компоненты этой системы - ренин, проренин, ангиотензин II (АТ II), альдостерон, которые как циркулируют в плазме крови (циркулирующая РААС), так и синтезируются непосредственно в органах и тканях (сердце, почки, лёгкие, глаза, жировая ткань, поджелудочная железа), определяя поражение органов-мишеней гиперактивностью локальных (тканевых) РААС.
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) стимулирует синтез ангиотензина II, обладающего мощным вазоконстрикторным, пролиферативным
и провоспалительным действиями, усиливающимися с возрастом [14, 23] (см. ниже).
АТ II связывается
преимущественно с АТ1-рецепторами, локализованными на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, что приводит к вазоконстрикторному,
пролиферативному,
провоспалительному эффектам и в целом - к развитию склеротических изменений тканей и сосудов, формированию дисфункции эндотелия и сосудистого ремоделирования.
Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2) отвечает за преобразование ангиотензина II в ангиотензин 1-7, обладающий противоспалительными свойствами и стимулирующий увеличение синтеза оксида азота, который, в свою очередь, обладает вазодилатирующими
и вазопротекторными свойствами (рис. 1) [1, 14, 23].
АПФ 2 был открыт в 2000 году как гомолог ангиотензинпревращающего фермента [19, 27-29]. АПФ2 представляет собой трансмембранный
белок I типа, который состоит из 805 аминокислот и 2 доменов: N и С-концевого доменов. АПФ2
экспрессируется в сердце человека, почках, легких, печени, яичках и кишечнике и может находиться как в свободной форме (в крови), так и фиксированным к мембране клеток, становясь, таким образом, рецептором [19, 28, 29]. В сердце и крупных сосудах АПФ2 локализуется на поверхности эндотелиальных клеток и клеток гладких мышц. В легких АПФ2 в основном находится на альвеолоцитах 2-го типа II, реже на альвеолоцитах 2-го типа I и эпителиальных клетках дыхательных путей [19, 27].
В свою очередь, SARS-CoV-2 использует АПФ 2 как функциональный рецептор для проникновения в основные клетки-мишени
альвеолярного эпителия -
альвелиоциты II типа, в цитоплазме которых происходит репликация вируса [25]. После эндоцитоза вирусной частицы происходит подавление экспрессии АПФ 2 на поверхности клеточной мембраны, приводящее к неконтролируемому накоплению АТ II и активации РААС.
Местная активация РААС может опосредовать повреждение лёгочной ткани при вирусной инфекции. Действие вируса вызывает повышение проницаемости клеточных мембран и усиленный транспорт жидкости, богатой альбумином, в
интерстициальную ткань лёгкого и просвет альвеол. При этом разрушается сурфактант, что ведет к коллапсу альвеол, в результате резкого нарушения газообмена развиваются острый респираторный дистресс-синдром, тяжелые пневмонии (рис. 3) [1, 14, 23].
Рисунок 2
Противоположные кардиоваскулярные эффекты двух пептидов РААС -ангиотензина II и ангио тензина (1-7) с участием АПФ-2
С
Ангиотензин I
Ангиотензин II
Т
Ангиотензин (1-
(1-7) |
Р
Вазоконстрикция
Эндотелиальная дисфункция
Пролиферация / гипертрофия
Фиброз
Атеросклероз
Гибель клеток
Проаритмогенный эффект
Вазодилатация
пролиферации | гипертрофии | фиброза | тромбоза
Антиаритмогенный эффект
Рисунок 3
Механизм проникновения вируса 5А115-СоУ2 в клетки
Ангиотензиноген 4
+
CSED
Ангиотензин I
Ангиотензин 1-9
АРА
1Ф I
п-ц >.
Анг
Ангиотензин II ■
>ч
Ангиотензин 1-7
[ к АПФ
КЛЕТКА
I? |
TMPRSS 2
Снижение АД Органопротекция
Блокада
, • \ ремоделирования
(сердце, почки, сосуды, легкие) (дикция сосудов легких)
I II и М.' риир П11РП\.1Лиии
Снижение риска пневмонии
Возрастные особенности РААС.
С возрастом и особенно при наличии АГ и СД активность основных компонентов РААС, в том числе ангиотензина II, существенно возрастает [4-6] и происходит дисбаланс между провоспалительным ангиотензином 2 и противоспалительным ангиотензином 1-7 [7, 8]. У пациентов более молодого возраста активность ангиотензина II и ангиотензина 1-7 [8], а также, по всей видимости, АПФ и АПФ2, сохраняется на нормальном уровне, баланс вазоконстрикторных и воспалительных факторов, стимулируемых
ангиотензином II, с одной стороны, и образование оксида азота и блокада интерлейкина-6, поддерживаемые ангиотензином 1-7, с другой, сохранен. Это является одним из факторов более легкого течения болезни. Тем не менее ворота для проникновения вируса открыты, а значит заболеваемость и контагиозность молодых пациентов высокая.
Пожилые пациенты (старше 60 лет и с сопутствующими АГ и СД 2 типа) имеют гораздо более тяжелое течение заболевания из-за системного воспаления, поддерживаемого
преобладающей активностью АПФ и синтезом большего количества ангиотензина II.
Пол и РААС. В
экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано существование гендерных различий в содержании компонентов РААС [4]:
- ангиотензиногена мРНК выше в печени и почках самцов крыс по сравнению с особями женского пола. Показано, что содержание мРНК ангиотензиногена снижается после кастрации и возрастает после инъекции тестостерона. Отмечено, что введение эстрадиола сопровождается
повышением количества мРНК ангиотензиногена в печени и
концентрации ангиотензиногена в плазме крови;
- отмечены более высокие уровни активности ренина плазмы крови у особей мужского пола по сравнению с самками;
- у здоровых лиц активность АПФ выше у мужчин [39]. В то же время, у женщин репродуктивного возраста [40] и в период постменопаузы [17] содержание АПФ в плазме крови не отличается от таковой мужчин, сопоставимых по возрасту;
- в исследовании J.A. Miller и соавторов, включавшем нормотензивных мужчин и женщин (средний возраст - 28±1 год), показано, что у женщин содержание альдостерона в крови были ниже, чем у мужчин, однако по концентрации ангиотензина II в плазме крови различий не выявлено.
Активация РААС при патологии. Экспрессия белка АПФ2 снижается в почках
в животных моделях АГ и сахарного диабета [19, 33, 34]. L. S. Zisman et al. (2003) отметили, что экспрессия АПФ2 значительно увеличивается в миокарде при хронической сердечной
недостаточности и кардиомиопатиях [19, 33]. По данным S. J. Brake и соавторов (2020), высокие концентрации АПФ2 находят в тканях легких пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и у курильщиков с нормальной функцией легких [34].
Действия препаратов,
влияющих на РААС. Некоторые опубликованные лабораторные
исследования показали, что вероятность инвазии SARS-CoV-2 и повреждающее действие вируса в отношении легочного эпителия связаны с рецепторами АПФ в легочной ткани. Поскольку прием иАПФ или сартанов является компонентом базисной терапии ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и
хронической сердечной
недостаточности, то эти препараты используются у большинства больных с ССЗ, обеспечивая контроль показателей гемодинамики и органопротекцию. Одновременная принадлежность таких пациентов к группе высокого риска
Рении
Ангиотснзш гоген ->
+ Активация — Ингибирование
Первично в эксперименте показано, что лечение иАПФ может значительно снизить легочное воспаление и высвобождение цитокинов, вызванное коронавирусной инфекцией [3, 24].
Ингибиторы АПФ подавляют образование ангиотензина II, а АРА — взаимодействие ангиотензина II с его рецепторами (рис. 5). Исследования показали, что иАПФ и АРА обладают способностью усиливать экспрессию
неблагоприятного исхода COVID-19 (пожилой возраст, коморбидность) определяет высокую актуальность изучения механизмов влияния ингибирования РААС на течение коронавирусной инфекции.
Рисунок 4
Ангиотснзим 1-7
Маз
АПФ2 в дополнение к их основному действию. Обнаружено, что при лечении АРА уровни ангиотензина I и ангиотензина II значительно повышаются, что индуцирует увеличение экспрессии АПФ2 и его активности в образовании ангиотензина 1-7, внося тем самым значительный вклад в защиту сердечно-сосудистой системы, мозга и почек [6].
COVID-19, компоненты РААС и его блокаторы
Рисунок 5
Роль АПФ2 в защите органов
ИАПФ/АРА
Ангиотензин II 4> АПФ21
Зашита органов
11овреждение легких
Легочная вазоконстрикция и р с моделирован и с Предотвращение артериовсиозных шунтов в легких 11овреждение СС системы
Аптиатсросклсротическос, антиоксидантнос действие Снижение АД
Уменьшение гипертрофии миокарда Обратное рсмодслировамие желудочков
ИАПФ/АРА
Ангиотензин lit"
АПФ2 4-
Повреждение органов
Повреждение легких
Повышение проницаемости легочных сосудов
Отек легких
ОРДС
Повреждение СС системы
Атеросклероз, окислительный стресс Повышение ЛД, гипертрофия миокарда Миграция гладкомышечных клеток сосудов Ре моделирование миокарда: сердечная недостаточность
Сообщения [19], главным образом основанные на данных
экспериментальных исследований, из которых следует, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) могут увеличить экспрессию рецептора АПФ2, привели к опасениям, что лица, принимающие эти препараты, могут иметь повышенную восприимчивость к SARS-CoV-2 или тяжесть COVID-19.
Выводы:
1. Вирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с положительной цепью из семейства Coronaviridae рода Betacoronavirus и из-за сродство S-гликопротеина вируса с АПФ2, АПФ2 является функциональным рецептором проникновения SARS-CoV-2 в клетки организма.
2. Экспрессия АПФ2 облегчает проникновение и репликацию вируса в клетках, которые бы в ином с лучае были более устойчивы к вирусу.
3. Прогноз тяжести COVID-19 связан с возрастом и полом: экспрессия АПФ2 снижается с возрастом и ее уровень у молодых людей выше, чем у пожилых, а у женщин выше, чем у мужчин (эти данные не соответствуют характеристике тяжелобольных пациентов с COVID-19, основную массу которых составляют мужчины пожилого возраста?).
4. Дисбаланс между АПФ1/ангиотензин-II/AT1R
и АПФ2/ангиотензин-1-
7/AT2R/рецепторы-MAS способствует патогенезу ОРДС и острой легочной недостаточности у пациентов с COVID-19.
5. Восстановление баланса системы за счет ослабления действия АПФ1 и усиления действия АПФ2 путем приема иАПФ и АРА является ценной стратегией для минимизации вредного воздействия SARS-CoV-2 на легкие.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Абдурахимов А. и др. COVID-19: Патогенез и возможные решения проблемы (обзор литературы) / /Re-health journal. - 2020. - №. 2.2 (6).
2. Бабенко А. Ю., Лаевская М. Ю. Сахарный диабет и COVID-19. Как они связаны? Современные стратегии борьбы //Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26. - №. 3.
3. Барбараш О. Л. и др. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и сердечно-сосудистые заболевания //Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2020. - Т. 9. - №. 2.
4. Беловол А. Н., Князькова И. И., Цыганков А. И. Гендерные особенности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: клиническое значение при артериальной гипертензии. - 2014.
5. Бубнова М. Г., Аронов Д. М. COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания: от эпидемиологии до реабилитации //Пульмонология. - 2020. - Т. 30. - №. 5. - С. 688-699.
6. Драпкина О. М., Васильева Л. Э. Спорные вопросы применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов с COVID-19 //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19. - №. 3.
7. Загидуллин Н. Ш. и др. Ренин-ангиотензиновая система при новой коронавирусной инфекции COVID-2019 //Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26. - №. 3.
8. Коваленко В. М. и др. Пандемия COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания. - 2020.
9. Кожевникова М. В. и др. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при гипертрофической кардиомиопатии //Кардиология. - 2014. - Т. 54. - №. 3. - С. 23-28.
10. Козлов И. А., Тюрин И. Н. Сердечно-сосудистые осложнения COVID-19 //Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т. 17. - №. 4.
11. Конради А. О., Недошивин А. О. Ангиотензин II и COVID-19. Тайны взаимодействий //Российский кардиологический журнал. - 2020. - №. 4.
12. Коростовцева Л. С., Ротарь О. П., Конради А. О. COVID-19: каковы риски пациентов с артериальной гипертензией? //Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26. - №. 2.
13. Леонова М. В. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему //РМЖ. - 2013. - Т. 21. - №. 17. - С. 886-890.
14. Мареев Ю. В., Мареев В. Ю. Роль возраста, сопутствующих заболеваний и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в проявлениях COVID-19. Эффекты ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов //Кардиология. - 2020. - Т. 60. - №. 4. - С. 4-9.
15. Марцевич С. Ю. Лечение больных с COVID-19 и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: не забывать о принципах доказательной медицины //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2020. - Т. 16. - №. 2.
16. Славнов В. Н., Савицкий С. Ю., Строганова Н. П. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система у пациентов с гипертонической болезнью и эндокринными гипертензиями //Украшський кардюлопчний журнал. - 2013. - №. 4. - С. 111-116.
17. Стяжкина С. Н. и др. Мезентериальный тромбоз при COVID-19 (клиническое наблюдение) //StudNet. - 2021. - Т. 4. - №. 1.
18. Супотницкий М. В. Пандемия COVID-19 как индикатор «белых пятен» в эпидемиологии и инфекционной патологии //Вестник войск РХБ защиты. - 2020. - Т. 4. - №. 3. - С. 338-373.
19. Фисун А. Я. и др. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы во взаимодействии с коронавирусом SARS-CoV-2 и в развитии стратегий профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) //Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26. - №. 3.
20. Чазова И. Е. COVID-19: пациент с сердечно-сосудистой патологией в зоне особого риска.
21. Чазова И. Е. и др. Консенсус экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии: артериальная гипертония и COVID-19 //Системные гипертензии. - 2020. - Т. 17. - №. 3.
22. Шамшева О. В. Новый коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2) //Детские инфекции. - 2020. - Т. 19. - №. 1.
23. Якубова Л. В., Кежун Л. В., Снежицкий В. А. Клинические ассоциации коронавирусной инфекции COVID-19 и артериальной гипертензии: патогенетические механизмы и дискуссионные вопросы применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы //Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2020. - Т. 18. - №. 4. - С. 349-357.
24. Kovalenko V. M. et al. Пандемия COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания //Ukrainian Journal of Cardiology. - 2020. - Т. 27. - №. 2. - С. 10-17.
25. Soliman Y. O. et al. Ассоциированность гипертензии и гипотензивной терапии со смертностью при COVID-19: ретроспективное исследование по данным наблюдений.
26. Vaduganathan M. et al. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с COVID-19.
27. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE 2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9.
28. Circ Res. 2000;87(5):1-9. doi:10.1161/01.res.87.5.e1
29. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captoprilin sensitive carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000;275(43):33238-33243. doi:10.1074/jbc.M002615200
30. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Single-cell RNA expression prowling of ACE 2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. BioRxiv 919985 [Preprint]. 2020.
31. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature. 2002;417(6891):822-828. doi:10.1038/nature00786
32. Tikellis C, Johnston CI, Forbes JM, Burns WC, Burrell LM, Risvanis J et al. Characterization of renal angiotensinconverting enzyme 2 in diabetic nephropathy. Hypertension. 2003;41(3):392-397. doi:10.1161/01.HYP.0000060689.38912.CB
33. Zisman LS, Keller RS, Weaver B, Lin Q, Speth R, Bristow M et al. Increased angiotensin-(1-7)-forming activity in failing human heart ventricles: evidence for upregulation of the angiotensinconverting enzyme Homologue ACE 2. Circulation. 2003;108(14):1707-1712. doi:10.1161/01.CIR.00000 94734.67990.99
34. Brake SJ, Barnsley K, Lu W, McAlinden KD, Eapen MS, Sohal SS. Smoking upregulates angiotensin-converting enzyme-2 receptor: a potential adhesion site for novel coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19). J Clin Med. 2020;9(3):841. doi:10.3390/jcm9030841
