CC BY
168
Reviews and lectures
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
УДК 617.586-001.4-02:616.379-008.64]-003.9-092:547.962.9
Силина Е.В.1, Ступин В.А.2, Габитов Р.Б.1
РОЛЬ КОЛЛАГЕНА В МЕХАНИЗМАХ ЗАЖИВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ РАН ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ
1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) 119991, Москва;
2 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва
Представлен обзор мировой литературы, посвящённый роли коллагена в процессе заживления ран. Рассмотрены проблемы эпидемиологии хронических ран и язв различного генеза, физиология и патофизиология фаз заживления ран. Обсуждена патогенетическая роль разных типов коллагена, а также механизмы работы коллагена, макрофагов, фибробластов, матриксных металлопротеиназ и других цитокинов при заживлении язв. Показана перспективность разработок и использования медицинских изделий и препаратов на основе коллагена в лечении больных с хроническими ранами и язвами. Представлены результаты клинических исследований эффективности применения коллагена с сохранённой (нативный) и несохранённой (фракционированный) структурой. Продемонстрированы преимущества использования нативного коллагена при лечении синдрома диабетической стопы.
К л ю ч е в ы е с л о в а: коллаген; хронические раны; трофическая язва; синдром диабетической стопы.
Для цитирования: Силина Е.В., Ступин В.А., Габитов Р.Б. Роль коллагена в механизмах заживления хронических ран при синдроме диабетической стопы. Клин. мед. 2018; 96 (2): 106-115. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-106-115 Для корреспонденции: Силина Екатерина Владимировна-д-р мед. наук, проф. каф. патологии человека; e-mail: silinaekaterina@mail . ru
Silina E.V.1, Stupin V.A.2, Gabitov R.B.1
COLLAGEN ROLE IN THE MECHANISMS OF CHRONIC WOUNDS HEALING DIABETIC FOOT SYNDROME
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), 119991, Moscow; 2Pirogov Russian National Research Medical University, 117997, Moscow
The review of the world literature, is devoted to the role of collagen in the process of wound healing. The problems of epidemiology of chronic wounds and ulcers of various genesis, physiology and pathophysiology of wound healing phases are considered. The pathogeneticrole of different types of collagen, as well as the mechanisms of collagen, macrophage, fibroblasts, matrix metalloproteinases and other cytokines in healing ulcers are discussed. The prospects of development and use of medical products and preparations based on collagen in the treatment of patients with chronic wounds and ulcers are shown. The results of clinical studies on the effectiveness of collagen with preserved (native) and unsaved (fractionated) structure are presented. The advantages of using native collagen in the treatment of diabetic foot syndrome are demonstrated. K e y w o r d s: collagen; chronic wounds; trophic ulcer; diabetic foot syndrome.
For citation: Silina E.V., Stupin V.A., Gabitov R.N. Collagen role in the mechanisms of chronic wounds healing diabetic foot syndrome . Klin. med. 2018; 96 (2): 106-115. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-106-115
For correspondence: Ekaterina V. Silina - MD, PhD, DSc, prof. Department of human pathology; e-mail: silinaekaterina@mail.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 11. 07 .17 Accepted 17.10.17
Увеличение числа больных с хроническими ранами, особенно с осложнённым течением сахарного диабета 2-го типа и неудовлетворительной эффективностью проводимой комбинированной терапии у этих пациентов, поставило перед практикующими хирургами, эндокринологами и другими специалистами задачу поиска более совершенных и эффективных методов лечения этих пациентов. Длительная и постоянная терапия, частый переход к ампутациям формируют армию инвалидов, выключенных из продуктивной социальной жизни, и накладывают дополнительные расходы на бюджеты всех уровней.
Патофизиология синдрома диабетической стопы (СДС) включает множество взаимопотенцирующих компонентов (нейропатии, сосудистые нарушения, нарушение иммунитета, инфекции и т.д.), замыкающихся в порочный круг [1-3]. Множество работ, посвящённых лечению пациентов с хроническими ранами, сформировало рекомендуемые подходы, построенные на принципах доказательной медицины и принятые сегодня мировым сообществом (табл. 1).
К сожалению, даже при полном наборе рекомендованных методов лечения с постоянным контролем уровня гликемии и фармакологическим обеспечени-
Таблица 1
Рекомендуемые подходы в лечении пациентов с СДС по уровню доказательности
Лечение Диабетическая язва (первичная) Хроническая диабетическая язва
Перераспределение давления Рекомендуется (М) Рекомендуется (М)
Хирургическая обработка раны Рекомендуется (2A) Рекомендуется (2A)
Антибиотики Лечение аэробных Системные антибиотики широкого
грамположительных бактерий (2A) спектра действия (2A)
Перевязки с использованием различных средств Рекомендуется (2A) Нет достаточных доказательств
ем адекватной перфузии только у 24-50% пациентов с СДС язва заживает в период до 12 нед [4-7]. Отсутствие адекватного понимания физиологии заживления при создании новых перевязочных средств для лечения хронических ран до настоящего времени не позволило получить доказательства сравнительной эффективности созданных перевязочных медицинских изделий различного типа у больных с длительно незаживающими хроническими язвами.
Таким образом, несмотря на достигнутые успехи здравоохранения, хронические язвы, особенно при сахарном диабете, остаются чрезвычайно актуальной медико-социальной проблемой, для решения которой требуются глубокое изучение закономерностей развития, способствующих активации защитных физиологических механизмов, и объективизация наиболее перспективных методов лечения.
Терминология и эпидемиология хронических ран
Рану принято считать хронической (син.: длительно незаживающая рана, трофическая язва) через 6 нед её существования при отсутствии признаков активного заживления, несмотря на проведение общепринятого соответствующего лечения. Наиболее частыми причинами таких ран являются хронические заболевания вен нижних конечностей (венозная трофическая язва), хроническая артериальная недостаточность (облитери-рующий атеросклероз), сахарный диабет (СДС). Сюда же можно отнести и пролежни (декубитальные трофические язвы), возникшие в результате длительного воздействия давления на опорной поверхности и/или нарушение иннервации при повреждении нервной системы. Все эти патологические состояния представляют собой сложнейшую и чрезвычайно актуальную медико-социальную проблему.
Так, хронические венозные трофические язвы нижних конечностей встречаются у 1-2% населения [8] и являются причиной развития 50-70% всех хронических ран голени [9]. Лишь половина венозных трофических язв заживает в течение 4 мес, 20-25% не эпите-лизируются даже в течение 2 лет [10, 11]. В 25% случаев причиной язв голени является атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей с гемодина-мически значимым снижением перфузии, нарушением оксигенации кожи и мягких тканей ног.
Упомянутые причины имеют достаточно эффективные медицинские решения, прежде всего хирургиче-
ские. При поражении магистральных сосудов сужения устраняются с применением современных, в том числе внутрисосудистых, технологий. Гораздо более серьёзную проблему, не имеющую сегодня эффективных решений, является СДС - появление хронических язв чаще на опорных поверхностях у пациентов с сахарным диабетом. Развитие СДС клинически проявляется уже при нарушении нервной трофики, а тем более при поражении микрососудистого русла за счёт гликирова-ния белков сосудистой стенки.
Распространённость СДС в мире составляет 6% [12]. Каждый четвертый больной сахарным диабетом несёт тяжкое бремя СДС [13]; при этом ежегодно СДС развивается у 2-10% больных сахарным диабетом, около 10% поражённых нижних конечностей ампутируются в связи с развитием гнилостных и гангренозных процессов [14-16], что определяет эту патологию как высокоинвалидизирующую, сопряжённую с глобальными экономическими потерями. По данным Европейской исследовательской группы по сахарному диабету (ЕигоШа1е), в течение одного года только высокая ампутация выполняется у 5% пациентов с СДС [17, 18]. При этом 5-летняя выживаемость после ампутации составляет от 30 до 70% [19]. При СДС артерии микро-циркуляторного русла поражены в 50-80% случаев, а тяжесть этого поражения коррелирует с потенциалом заживления и определяет прогноз [20, 21]. Все это оборачивается колоссальными экономическими затратами. Исследование ЕигоШа1е показало, что средняя стоимость лечения неинфицированной язвы составляет 10 000 евро, в то время как стоимость лечения инфицированной язвы при сопутствующем заболевании периферических артерий составляет 17 000 евро [18]. В США общая стоимость лечения длительно незаживающих диабетических язв с тяжёлой инфекцией (комплексная хирургическая и консервативная терапия и в связи с её безуспешностью ампутация на уровне голени) была оценена в 2012 г. в 190 000 долларов [22].
Процесс заживления ран (физиологические и метаболические нарушения при хронических ранах)
В процессе заживления раны выделяют фазы воспаления (экссудация), пролиферации/регенерации ( формирование грануляций) и реорганизации рубца (эпите-лизация). Ключевую роль при заживлении ран играют макрофаги. Они фагоцитируют патогенные организмы и продукты распада тканей, стимулируют образование
грануляционной ткани. Фибробласты необходимы в фазе пролиферации, поскольку они продуцируют важные структурные элементы, включая коллаген, эластин и белки внеклеточного матрикса.
Заживление ран зависит от особенностей самой раны (этиология, глубина, размер) и общего состояния организма. В нормальных условиях в заживаю -щих ранах отмечается низкий уровень бактериальной обсеменённости, воспалительных цитокинов, про-теаз и активных форм кислорода; раны имеют функционально активный внеклеточный матрикс и высокую митотическую активность клеток [23]. Вместе с тем для синтеза грануляций, коллагена и основного вещества внеклеточного пространства необходима энергия в виде молекул АТФ, основная часть которых вырабатывается в митохондриях при наличии достаточного количества кислорода. Поэтому любое нарушение доставки кислорода к клеткам приводит к снижению в несколько раз синтеза АТФ и, соответственно, коллагена. Это основной патофизиологический механизм, ведущий к нарушению нормальной регенерации тканей и образованию хронических ран/ трофических язв [1, 2].
Проведённые в разных странах исследования показали, что при сахарном диабете коллаген гликиро-ван, поэтому, несмотря на повышенную экспрессию генов коллагена типа I, продукция полнофункционального коллагена в ранах уменьшается. Деградированные матричные компоненты, сверхактивные в длительно незаживающих ранах матриксные ме-таллопротеиназы (ММП) способствуют продолжительной воспалительной реакции [24]. Изменяется и физиология фибробластов [25]. В ответ на ишемию/ гипоксию снижаются миграция и пролиферация фи-бробластов, что также способствует сокращению выработки коллагена [26, 27].
Именно поэтому наряду с основными методами лечения важным вспомогательным способом лечения по праву можно считать применение коллагена у пациентов с различными хроническими ранами, длительно незаживающими трофическими язвами и пролежнями.
Коллаген
Коллаген (kolla - клей, genes - рождающий) - самый распространённый белок у млекопитающих, составляющий 25-35% всех белков в организме, т.е. около 6% массы тела [28, 29]. Этот протеин образует основу соединительной ткани, обеспечивая прочность и эластичность костей, сухожилий, кожи, сосудов и других тканей. Как и любой белок, тем более несущий постоянные нагрузки, коллаген непрерывно синтезируется и катабо-лизируется. Утверждается, что в молодые годы количество вновь синтезируемого коллагена составляет 6 кг в год. Во второй половине жизни снижаются все синтезирующие реакции и количество вновь образованного коллагена уменьшается в 2 раза. Важно отметить, что около 40% всего коллагена находится в коже, что подтверждает важность его роли не только в косметологии, но и особенно в процессе заживления ран.
На сегодняшний день учёные выделили более 40 генов, которые в совокупности кодируют 28 типов коллагена. Их обозначают римскими цифрами I-XXVIII [28, 30]. Столь выраженное многообразие типов коллагена необходимо для обеспечения разных физиологических ролей в различных тканях и органах. Характеристика наиболее распространённых коллагенов типа I-IV представлена в табл. 2.
На основе надмолекулярной организации коллаген можно разделить на 2 категории: фибриллярный и нефибриллярный [29-32]. Основными фибриллярными типами являются коллагены типов I, II и III. Самым распространённым в организме взрослого человека является коллаген типа I, который обладает наибольшей механической прочностью, в том числе за счёт самых широких фибрилл. Нефибриллярные коллагены могут образовывать сети различной топологии, например коллагены типа IV (базальные мембраны), VIII (роговица, сосуды), структуры типа «нитей с бисером» (VI - хрящ, сосуды, кожа, матка, лёгкие, почки, XXVI и XXVIII - многие ткани и органы), а также якорные фи-ламенты (VII - кожа, пищевод, роговица, хорион). Мно -гие нефибриллярные коллагены связаны с поверхностью коллагеновых фибрилл (IX, XII, XIV, XIX-XXII),
Наиболее распространённые коллагены типа I—IV
Таблица 2
Тип Гены Ткани и органы Состав Ассоциированные патологии
I COL1A1, COL1A2 Повсеместно, особенно в коже (дерме), сухожилиях, костях, фасциях, дентине, роговице 1% гидроксилизина, 33% глицина, 13% пролина; Низкоглики-рован, широкие фибриллы Ревматизм, дисплазии, синдром Марфана, синдром Элерса -Данлоса
II COL2A1 Хрящи, стекловидное тело, роговица □ 1% гидроксилизина, высокогликирован фибриллы тоньше, чем у коллагена типа I Коллагенопатия, ахондрогенез, синдром Стиклера
III COL3A1 Кожа (преимущественно плода), матка, кровеносные сосуды, ретикулярные волокна органов кроветворения Много гидроксипролина, мало гидроксилизина, низкоглики-рован Аневризма аорты, дисплазия, синдром Элерса -Данлоса
IV COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6 Базальные мембраны Много гидроксилизина и ги-дроксипролина, мало аланина; почти полностью гликирован Синдром Гудпасчера
а некоторые из них являются трансмембранными белками (XIII, XVII, XXIII, XXV).
Таким образом, коллагеновые фибриллы представляют собой макромолекулярные сплавы, состоящие из коллагенов нескольких типов и связанных с ними белков [33]. Состав фибрилл зависит от стадии развития и ткани, поэтому характеризовать конкретные структуры как «фибриллы коллагена типа I» или «фибриллы коллагена типа II» является чрезмерным упрощением. Так, кожа взрослого человека в основном содержит коллаген типа I (80-85%); при этом до 20% всей коллагено-вой массы приходится на коллагены типа III (преобладает в эмбриогенезе, но у взрослого составляет 5-10%), V, VI, VII, XII, XIV и коллагенов других типов. Колла-геновые фибриллы сухожилий в основном состоят из коллагенов типов I и III, хрящей - типов II и XI, роговицы - типов I и V [29, 32].
Для обеспечения прочности и эластичности важным является направление волокон коллагена. Так, в центральной части костей скелета (трубчатых, плоских) фибриллы коллагена имеют прямое продольное направление, а в периферической - поперечное. Механические нагрузки на сухожилия обеспечиваются параллельными волокнами, на хрящи - фибриллярной сетью коллагена. В дерме коллагеновые волокна формируют сеть, уровень развитости которой пропорционален нагрузке или давлению, поэтому наиболее богатая сеть на коже пяток. В заживающей коже сеть коллагеновых фибрилл отличается своеобразной хаотичностью.
Коллаген синтезируется и секретируется в основном фибробластами разной степени зрелости, клетками - продуцентами межклеточного вещества, обеспечивающими заживление ран. Фибриллярные коллагены первоначально синтезируются в виде растворимых предшественников, проколлагенов [25, 34]. Молекулы проколлагена с участием протеиназ преобразуются в коллаген во время или после секреции [35]. Зрелые молекулы коллагена связываются с образованием фибрилл, регулируется это поверхностными и внеклеточными белками, такими как другие коллагены, интегри-ны, фибронектин и др.[33, 36-38].
Важно подчеркнуть, что коллаген - это не просто пассивные структурные компоненты молекулярного каркаса. Биологическая функция коллагена заключается во взаимодействии с различными рецепторами, расположенными на поверхности клеток, с другими белками внеклеточного матрикса. Взаимодействие коллагена со специфическими клеточными рецепторами запускает сигнальные события, которые регулируют клеточную миграцию, адгезию или пролиферацию. Выделяют 3 основных семейства коллагеновых рецепторов: коллагенсвязывающие интегрины, коллагенсвя-зывающие иммунные рецепторы и рецепторы домена дискоидина. Последние представляют собой киназные рецепторы, которые связываются с основными фибриллярными коллагенами типа I—III и регулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку и матричную
модуляцию [39-41], обеспечивая процесс заживления ран/язв.
Медицинские изделия и препараты на основе коллагена
Многие научные работы убедительно показывают роль коллагена и получаемых на его основе препаратов и медицинских изделий в нормальной стимуляции регенераторной и пролиферативной фаз раневого процесса. Основные различия между препаратами коллагена - степень очистки и сшивания, относительный процент коллагенов различных типов, источник и форма, в которой он представлен. Источниками коллагена могут являться кожа, кишечник и другие органы. После сбора каждый продукт производители готовят по запатентованному индивидуальному процессу, удаляя клеточные компоненты и оставляя естественный ма-трикс. Степень и метод очистки коллагеновых препаратов различаются, оказывая прямое влияние на сохранность структуры коллагена. В одних случаях структура коллагена сохранена (нативный коллаген), в других - нет (фракционный коллаген). Предполагается, что расщеплённый коллаген с разрушенной кол-лагеновой матрицей не утрачивает свойства, присущие молекуле трёхмерной спирали [42]. Для увеличения прочности фибриллярного белка некоторые компании используют методы сшивания коллагена или многократного ламинирования. У каждого подхода имеются потенциальные преимущества и недостатки.
При изготовлении биоматериалов на основе натив-ного коллагена полностью сохраняется его естественная структура; при этом удаляются клеточные элементы, несущие специфические клеточные маркёры (меланоциты, макрофаги, лимфоциты), а также участки кровеносных сосудов и волосяные фолликулы. Это обеспечивает низкую антигенность изделий.
При введении в рану нативный коллаген играет роль экзогенного матрикса, который стимулирует хемотаксис фибробластов и макрофагов, обеспечивая основу для направленной миграции клеточных компонентов раневого ложа. В результате в зоне имплан-тата активируются пролиферация фибробластов и их секреторная активность, обеспечивающая процесс новообразования сосудов и интенсификацию иммунных клеток - лимфоцитов и макрофагов, участвующих в регуляции регенерации. В итоге нативный экзогенный коллаген постепенно рассасывается и замещается собственной соединительной тканью. Таким образом, нативный коллаген является своеобразным шаблоном для формирования собственной ткани, что является его исключительным преимуществом перед препаратами расщеплённого коллагена [29, 43].
Примерами нативного коллагена являются: Integra (Integra LifeSciences Corporation), Плейнсборо, Нью-Джерси, США) - коллагеновый матрикс кожи свиньи; биоматериал Коллост (ООО «Биофармахолдинг») -коллаген дермы крупного рогатого скота, в основном
коллаген типа I; Primatrix (TEIBiosciencesInc, Бостон, Массачусетс, США) - ацеллюлярный коллаген из фе-тальной бычьей дермы, в основном коллаген типа III.
Коллаген типа I является наиболее изученным. В экспериментах in vitro он способствовал ускорению образования межклеточного матрикса с помощью дер-мальных фибробластов [44]. Нативный коллаген типа I связывал ряд протеаз и воспалительных цитокинов (в том числе эластазы нейтрофилов, ММП-2, интер-лейкин (ИЛ) 6, ИЛ-8, и ИЛ-1, супероксид-анион, пе-роксинитрат), которые изобилуют в раневой жидкости из хронической язвы/раны [45, 46]. При исследовании эндотелиальных клеток микрососудов дермы in vivo он вызывал активацию ангиогенеза [47]. Эти исследования показывают, что местное применение коллагена типа I модулирует среду в хронической ране, проявляя эффект уже через 2 нед применения коллагена [46].
Коллаген типа III является гомотримерным фибриллярным коллагеном, который преобладает на первом этапе заживления, обеспечивая начальную инициацию миграции и дифференцировки клеток. Исследования на моделях COL3-негативных мышей показали, что коллаген типа III модулирует образование рубца посредством влияния на миграцию и дифференцировку миофибробластов. Отсутствие коллагена типа III приводило к разрушению конструкции, а относительный дефицит - к увеличению размера рубцов и более быстрому закрытию ран по сравнению с показателями у обычных (COL3+) мышей [48]. Результаты исследований ставят под сомнение высокую эффективность применения коллагена типа III в отношении заживления хронических ран. В то же время имеются данные, свидетельствующие о возможности трансформации коллагена типа III в коллаген типа I [49]. Кроме того, экспериментальное исследование на моделях свиньи с использованием рекомбинантного коллагена типа III в виде геля показало эффективность в отношении заживления ран [50], однако этот гель использовался в качестве средства доставки культивированных аутологичных клеток кожи (кератиноциты, фибробласты), что способствовало образованию грануляционной ткани в ране.
Фракционированный коллаген работает как биоактиватор, который использует фрагменты молекулы коллагена для рекрутирования макрофагов и фибро-бластов, способствуя заживлению ран. Являясь псевдосубстратом для ММП, он связывает и инактивирует их, подавляя протеолиз белков межклеточного матрикса.
Примером фракционированного коллагена является CellerateRx (Wound Care Innovations, Ft. Lauderdale, FL, США), в котором коллагеновые волокна расщепляются примерно до 1/100 длины неизменённых волокон, что приводит к разрушению практически всех внутренних связей и повышает скорость интеграции, однако структурные преимущества коллагена теряются. Предполагается, что этот материал работает как биоактиватор, который использует фрагменты коллагена для рекрутирования макрофагов и фибробластов. Другими примерами
являются так называемые вспененные коллагены, производители которых утверждают, что метод производства базируется на разрушении и последующем объединении коллагена целлюлозой, что сохраняет классическую тройную спиральную структуру коллагена, которая способствует связыванию эластазы, активирующей действие ММП [51, 52]. Такими препаратами являются Prisma и Promogran (Systagenix, Северный Йоркшир, Великобритания), содержащие около 55% коллагена и 44% целлюлозы, а в случае Prisma - дополнительно 1% ионного серебра, связанного с целлюлозой. Biostep и BiostepAg (Smith & Nephew, Largo, FL, США) также являются подобными продуктами. Они содержат коллаген, карбоксиметилцел-люлозу и альгинат натрия, который облегчает миграцию клеток и регенерацию тканей. Biostep дополнительно содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту, ингиби-рующую протеолитические ферменты в хронических ранах, тем самым улучшая заживление раны. В PuracolPlus и PuracolPlusAG (MedlineIndustries, Mundeline, IL, США) использован чистый коллаген без добавок. В 2013 г. J. Tarlton и H. Munro [53]. показали, что фракционированный коллаген Promogran способен снижать активность ММП при всех типах хронических ран, однако эффективность препарата зависит от кислотности среды, так как любая модуляция протеазы теряется при нейтральном значении pH.
Выдвинуто предположение, что расщепление коллагена повышает скорость его интеграции, однако при фракционировании теряются структурные преимущества коллагенового матрикса. К тому же положительное влияние повышения скорости интеграции спорно, так как оно вызывает необходимость частых повторных применений препарата. В отличие от этого натив-ный коллаген устойчив к воздействию лимфоцитов и дольше остаётся в раневом ложе, выполняя функции экзогенной матрицы [54]. Ещё одной слабой стороной фракционированного и впоследствии сшитого коллагена является плотная упаковка структур в его составе, препятствующая проникновению фибробластов и их взаимодействию с препаратом [55].
В 2016 г. C. Wiegand и соавт. [56] проведено исследование физиологического влияния нативного и фракционированного коллагена на процесс заживления хронических ран. Показано, что фибробласты, посеянные на нативную коллагеновую матрицу, демонстрируют экспоненциальный рост, тогда как на препарате фракционированного коллагена наблюдаются очень низкие скорости пролиферации. При применении нативного коллагена отмечается более эффективная и значимая секвестрация ММП. Помимо этого, нативный коллаген значительно стабилизирует in vitro фактор роста тромбоцитов (PDGF-BB).
Принимая во внимание результаты проведённых исследований, можно думать о том, что для лечения трофических язв и длительно незаживающих ран предпочтительнее применять нативный, а не фракционированный коллаген, преимущественно типа I.
Применение нативного коллагена при синдроме диабетической стопы. Показано, что использование препаратов нативного коллагена способствует уменьшению площади хронических ран [57]. Препараты нативного коллагена (Коллост) способствуют быстрому переходу раневого процесса в стадию активной регенерации и снижают обсеменённость раны микроорганизмами [58, 59]. В исследовании С. Ивануса и Б. Рисман [60] к 12-м суткам терапии препаратом «Коллост» степень контаминации не превышала 105 КОЕ/г. Применение Коллоста привело к сокращению в 1,8 раза сроков подготовки раны к аутодермопластике (32,0 ± 4,6 сут против 56,8 ± 8,7 сут в группе сравнения) [61]. В предварительных результатах многоцентрового проспективного рандомизированного клинического исследования, проводимого при участии 71 пациента с СДС Wagner II-III, нативный коллаген (Коллост) эффективно уменьшал длину, ширину, площадь и объём диабетических язв, ускоряя сроки эпителизации [62, 63]. Через 4 нед лечения полная эпителизация была зарегистрирована у 22,2% пациентов основной группы (Коллост) и 8,6% пациентов группы сравнения (стандартная терапия). При этом в основной группе удалось добиться уменьшения площади раны на 67%, а в группе сравнения - на 39% относительно показателя в 1-е сутки [64].
В другом многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с участием 307 пациентов также отмечалось уменьшение времени до полного закрытия диабетической язвы при применении препарата нативного коллагена (Integra) [65]. Использование нативного коллагена уменьшает болевой синдром у пациентов с хроническими ранами, в том числе с осложнёнными формами СДС [57, 58, 66].
Важно отметить, что исследователи отмечают отсутствие неблагоприятных эффектов при применении препаратов нативного коллагена [57, 58, 62, 63, 67], что свидетельствует об их высокой безопасности.
Также была продемонстрирована экономическая эффективность включения в схему лечения СДС биоматериалов на основе нативного коллагена. Например, показано, что Коллост уменьшает соотношение необходимых затрат и результирующей эффективности лечения [68].
Сравнительные исследования препаратов нативного коллагена и других передовых средств, используемых для местного лечения СДС, демонстрируют высокую относительную эффективность и безопасность препаратов на основе нативного коллагена. В сравнительном клиническом исследовании применения мембраны Коллост и эпидермального фактора роста Эберпрот-П у пациентов с СДС показаны преимущества коллагена [69]. Отмечались более частая положительная динамика течения раневого процесса, большее количество случаев полной эпителизации (полное заживление или положительная динамика у 89% пациентов группы Коллост и 19% пациентов группы сравнения), меньшее количество ампутаций (0 и 32% соответственно), а также случаев индивидуальной непереносимости при
использовании коллагена сохранённой структуры (биоматериал Коллост) [69].
При сравнительном исследовании препаратов клеточной терапии (Apligraf) или нативного коллагена (PriMatrix) при лечении диабетических (n = 40) и венозных (n = g28) язв стопы оба метода лечения были высокоэффективными. Результаты исследования продемонстрировали, что язвы у пациентов, лечившиеся PriMatrix, заживали быстрее, чем у пациентов, получавших Apligraf, несмотря на больший размер раны [55].
Разработанная российскими учёными запатентованная методика, заключающаяся в последовательном применении консервативной терапии, хирургического лечения в сочетании с ультразвуковой гидрохирургической обработкой и препарата нативного коллагена позволила авторам уменьшить число органоуносящих операций и осложнений на 15-33%, сократить сроки пребывания пациентов в стационаре на 20% и количество повторных обращений на 13,4-18,5%, что было продемонстрировано в крупном исследовании с участием 1195 пациентов [59, 70, 71].
Применение фракционированного коллагена при синдроме диабетической стопы. R. Lobmann и соавт. [72], проанализировав эффекты препарата Promogran на выборке из 33 пациентов, отметили отсутствие статистически значимых различий уровня мРНК ММП, а также ИЛ-ф и фактора некроза опухоли а в сравнении с показателями в контрольной группе. Кроме того, уровень ММП в раневой ткани (проанализирован методом ELISA) также в группах существенно не различался, однако уровень ИЛ-ф был повышен на 8-й день только в группе лечения Promogran (р = 0,01), и обнаружено значительное снижение соотношения MMn-9/TIMP-2 в группе, получавшей коллаген. Тем не менее, в этой группе отмечалась более высокая скорость заживления [72].
Аналогичные результаты получены М. Motzkau и соавт. [73], включившими в рандомизированное исследование 19 пациентов с СДС, 13 из которых получали фракционированный коллаген. При 26-суточном наблюдении никаких различий в экспрессии мРНК ММП, фактора некроза опухоли а и других ММП в раневой ткани не показано. В то же время констатация авторами статистически значимого уменьшения площади раны в группе коллагена (р = 0,003) является более чем сомнительной, учитывая численность групп.
Возможно повышение эффективности препаратов фракционированного коллагена. Так, D. Kakagia и соавт. [74] показано, что эффективность изолированного применения препарата Promogran ниже, чем при его комбинации с факторами роста.
Наиболее крупным исследованием, посвящён-ным изучению эффективности фракционированного коллагена при СДС является работа A. Veves и соавт. [75], в которой на выборке из 276 пациентов в возрасте от 23 до 85 лет, рандомизированных на 2 группы: группу Promogrann (n = 138) и
группу сравнения - мокрая марля (п = 138). Через 12 нед лечения у 37% пациентов группы Promogrann произошло полное закрытие раны (в группе сравнения у 28%, р = 0,12). Более выраженным это различие оказалось при язвах «моложе» 6 мес (45 и 33% соответственно, р = 0,056), однако статистически значимым оно не было. Таким образом, большое многоцентровое исследование не сумело показать достоверную эффективность фракционированного коллагена при лечении пациентов с СДС.
Таким образом, анализ результатов применения препаратов фракционированного коллагена не выявил однозначных преимуществ их применения у пациентов с СДС по сравнению с результатами при применении препаратов нативного коллагена.
Заключение
Лечение хронических ран - это непрерывно развивающееся направление. Проблемы избыточных механических сил, инфицирования, воспаления, уменьшенной выработки факторов роста и, конечно же, недостаток коллагена будут влиять на результаты лечения. Многочисленные исследования показали, что препараты коллагена являются биоактиваторами и способствуют собственной регенерации тканей, интегрируясь в окружающие естественные ткани. Главными преимуществами их являются регулирование биохимической среды раны, стимуляция хемотаксиса и ангиогенеза. Они обладают свойствами тонкого слоя естественной кожи, но лишены недостатков, присущих чужеродным клеточным элементам, способствующим отторжению кожного трансплантата.
В то же время не все препараты и изделия на основе коллагена одинаковы. Они различаются по составу и степени сохранности естественной матрицы. Натив-ный (нерасщеплённый) коллаген служит матрицей для направленной миграции макрофагов и фибробластов в раневое ложе, активирует хемотаксис, пролиферацию и секреторную активность клеточных элементов. Рассасываясь в процессе заживления, он замещается собственной соединительной тканью реципиента. Препараты нативного коллагена модулируют активность проте-аз и стимулируют экспрессию собственного коллагена.
В отличие от нативного коллагена, фракционированный (расщеплённый) коллаген менее активно взаимодействует с фибробластами вследствие плотной упаковки компонентов и, соответственно, менее выражен-но влияет на скорость их миграции и пролиферации, однако эффективность препаратов зависит от кислотности среды, снижаясь при нейтральном значении рН.
Преимущества физиологического действия препаратов нативного коллагена подтверждаются его клинической эффективностью. Препараты нативного коллагена способствуют ускорению перехода раневого процесса в стадию регенерации, уменьшают сроки эпителизации хронических ран, способствуют уменьшению площади хронических ран, снижают уровень бактериальной
Reviews and lectures
обсеменённости, устраняют болевой синдром и уменьшают частоту рецидивов. При применении препаратов нативного коллагена отмечается уменьшение соотношения необходимых затрат и результирующей эффективности лечения.
Таким образом, применение препаратов нативного коллагена является весьма перспективным направлением в лечении хронических язв и ран, в том числе при синдроме диабетической стопы, что позволяет повысить эффективность лечения и снизить экономические затраты на ведение этих пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ступин В.А., Румянцева С.А., Силина Е.В. Мультидисциплинар-ные подходы к лечению синдромов ишемии и гипоксии у больных сахарным диабетом. М.: МАИ-Принт; 2011.
2. Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Ступин В.А., Силина Е.В., Орлова А.С., Болевич С.Б. и др. Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой ко-морбидностью. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(3): 316-22.
3. Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet. 2005; 366 (9498): 1736-43.
4. Bakker K., Apelqvist J., Schaper N.C. Practical guidelines on the management and prevention of the diabetic foot 2011. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 225-31.
5. Game F.L., Hinchliffe R.J., Apelqvist J., Armstrong D.G., Bakker K., Hartemann A. et al. International Working Group on Diabetic Foot. Specific guidelines on wound and wound-bed management. 2011. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 232-3.
6. Naves C.C. The diabetic foot: a historical overview and gaps in current treatment. Adv. Wound Care (New Rochelle). 2016; 5: 191-7.
7. Wrobel J., MacEachern M., Boles B. Collagen-based wound dressings for the treatment of diabetes-related foot ulcers: a systematic review. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013; 6: 17-29.
8. van Gent W.B., Wilschut E.D., Wittens C. Management of venous ulcer disease . BMJ. 2010; 341: c6045. doi: 10.1136/bmj.c6045.
9. Gillespie D.L., Kistner B., Glass C., Bailey B., Chopra A., Ennis B. et al. Venous ulcer diagnosis, treatment, and prevention of recurrences. J. Vasc. Surg. 2010; 52(Suppl. 5): 8S-14S.
10. Бегма А.Н., Бегма И.В., Хомякова Е.К. Опыт применения колла-геновых повязок и губок метуракол в хирургической практике. Русский медицинский журнал. 2014; 22(17): 1248-52.
11. Nicolaides A.N.; Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Society of Vascular Surgery; The International Angiology Scientific Activity Congress Organization; International Union of Angiology; Union Internationale de Phlebologie at the Abbaye des Vaux de Cernay. Investigation of chronic venous insufficiency: a consensus statement (France, March 5-9, 1997). Circulation. 2000; 102(20): e126-63.
12. Zhang P., Lu J., Jing Y., Tang S., Zhu D. Global epidemiology of diabetic foot ulceration: a systematic review and meta-analysis Ann. Med 2017; 49(2): 106-16.
13. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293(2): 217-28.
14. Bruhn-Olszewska B., Korzon-Burakowska A., Gabig-Ciminska M., Olszewski P., Wegrzyn A., Jakobkiewicz-Banecka J. Molecular factors involved in the development of diabetic foot syndrome . Acta Biochim. Pol. 2012; 59(4): 507-13.
15. Lepantalo M., Apelqvist J., Setacci C., Ricco JB., de Donato G., Becker F. et al. Chapter V: Diabetic foot. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2011; 42(Suppl. 2): S60-74.
16. Ricco J.B., Thanh Phong L., Schneider F., Illuminati G., Belmonte R., Valagier A. et al. The diabetic foot: a review. J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2013; 54(6): 755-62.
17. Prompers L., Huijberts M.,Apelqvist J., Jude E., PiaggesiA., Bakker K. et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia. 2007; 50(1): 18-25.
Обзоры и лекции
18. Prompers L., Schaper N., Apelqvist J., Edmonds M., Jude E., Mauricio D . et al . Prediction of outcome in individuals with diabetic foot ulcers: focus on the differences between individuals with and without peripheral arterial disease. The EURODIALE Study. Diabetologia. 2008; 51(5): 747-55.
19. Wukich D.K., Ahn J., Raspovic K.M., Gottschalk F.A., La Fontaine J., Lavery L.A. Comparison of transtibial amputations in diabetic patients with and without end-stage renal disease . Foot Ankle Int. 2017; 38(4): 388-96. doi: 10.1177/1071100716688073.
20. Forsythe R.O., Brownrigg J., Hinchliffe R.J. Peripheral arterial disease and revascularization of the diabetic foot . Diabetes Obes. Metab. 2015; 17(5): 435-44.
21. Hinchliffe R.J., Andros G., Apelqvist J., Bakker K., Friederichs S., Lammer J. et al. A systematic review of the effectiveness of revascularization of the ulcerated foot in patients with diabetes and peripheral arterial disease . Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 179-217.
22. Cavanagh P., Attinger C., Abbas Z., Bal A., Rojas N., Xu Z.R. Cost of treating diabetic foot ulcers in five different countries. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 107-11.
23. Morton L.M., Phillips T.J. Wound healing and treating wounds: differential diagnosis and evaluation of chronic wounds . J. Am. Acad. Dermatol. 2016; 74(4): 589-605.
24. Bermudez D.M., Herdrich B.J, Xu J., Lind R., Beason D.P., Mitchell M.E. et al. Impaired biomechanical properties of diabetic skin implications in pathogenesis of diabetic wound complications Am. J. Pathol. 2011; 178(5): 2215-23.
25. Bainbridge P. Wound healing and the role of fibroblasts. J. Wound Care. 2013; 22(8): 407-8, 410-2.
26. Lerman O.Z., Galiano R.D., Armour M., Levine J.P., Gurtner G.C. Cellular dysfunction in the diabetic fibroblast: impairment in migration, vascular endothelial growth factor production, and response to hypoxia. Am. J. Pathol. 2003; 162(1): 303-12.
27. Loot M.A., Kenter S.B., Au F.L., van Galen W.J., Middelkoop E., Bos J.D. et al. Fibroblasts derived from chronic diabetic ulcers differ in their response to stimulation with EGF, IGF-I, bFGF and PDGF-AB compared to controls. Eur. J. Cell Biol. 2002; 81(3): 153-60.
28. Лукашева Е.В. Материалы к лекциям по биохимии соединительной ткани. Учебно-методическое пособие. М.: Российский университет дружбы народов; 2009.
29. Rennert R.C., Sorkin M., Garg R.K., Januszyk M., Gurtner G.C. Cellular response to a novel fetal acellular collagen matrix: implications for tissue regeneration . Int. J. Biomater. 2013; 2013: 527957.
30. Bella J., Hulmes D.J. Fibrillar collagens. Subcell. Biochem. 2017; 82: 457-90.
31. Exposito J.Y., Valcourt U., Cluzel C., Lethias C. The fibrillar collagen family. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11(2): 407-26.
32. Mienaltowski M.J., Birk D.E. Structure, physiology, and biochemistry of collagens. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 802: 5-29.
33. Bruckner P. Suprastructures of extracellular matrices: paradigms of functions controlled by aggregates rather than molecules . Cell Tissue Res. 2010; 339(1): 7-18.
34. Ishikawa Y., Bachinger H.P. A molecular ensemble in the rER for procollagen maturation . Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833(11): 2479-91.
35. Bekhouche M., Colige A. The procollagen N-proteinases ADAMTS2, 3 and 14 in pathophysiology. Matrix Biol. 2015; 47: 44-53.
36. Chen S., Birk D.E. The regulatory roles of small leucine-rich proteoglycans in extracellular matrix assembly FEBS J. 2013; 280(10): 2120-37.
37. Kalamajski S., Oldberg A. The role of small leucine-rich proteoglycans in collagen fibrillogenesis. Matrix Biol. 2010; 29(4): 248-53.
38. Rosset E.M., Bradshaw A.D. SPARC/osteonectin in mineralized tissue . Matrix Biol. 2016; 52-54: 78-87.
39. Hamaia S., Farndale R.W. Integrin recognition motifs in the human collagens . Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 819: 127-42.
40. Heino J. Cellular signaling by collagen-binding integrins. Adv. Exp. Med Biol. 2014; 819: 143-55.
41. Leitinger B. Transmembrane collagen receptors. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2011; 27: 265-90.
42 . Chattopadhyay S . , Raines R . Collagen-based biomaterials for wound healing . Biopolymers. 2014; 101(8): 821-33.
43. Брискин Б.С., Полянский М.В., Храмилин В.Н. Применение биопластического материала Коллост в комплексном лечении осложненных форм синдрома диабетической стопы. В кн.: Материалы международного симпозиума «Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация». Спб.; 2008: 40.
44. Parenteau-Bareil R., Gauvin R., Cliche S., Gariepy C., Germain L., Berthod F. Comparative study of bovine, porcine and avian collagens
for the production of a tissue engineered dermis Acta Biomater. 2011; 7(10): 3757-65.
45 . Schonfelder U., Abel M., Wiegand C., Klemm D., Elsner P., Hip-ler U.C. Influence of selected wound dressings on PMN elastase in chronic wound fluid and their antioxidative potential in vitro. Biomaterials. 2005; 26(33): 6664-73.
46. Wiegand C., Schonfelder U., Abel M., Ruth P., Kaatz M., Hipler U.C. Protease and pro-inflammatory cytokine concentrations are elevated in chronic compared to acute wounds and can be modulated by collagen type I in vitro. Arch. Dermatol. Res. 2010; 302(6): 419-28.
47. Neve A., Cantatore F.P., Maruotti N., Corrado A., Ribatti D. Extracellular matrix modulates angiogenesis in physiological and pathological conditions . BioMedRes. Int. 2014; 2014: 756078.
48. Volk S.W., Wang Y., Mauldin E.A., Liechty K.W., Adams S.L. Diminished type III collagen promotes myofibroblast differentiation and increases scar deposition in cutaneous wound healing . Cells Tissues Organs. 2011; 194(1): 25-37.
49. Kirsner R.S. Wound healing. In: Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Rapini R.P., eds Dermatology. 2nd ed. Vol. 2. Elsevier Health Sciences; 2008.
50. Nuutila K., Peura M., Suomela S., Hukkanen M., Siltanen A., Harju-la A. et al. Recombinant human collagen III gel for transplantation of autologous skin cells in porcine full-thickness wounds . J. Tissue Eng. Regen. Med. 2015; 12(9): 1386-93.
51. Edwards J.V., Howley P., Cohen I.K. In vitro inhibition of human neutrophil elastase by oleic acid albumin formulations from derivatized cotton wound dressings Int. J. Pharm. 2004; 284(1-2): 1-12.
52. Zhu Y.K., Liu X.D., Skold C.M., Umino T., Wang H.J., Spurzem J.R. et al . Synergistic neutrophil elastase-cytokine interaction degrades collagen in three-dimensional culture . Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001; 281(4): L868-78.
53. Tarlton J.F., Munro H.S. Use of modified superabsorbent polymer dressings for protease modulation in improved chronic wound care Wounds. 2013; 25(2): 51-7.
54. Karr J.C., Taddei A.R., Picchietti S., Gambellini G., Fausto A.M., Giorgi F. A morphological and biochemical analysis comparative study of the collagen products Biopad, Promogram, Puracol, and Colactive . Adv. Skin Wound Care. 2011; 24(5): 208-16.
55. Karr J.C. Retrospective comparison of diabetic foot ulcer and venous stasis ulcer healing outcome between a dermal repair scaffold (PriMatrix) and a bilayered living cell therapy (Apligraf). Adv. Skin Wound Care. 2011; 24(3): 119-25.
56. Wiegand C., Buhren B.A., Bunemann E., Schrumpf H., Homey B., Frykberg R.G. et al. A novel native collagen dressing with advantageous properties to promote physiological wound healing J. Wound Care. 2016; 25(12): 713-20.
57 . Ricci E . , Cutting K . F. Evaluating a native collagen matrix dressing in the treatment of chronic wounds of different etiologies: a case series . J. Wound Care. 2016; 25(11): 670-8.
58. Савон И.Л. Применение мембраны Коллост у больных с осложненным синдромом даибетической стопы. Харювська хiрургiчна школа. 2012; 52(1): 123-7.
59. Dibirov M.D., Gadzhimuradov R.U., Koreiba K.A., Minabutdinov A.R. Biomedical technologies in the treatment of skin and soft tissue defects in patients with diabetic foot syndrome . Int. J. Biomed. 2016; 6(1): 41-5.
60. Ивануса С.Я., Рисман Б.В. Опыт применения раневого покрытия «Коллост» в лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. В кн.: Международная научно-практическая конференция «Местное и медикаментозное лечение ран и гнойно-некротических очагов у детей и взрослых». Сборник тезисов. Сочи, 21-22 мая 2015 г.
61. Селиверстов Д.В., Новиков Л.А., Сажин В.П., Юдин В.А., Куц-кир В.Г., Кондрусь И. В., Масевин В.В., Подъяблонская И.А., Савкин И.Д. Применение биопластического коллагенового материала для временного закрытия раневых дефектов и стимуляции репаративных процессов при гнойно-некротических формах синдрома диабетической стопы. В кн.: Международная научно-практическая конференция «Хирургическая обработка ран и гнойно-некротических очагов у детей и взрослых». Сборник тезисов. Москва, 17-18 апреля 2014 г. М.; 2014: 210-1.
62. Ступин В.А., Горюнов С.В., Жидких С.Ю., Горский В.А., Сивков А.С., Комаров А.Н., Корейба К.А., Богомолов М.С., Ба-ранцевич Е.Р., Кривихин В.Т., Елисеева М.Е., Бакунов М.Ю., Кривихин Д.В., Богданов Е.А., Габитов Р.Б., Золотарева Л.С., Силина Е.В. Биопластический коллагеновый материал коллост в лечении пациентов с синдромом диабетической стопы (результаты многоцентрового исследования). Хирургическая практика 2017; 1: 5-11.
63. Ступин В.А., Силина Е.В., Горюнов С.В., Горский В.А., Кривихин В.Т., Богомолов М. С., Баранцевич Е.Р., Корейба К.А. Оцен-
ка динамики площади раны и частоты случаев полной эпители-зации при лечении синдрома диабетической стопы (результаты многоцентрового исследования). Хирургия. 2017; 3: 55-60.
64. Stupin V.A., Silina E.V., Zhidkih S.Y., Gabitov R.B., Bogdanov E.A. Efficiency and safety of collagen biomaterial in treatment of diabetic foot syndrome J. Pharm. Sci. Res. 2017; 9(5): 732-6.
65. Driver V.R., Lavery L.A., Reyzelman A.M., Dutra T.G., Dove C.R., Kotsis S.V. et al. A clinical trial of Integra Template for diabetic foot ulcer treatment. Wound Repair. Regen. 2015; 23(6): 891-900.
66. Комаров А.Н., Кезина Л.П., Силина Е.В., Габитов Р.Б., Орлова А.С., Корейба К.А. Клиническая эффективность биопластического материала на основе нативного коллагена в лечении пролежней у пациентов в нейрореабилитации: рандомизированное сравнительное исследование. Вестник восстановительной медицины. 2017; 2: 74-83.
67. Дибиров М.Д., Гаджимурадов Р.У, Полянский М.В., Терещенко С.А., Какубава М.Р. Эффективность ультразвуковой кавитации и биопластического материала «коллост» в лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. Хирург. 2013; 9: 4-13.
68. Максимова Н.В., Крстич Ю.А., Ступин В.А. Оценка клинико-экономической эффективности применения биопластического материала Коллост в лечении пациентов с синдромом диабетической стопы. Медицинские технологии. 2017; 1: 59-66.
69. Дибиров М.Д., Гаджимурадов Р.У., Корейба К.А. Анализ клинического применения эпидермального фактора роста эберпрот-п и биопластического материала коллост в лечении дефектов кожи и мягких тканей у больных с синдромом диабетической стопы. Хирургия. 2016; 3: 59-63.
70. Корейба К.А. Хирургическое лечение гнойно-некротических осложнений нейропатической формы синдрома диабетической стопы. Практическая медицина. 2016; 5(97): 34-8.
71. Корейба К.А., Минабутдинов А.Р., Корейба Е.А. Синдром диабетической стопы: комплексное лечение трофических нейропа-тических язв. Эндокринология. 2015; 3: 56-60.
72. Lobmann R., Zemlin C., Motzkau M., Reschke K., Lehnert H. Expression of matrix metalloproteinases and growth factors in diabetic foot wounds treated with a protease absorbent dressing J. Diabetes Complications. 2006; 20(5): 329-35.
73. Motzkau M., Tautenhahn J., Lehnert H., Lobmann R. Expression of matrix-metalloproteases in the fluid of chronic diabetic foot wounds treated with a protease absorbent dressing . Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011; 119(5): 286-90.
74. Kakagia D.D., Kazakos K.J., Xarchas K.C., Karanikas M., Georgia-dis G . S . , Tripsiannis G . et al . Synergistic action of protease-modulat-ing matrix and autologous growth factors in healing of diabetic foot ulcers. A prospective randomized trial. J. Diabetes Complications 2007; 21(6): 387-91.
75. Veves A., Sheehan P., Pham H.T. A randomized, controlled trial of Promogran (a collagen/oxidized regenerated cellulose dressing) vs standard treatment in the management of diabetic foot ulcers Arch. Surg. 2002; 137(7): 822-7.
REFERENCES
1. Stupin V.A., Rumyantseva S.A., Silina E.V. Multidisciplinary approaches to the treatment of Ischemia and hypoxia syndromes in patients with diabetes mellitus [Mul'tidistsiplinarnye podkhody k lech-eniyu sindromov ishemii i gipoksii u bol'nykh sakharnym diabetom] Moscow: MAI-Print; 2011. (in Russian)
2. Rumyantseva S.A., Oganov R.G., StupinV.A., Silina E.V., OrlovaA.S., Bolevich S.B. et al. Problems and prospects of correction of intermediate metabolism in patients with vascular comorbidity Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2013; 9(3): 316-22. (in Russian)
3. Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet. 2005; 366 (9498): 1736-43.
4. Bakker K., Apelqvist J., Schaper N.C. Practical guidelines on the management and prevention of the diabetic foot 2011. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 225-31.
5. Game F.L., Hinchliffe R.J., Apelqvist J., Armstrong D.G., Bakker K., Hartemann A. et al. International Working Group on Diabetic Foot. Specific guidelines on wound and wound-bed management. 2011. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 232-3.
6. Naves C.C. The diabetic foot: a historical overview and gaps in current treatment . Adv. Wound Care (New Rochelle). 2016; 5: 191-7.
7. Wrobel J., MacEachern M., Boles B. Collagen-based wound dressings for the treatment of diabetes-related foot ulcers: a systematic review. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013; 6: 17-29.
8. van Gent W.B., Wilschut E.D., Wittens C. Management of venous ulcer disease . BMJ. 2010; 341: c6045. doi: 10.1136/bmj.c6045.
Reviews and lectures
9. Gillespie D.L., Kistner B., Glass C., Bailey B., Chopra A., Ennis B. et al. Venous ulcer diagnosis, treatment, and prevention of recurrences . J. Vasc. Surg. 2010; 52(Suppl. 5): 8S-14S.
10. Begma A.N., Begma I.V., Khomyakova E.K. Experience in the use of collagen dressings and sponges meturakol in surgical practice . Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2014; 22(17): 1248-52. (in Russian)
11. Nicolaides A.N.; Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Society of Vascular Surgery; The International An-giology Scientific Activity Congress Organization; International Union of Angiology; Union Internationale de Phlebologie at the Abbaye des Vaux de Cernay. Investigation of chronic venous insufficiency: a consensus statement (France, March 5-9, 1997). Circulation. 2000; 102(20): e126-63.
12. Zhang P., Lu J., Jing Y., Tang S., Zhu D. Global epidemiology of diabetic foot ulceration: a systematic review and meta-analysis . Ann. Med. 2017; 49(2): 106-16.
13. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes . JAMA. 2005; 293(2): 217-28.
14. Bruhn-Olszewska B., Korzon-Burakowska A., Gabig-Ciminska M., Olszewski P., Wegrzyn A., Jakobkiewicz-Banecka J. Molecular factors involved in the development of diabetic foot syndrome . Acta Biochim. Pol. 2012; 59(4): 507-13.
15. Lepantalo M., Apelqvist J., Setacci C., Ricco JB., de Donato G., Becker F. et al. Chapter V: Diabetic foot. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2011; 42(Suppl. 2): S60-74.
16. Ricco J.B., Thanh Phong L., Schneider F., Illuminati G., Belmonte R., Valagier A. et al. The diabetic foot: a review. J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2013; 54(6): 755-62.
17. Prompers L., Huijberts M., Apelqvist J., Jude E., Piaggesi A., Bakker K. et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious co-morbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia. 2007; 50(1): 18-25.
18. Prompers L., Schaper N., Apelqvist J., Edmonds M., Jude E., Mauricio D . et al . Prediction of outcome in individuals with diabetic foot ulcers: focus on the differences between individuals with and without peripheral arterial disease. The EURODIALE Study. Diabetologia. 2008; 51(5): 747-55.
19. Wukich D.K., Ahn J., Raspovic K.M., Gottschalk F.A., La Fontaine J., Lavery L.A. Comparison of transtibial amputations in diabetic patients with and without end-stage renal disease Foot Ankle Int. 2017; 38(4): 388-96. doi: 10.1177/1071100716688073.
20. Forsythe R.O., Brownrigg J., Hinchliffe R.J. Peripheral arterial disease and revascularization of the diabetic foot . Diabetes Obes. Metab. 2015; 17(5): 435-44.
21. Hinchliffe R.J., Andros G., Apelqvist J., Bakker K., Friederichs S., Lammer J. et al. A systematic review of the effectiveness of revascu-larization of the ulcerated foot in patients with diabetes and peripheral arterial disease . Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 179-217.
22. Cavanagh P., Attinger C., Abbas Z., Bal A., Rojas N., Xu Z.R. Cost of treating diabetic foot ulcers in five different countries. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28(Suppl. 1): 107-11.
23. Morton L.M., Phillips T.J. Wound healing and treating wounds: differential diagnosis and evaluation of chronic wounds . J. Am. Acad. Dermatol. 2016; 74(4): 589-605.
24. Bermudez D.M., Herdrich B.J, Xu J., Lind R., Beason D.P., Mitchell M.E. et al. Impaired biomechanical properties of diabetic skin implications in pathogenesis of diabetic wound complications . Am. J. Pathol. 2011; 178(5): 2215-23.
25. Bainbridge P. Wound healing and the role of fibroblasts. J. Wound Care. 2013; 22(8): 407-8, 410-2.
26. Lerman O.Z., Galiano R.D., Armour M., Levine J.P., Gurtner G.C. Cellular dysfunction in the diabetic fibroblast: impairment in migration, vascular endothelial growth factor production, and response to hypoxia. Am. J. Pathol. 2003; 162(1): 303-12.
27. Loot M.A., Kenter S.B., Au F.L., van Galen W.J., Middelkoop E., Bos J.D. et al. Fibroblasts derived from chronic diabetic ulcers differ in their response to stimulation with EGF, IGF-I, bFGF and PDGF-AB compared to controls. Eur. J. Cell Biol. 2002; 81(3): 153-60.
28. Lukasheva E.V. Materials for lectures on the biochemistry of connective tissue [Materialy k lektsiyam po biokhimii soedinitel'noy tkani. Uchebno-metodicheskoe posobie]. Moscow: Rossiyskiy universitet druzhby narodov; 2009. (in Russian)
29. Rennert R.C., Sorkin M., Garg R.K., Januszyk M., Gurtner G.C. Cellular response to a novel fetal acellular collagen matrix: implications for tissue regeneration Int. J. Biomater. 2013; 2013: 527957.
30. Bella J., Hulmes D.J. Fibrillar collagens. Subcell. Biochem. 2017; 82: 457-90.
31. Exposito J.Y., Valcourt U., Cluzel C., Lethias C. The fibrillar collagen family. Int. J. Mol. Sci. 2010; 11(2): 407-26.
Обзоры и лекции
32. Mienaltowski M.J., Birk D.E. Structure, physiology, and biochemistry of collagens . Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 802: 5-29.
33. Bruckner P. Suprastructures of extracellular matrices: paradigms of functions controlled by aggregates rather than molecules Cell Tissue Res. 2010; 339(1): 7-18.
34. Ishikawa Y., Bachinger H.P. A molecular ensemble in the rER for procollagen maturation . Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1833(11): 2479-91.
35. Bekhouche M., Colige A. The procollagen N-proteinases ADAMTS2, 3 and 14 in pathophysiology. Matrix Biol. 2015; 47: 44-53.
36. Chen S., Birk D.E. The regulatory roles of small leucine-rich pro-teoglycans in extracellular matrix assembly FEBS J. 2013; 280(10): 2120-37.
37. Kalamajski S., Oldberg A. The role of small leucine-rich proteoglycans in collagen fibrillogenesis. Matrix Biol. 2010; 29(4): 248-53.
38. Rosset E.M., Bradshaw A.D. SPARC/osteonectin in mineralized tissue . Matrix Biol. 2016; 52-54: 78-87.
39. Hamaia S., Farndale R.W. Integrin recognition motifs in the human collagens . Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 819: 127-42.
40. Heino J. Cellular signaling by collagen-binding integrins. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 819: 143-55.
41. Leitinger B. Transmembrane collagen receptors. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2011; 27: 265-90.
42 Chattopadhyay S , Raines R Collagen-based biomaterials for wound healing . Biopolymers. 2014; 101(8): 821-33.
43. Briskin B.S., Polyanskiy M.V., Khramilin V.N. Application of the bioplastic material Collost in the complex treatment of complicated forms of the diabetic foot syndrome. In: Materialy mezhdunarod-nogo simpoziuma «Diabeticheskaya stopa: khirurgiya, terapiya, re-abilitatsiya». St. Petersburg; 2008. (in Russian)
44. Parenteau-Bareil R., Gauvin R., Cliche S., Gariepy C., Germain L., Berthod F. Comparative study of bovine, porcine and avian collagens for the production of a tissue engineered dermis . Acta Biomater. 2011; 7(10): 3757-65.
45. Schonfelder U., Abel M., Wiegand C., Klemm D., Elsner P., Hip-ler U.C. Influence of selected wound dressings on PMN elastase in chronic wound fluid and their antioxidative potential in vitro. Biomaterials. 2005; 26(33): 6664-73.
46. Wiegand C., Schonfelder U., Abel M., Ruth P., Kaatz M., Hipler U.C. Protease and pro-inflammatory cytokine concentrations are elevated in chronic compared to acute wounds and can be modulated by collagen type I in vitro. Arch. Dermatol. Res. 2010; 302(6): 419-28.
47. Neve A., Cantatore F.P., Maruotti N., Corrado A., Ribatti D. Extracellular matrix modulates angiogenesis in physiological and pathological conditions . BioMedRes. Int. 2014; 2014: 756078.
48. Volk S.W., Wang Y., Mauldin E.A., Liechty K.W., Adams S.L. Diminished type III collagen promotes myofibroblast differentiation and increases scar deposition in cutaneous wound healing Cells Tissues Organs. 2011; 194(1): 25-37.
49. Kirsner R.S.Wound healing. In: Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Rapini R.P., eds . Dermatology. 2nd ed. Vol. 2. Elsevier Health Sciences; 2008.
50 . Nuutila K., Peura M., Suomela S., Hukkanen M., Siltanen A., Har-jula A. et al. Recombinant human collagen III gel for transplantation of autologous skin cells in porcine full-thickness wounds J. Tissue Eng. Regen. Med.. 2015; 12(9): 1386-93.
51. Edwards J.V., Howley P., Cohen I.K. In vitro inhibition of human neutrophil elastase by oleic acid albumin formulations from deriva-tized cotton wound dressings Int. J. Pharm. 2004; 284(1-2): 1-12.
52. Zhu Y.K., Liu X.D., Skold C.M., Umino T., Wang H.J., Spurzem J.R. et al Synergistic neutrophil elastase-cytokine interaction degrades collagen in three-dimensional culture Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2001; 281(4): L868-78.
53. Tarlton J.F., Munro H.S. Use of modified superabsorbent polymer dressings for protease modulation in improved chronic wound care Wounds. 2013; 25(2): 51-7.
54. Karr J.C., Taddei A.R., Picchietti S., Gambellini G., Fausto A.M., Giorgi F. A morphological and biochemical analysis comparative study of the collagen products Biopad, Promogram, Puracol, and Co-lactive . Adv. Skin Wound Care. 2011; 24(5): 208-16.
55. Karr J.C. Retrospective comparison of diabetic foot ulcer and venous stasis ulcer healing outcome between a dermal repair scaffold (PriMatrix) and a bilayered living cell therapy (Apligraf). Adv. Skin Wound Care. 2011; 24(3): 119-25.
56. Wiegand C., Buhren B.A., Bunemann E., Schrumpf H., Homey B., Frykberg R.G. et al. A novel native collagen dressing with advantageous properties to promote physiological wound healing J. Wound Care. 2016; 25(12): 713-20.
57 Ricci E , Cutting K F Evaluating a native collagen matrix dressing in the treatment of chronic wounds of different etiologies: a case series . J. Wound Care. 2016; 25(11): 670-8.
58. Savon I.L. The use of the Collost membrane in patients with complicated daibetic foot syndrome . Kharkivs'ka khirurgichna shkola. 2012; 52(1): 123-7. (in Russian)
59. DibirovM.D.,GadzhimuradovR.U.,KoreibaK.A.,MinabutdinovA.R. Biomedical technologies in the treatment of skin and soft tissue defects in patients with diabetic foot syndrome Int. J. Biomed. 2016; 6(1): 41-5.
60. Ivanusa S.Ya., Risman B.V. Experience with the application of the wound coating «Collost» in the treatment of purulent-necrotic complications of the diabetic foot syndrome. In: /Mezhdunarodnaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya «Mestnoe i medikamen-toznoe lechenie ran i gnoyno-nekroticheskikh ochagov u detey i vz-roslykh». Sbornik tezisov. Sochi, 21-22 May 2015.] (in Russian)
61. Seliverstov D.V., Novikov L.A., Sazhin V.P., Yudin V.A., Kutskir V.G., Kondrus' I. V., Masevin V.V., Pod"yablonskaya I.A., Savkin I.D. Application of bioplastic collagen material for temporary closure of wound defects and stimulation of reparative processes in purulent-ne-crotic forms of diabetic foot syndrome. In: /Mezhdunarodnaya nauch-no-prakticheskaya konferentsiya «Khirurgicheskaya obrabotka ran i gnoyno-nekroticheskikh ochagov u detey i vzroslykh» Sbornik tez-isov. Moscow, 17-18 April 2014y. Moscow; 2014: 210-1. (in Russian)
62. StupinV.A.,GoryunovS.V.,ZhidkikhS.Yu.,GorskiyV.A.,SivkovA.S., Komarov A.N., et al. Bioplastic collagen colloid material in the treatment of patients with diabetic foot syndrome (results of a multicentre study). Khirurgicheskaya praktika. 2017; (1): 5-11. (in Russian)
63. Stupin V.A., Silina E.V., Goryunov S.V., Gorskiy V.A., Krivikhin V.T., Bogomolov M.S., Barantsevich E.R., Koreyba K.A. Assessment of changes in the wound sizes and the incidence of complete epithelialization during the treatment of diabetic foot syndrome over a period of 4 weeks (multicenter study). Khirurgiya. 2017; (3): 5560. (in Russian)
64. Stupin V.A., Silina E.V., Zhidkih S.Y., Gabitov R.B., Bogdanov E.A. Efficiency and safety of collagen biomaterial in treatment of diabetic foot syndrome . J. Pharm. Sci. Res. 2017; 9(5): 732-6.
65. Driver V.R., Lavery L.A., Reyzelman A.M., Dutra T.G., Dove C.R., Kotsis S.V. et al. A clinical trial of Integra Template for diabetic foot ulcer treatment. WoundRepair. Regen. 2015; 23(6): 891-900.
66. Komarov A.N., Kezina L.P., Silina E.V., Gabitov R.B., Orlova A.S., Koreyba K.A. Clinical efficacy of bioplastic material based on native collagen in the treatment of decubitus in patients in neuroreha-bilitation: a randomized comparative study. Vestnik vosstanovitel'noy meditsiny. 2017; (2): 74-83. (in Russian)
67. Dibirov M.D., Gadzhimuradov R.U., Polyanskiy M.V., Tereshchen-ko S.A., Kakubava M.R. The effectiveness of ultrasonic cavitation and bioplastic material "collost" in the treatment of purulent-necrotic complications of the diabetic foot syndrome Khirurg. 2013; (9): 4-13. (in Russian)
68. Maksimova N.V., Krstich Yu.A., Stupin V.A. Assessment of the clinical and economic effectiveness of the application of the bioplastic material Collost in the treatment of patients with diabetic foot syndrome . Meditsinskie tekhnologii. 2017; (1): 59-66. (in Russian)
69. Dibirov M.D., Gadzhimuradov R.U., Koreyba K.A. Analysis of the clinical application of the epidermal growth factor eberprot-p and bioplastic colloquial material in the treatment of skin and soft tissue defects in patients with diabetic foot syndrome Khirurgiya. 2016; (3): 59-63. (in Russian)
70. Koreyba K.A. Surgical treatment of purulent-necrotic complications of the neuropathic form of the diabetic foot syndrome. Praktiches-kaya meditsina. 2016; 5(97): 34-8. (in Russian)
71. Koreyba K.A., Minabutdinov A.R., Koreyba E.A. Syndrome of diabetic foot: complex treatment of trophic neuropathic ulcers Endokri-nologiya. 2015; (3): 56-60. (in Russian)
72. Lobmann R., Zemlin C., Motzkau M., Reschke K., Lehnert H. Expression of matrix metalloproteinases and growth factors in diabetic foot wounds treated with a protease absorbent dressing J. Diabetes Complications. 2006; 20(5): 329-35.
73. Motzkau M., Tautenhahn J., Lehnert H., Lobmann R. Expression of matrix-metalloproteases in the fluid of chronic diabetic foot wounds treated with a protease absorbent dressing . Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011; 119(5): 286-90.
74. Kakagia D.D., Kazakos K.J., Xarchas K.C., Karanikas M., Georgia-dis G . S . , Tripsiannis G . et al . Synergistic action of protease-modulat-ing matrix and autologous growth factors in healing of diabetic foot ulcers. A prospective randomized trial. J. Diabetes Complications. 2007; 21(6): 387-91.
75. Veves A., Sheehan P., Pham H.T. A randomized, controlled trial of Promogran (a collagen/oxidized regenerated cellulose dressing) vs standard treatment in the management of diabetic foot ulcers . Arch. Surg. 2002; 137(7): 822-7.
Поступила 11.07.17 Принята в печать 17.10.17
