CC BY
175
Доктор медицинских наук, профессор A.A. Косых
РОЛЬ КЛЕТОЧНЫХ И МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ В МЕХАНИЗМАХ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ
Кировская государственная медицинская академия
Способность к регенерации является одним из важнейших фундаментальных свойств живых организмов, возникших в процессе длительной эволюции. Давно известно, что печень является органом с высокими регенерационными возможностями. Эти данные обобщены в трудах отечественных ученых (Саркисов Д. С., 1970; Солопаев Б.П., 1980; Солопаева II.М.,1969; Солопаева И,М., 2000 и др.). Еще экспериментами В.В. Нодвысоц-кого, В.А. Майстера и др. было установлено, что удаление 4/5 объема печени не приводит к серьезным функциональным нарушениям, а через 2 месяца восстанавливается первоначальный объем органа. Такие колоссальные способности печени к регенерации были известны в глубокой древности. Существует миф, в котором Зевс велел приковать Прометея, подарившего людям огонь, к скале и велел орлу ежедневно клевать его печень. Но к следующему дню она вновь восстанавливалась. По данным E. Stöcker et al. (1972), после удаления 2/3 печени у крыс более 90% гепато-цитов оставшейся части начинает синтезиро-вать ДНК и готовиться к митозу, а через 2 недели ее масса восстанавливается. В экспериментах на различных видах млекопитающих (мыши, крысы, морские свинки, кролики, собаки, обезьяны) были выявлены колоссальные способности печени к репаративной регенерации после удаления до 70% органа. Печень восстанавливала свою массу после 8 операций, в результате которых масса удаленной ткани в 4 раза превышала массу нормальной печени (Саркисов Д.С., 1970; Солопаев Б.П.,
1980). Если в норме гепатоциты делятся один
раз в год или в два года, то после повреждения выжившие клетки этого органа делятся один или два раза в сутки, пока не будет возмещена потеря (Cheng H., LeBlond C.P., 1974; Goss R.J., 1978. Цит. по Б, Альберте и др., 1994).
После обширных резекций печень человека прирастает в сутки на 50 г (Woodington G.F. et al.,1963). Высокая регенерационная способность печени побудила некоторых хирургов использовать резекцию органа как метод лечения больных с хроническими и очаговыми заболеваниями человека (Пиковский Д.Л.,1965, 2000; Усов Д.В.,1965; Журавлев В.А., 1986; Лукоянова Г.М. с еоавт., 1997 и др.). В результате резекция печени как метод регенерационной терапии вошла в руководство для врачей «Болезни печени» (Подымо-ва С.Д., 1993).
Известно, что восстановление печени происходит путем эндоморфоза, или регене> рационной гипертрофии. При этом орган претерпевает частичную дедифференцировку и вторичное развитие. Клеточным источником регенерации в таком случае являются дифференцированные гепатоциты, способные к пролиферации . Дедифференцировка генатоцитов сопровождается увеличением относительных объемов ядер и ядрышек, увеличением числа свободных рибосом, исчезновением специальных органелл и включений в цитоплазме, редукцией мембран пластинчатого комплекса, уменьшением числа митохондрий и другими признаками (Клишов A.A., 1984).
В основе процесса регенерации лежат те же клеточные и межклеточные взаимодействия, которые характеризуют эмбриональное развитие зародыша; пролиферация, детерминация, миграция, эмбриональная индукция, дифференцировка и специализация. Это позволило М.А. Воронцовой (1949) считать регенерацию процессом вторичного раз-вития, когда орган, уже претерпевший эмбриональное развитие, вновь вступает на путь развития. При эндоморфозе восстановление происходит диффузно во всем органе путем образования множественных очагов клеточной пролиферации или путем гипертрофии имеющихся клеток в связи с увеличением в них числа внутриклеточных структур (внутриклеточная регенерация). Для печени это может быть полиплоидия (Косых A.A., Иванова H.JI., 2000).
Проблеме регуляции восстановительных процессов посвящена монография Л.К. Романовой (1984), в которой автор рассматривает все виды регуляции: внутритканевую, гормональную, функциональную, нервную. Основ-
ное внимание в работе уделено регуляции процессов пролиферации клеток. Предполагается наличие специфических тканевых стимуляторов и ингибиторов клеточного роста. Рассматриваются две разновидности гуморального контроля: 1) местный внутриткане-вый гуморальный контроль, который осуществляется стимуляторами и ингибиторами, синтезируемыми в клетках поврежденной ткани или органа; 2) дистантный гуморальный контроль, который осуществляется стимуляторами и ингибиторами, синтезируемыми за пределами поврежденного органа (например, гормонами). В качестве ингибиторов митотического цикла могут быть кейлоны, выделенные из многих органов, в том числе печени, лимфоцитов, тромбоцитов, макрофагов, фибробластов и др.
Исследования на парабионтах показали, что если произвести обширную резекцию печени у одного из них, то клетки интактного партнера начинают усиленно делиться митозом (McDonald et al.,1961, 1962). Авторы предполагают, что после частичной гепатэк-томии в кровь выделяются «гуморальные факторы», которые активируют клетки печени другого партнера. Аналогичные данные получены на модели «мать-плод» (Романова Л.К.,1984). Выявлена прямая зависимость между уровнем синтетических процессов и пролиферации в печени матери и митотической активностью органов новорожденных крысят. Кроме того, оказалось, что кровь ге-патэктомированного животного приобретает биологическую активность в первые часы после операции (до 4 часов), через 12 часов она таким свойством не обладает, а через 20, 24, 32, 40, 48 и 72 часа вновь проявляются ее рост-стимулирующие свойства (Телепнева С.И., 1968; Goldberg et al., 1980). Кровь интактного животного либо не оказывает ростстимули-рующего действия, либо подавляет митотическую активность в интактной и регенерирующей печени (Leonget al., 1963; Cominardi, Candía, 1963).
Рост и размножение клеток регулируют гормоны. Универсальным регулятором роста является соматотропный гормон. Исследование регенерации печени у гипофизэктомиро-ванных крыс показало, что пик митотической активности у них несколько смещается с 28 часов до 48 часов и его значение становится меньше на 25-30%, чем в контроле (Сидорова В.Ф., 1971;Weinbren, 1959). У гипофизэкто-мированных животных происходит задержка массового вступления гепатоцитов в митотический цикл. Кроме того, тормозится поли-плоидизация клеток, задерживается актив-
ность тимидинкиназы и снижается активность РНК-полимеразы. Введение гипофизэк-томированным животным соматотропного гормона повышает активность РНК-полиме-разы в ядре и ядрышке, тимидинкиназы и стимулирует синтез всех видов РНК.
Угнетает пролиферацию клеток печени кортизон (ОегзЬЬеш, 1973), а введение в организм тиреоидных гормонов способствует ускорению регенерации. Тиреоидин и трииод-тиронин, вводимые в организм сразу после гепатэктомии, ускоряют течение регенерации печени.
И. М. Солопаевой (2000) проведены исследования по влиянию хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на процессы регенерации печени, показавшие высокую эффективность регенерационной терапии с помощью этого гормона.
Роль нервной системы в регуляции восстановления поврежденных внутренних органов млекопитающих изучена недостаточно. Известно, что перерезка спинного мозга у крыс и одновременное удаление 2/3 печени способствует резкому снижению включения ЗН-тимидина в ДНК регенерирующего органа через 12-16 часов после операции (Уар1гамгеа е! а1., 1973).
Известно, что в регуляции процессов пролиферации участвует целый ряд экзогенных и эндогенных факторов. А. Балаж и И. Бла-же к в монографии «Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации» (1982) приводят данные об ингибиторах клеточного цикла в процессах регенерации. Увеличение числа клеточных делений после частичной гепатэктомии может быть обусловлено инактивацией специфических ингибиторов. Саэтрен (1956) первым продемонстрировал, что источником этого ингибирования служит печень. После частичной гепатэктомии в объеме 2/3 органа интраперитонеальное введение экстракта мацерированной печени вызывало подавление митозов в остатке печени на 80%. Ингибирование проявлялось через 12 часов, что указывало на остановку деления гепатоцитов под действием экстракта в фазе 01. Позднее разными авторами были выделены как ингибиторы, так и стимуляторы клеточной пролиферации.
Однако, несмотря на большое число работ по изучению процессов регенерации печени, проблемы клеточных и межклеточных механизмов регуляции регенерации еще далеки от разрешения. Не ясна роль элементов межклеточного матрикса в процессах восстановления после повреждения. Большинство нормальных клеток не способно делиться без
прикрепления к внеклеточному матриксу. Межклеточный матрикс играет активную и сложную роль в регуляции поведения контактирующих с ним клеток — влияет на их развитие, миграцию, пролиферацию, форму и метаболизм. В синтезе межклеточного матрикса участвуют, главным образом, фибро-бласты (Фб). Его образуют гликозаминогли-каны, ковалентно связанные с белком (проте-огликаны) и фибриллярные белки 2-х типов: структурные (коллаген и эластин) и адгезивные (фибронектин и ламинин).
Процесс регенерации органа включает всегда сложный комплекс межтканевых корреляций. Взаимодействия соединительной (СТ) и эпителиальной тканей, являющихся составными частями органа, подчинены органным закономерностям и во многом определяют конечный результат процесса регенерации. В процессе развития число и функция всех клеток печени (гепатоцитов, фибро-бластов, макрофагов, тучных клеток и др.) строго сбалансированы. Любые повреждения, вызывающие дисбаланс клеток, будут затрагивать все клеточные структуры и межклеточный матрикс. Так, гибель гепатоцитов приводит к активации клеток СТ и ее разрастанию. Наоборот, пролиферация гепатоцитов способствует резорбции СТ при фиброзе. Эти факты позволили сформулировать положение о коррелятивных взаимоотношениях между интенсивностью пролиферации паренхиматозных элементов и состоянием СТ (Солопаев В.П., 1963). Коррелятивные взаимоотношения эпителиальных и соединительнотканных структур сформировались в процессе эволюции. Как показано в работе Т.П. Евгеньевой (1976), межклеточные и межтканевые взаимодействия являются универсальным интегрирующим механизмом целостности организма на всех этапах эволюции. Они проявляются не только в эмбриональном развитии организма, но и при физиологической и репара-тивной регенерации органов и тканей, способствующей быстрой и полной дифференциров-ке образующихся клеточных структур. Но для этого необходим непосредственный контакт взаимодействующих клеток. Нарушение контактов приводит к потере индуцирующих влияний и образованию недифференцированных клеточных клонов, сходных с опухолевым ростом.
Клетки СТ принимают активное участие в регенерации нормальной и патологически измененной печени: лимфоциты (Лф) выполняют морфогенетические функции в организме (Бабаева А.Г.,1985; 2001), тучные клетки (ТК), выделяя биологически активные веще-
ства, активируют макрофаги (Виноградов
В.В., Воробьева Н.Ф.,1973), клетки Купфера (КК) инициируют пролиферацию гепатоцитов (Маянский Д.H., 1980).
Высокие восстановительные способности печени можно объяснить ее важнейшей ролью в организме как центрального органа химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов, происходит минеральный и пигментный обмен, а также детоксикация большинства вредных веществ, попавших в организм. В результате часть гепатоцитов разрушается и пополняется за счет деления других клеток. Об интенсивности этих процессов в норме можно судить по полученным нами данным в эксперименте на крысах (Косых A.A., Иванова Н.Л., 2000).
Морфометрический анализ нормальной печени показал, что количество нормальных гепатоцитов (Кнг) на тест-площади препарата в среднем равно 8,54±0,2 клетки, причем более 82% это были одноядерные гепатоциты (Ког). В течение суток их число было непостоянным. Максимум приходился на дневные часы (8-12 часов), а минимум — на вечерние (16-20 часов) с периодом 24 часа. Амплитуда суточных колебаний Кнг составила ±18,7% от среднесуточного количества. Максимум дву-ядерных гепатоцитов (Кдг) приходился на вторую половину суток (16-24 часа), а минимум — на утренние и дневные часы (8-12 часов) с периодом 24 часа.
Митозы гепатоцитов в нормальной печени встречаются хотя и редко (среднесуточный МИ равен 0,04%о ), максимум МИ отмечен в 8 часов (0,19 ± 0,01%о), в другие часы суток митозы были единичны. Период суточных колебаний — 24 часа.
Повышению МИ предшествовало увеличение в печени содержания ДНК, рассчитанное на ядро гепатоцита. В течение суток наблюдаются две максифазы синтеза ДНК в ядрах гепатоцитов: в 8 часов и в 20 часов с пиком в 8 часов и две мини-фазы: в 16 часов и в 4 часа с периодом также 12 часов. Амплитуда колебаний ДНК в ядрах гепатоцитов составляет ±14,5%. Обращает на себя внимание тот факт, что первый подъем количества ДНК в ядрах гепатоцитов в 8 часов совпадает с пиком их МИ, который приводит в последующие часы к увеличению Кнг. Среди них повышается Кдг до 16,8%, а к 16 часам — до 21%. Второй подъем синтеза ДНК отмечен в 20 часов, который не приводит к повышению МИ, но способствует увеличению Кдг к 24 часам до 22,2%.
Синтезу ДНК в ядрах гепатоцитов и митозу предшествует активация клеток соеди-
нительной ткани и усиление синтеза коллагеновых белков (КБ) и гликопротеидов (ГП). Б общей ДНК печени на долю ДНК непаренхиматозных клеток приходится 31,5%, что соответствует данным других авторов, показавших, что относительное количество непаренхиматозных клеток в нормальной печени составляет около 30% (Маянский Д. H.,
1981). По нашим данным, среди непаренхиматозных клеток печени фибробласты составляют 18,7%, клетки Купфера — 2,53%, тучные клетки — 0,27% . Роль этих клеток хорошо известна. Средний размер СТ клеток примерно в 10 раз меньше гепатоцитов, однако содержание ДНК меньше только в 2 раза. Непаренхиматозные клетки печени имеют мощный лизосомальный аппарат, по объему в 9 раз превосходящий лизосомальный аппарат гепатоцитов (Von Berkel, 1982). В синусоидных клетках в 4-6 раз выше удельная активность катепсина Д, коллагенааы — в 200 раз и более, кислой фосфатазы — в 2-2,5 раза (Маянский Д.H., 1981).
Первый максимум синтеза нейтрально-солерастворимого коллагена (НСРК) наблюдается в 4 часа, а нейтральносолерастворимых гликопротеидов (НСРГ) — в 8 часов. К 8 часам повышается уровень общего коллагена и ГП в печени. К 12 часам уровень НСРК и общих ГП снижается и достигает минимума к 16 часам, т.е. в период, когда снижается Ког. Но с этого момента начинает вновь активироваться синтез НСРК и НСРГ, а к 20 часам содержание КБ и ГП становится максимальным, то есть в то время, когда усиливается синтез ДНК в ядрах гепатоцитов, К 24 часам увеличивается общее Ког и Кдг.
Таким образом, в нормальной печени компоненты межклеточного матрикса и число гепатоцитов не являются постоянной величиной, а изменяются в течение суток в определенном ритме. При этом синтез КБ и ГА всегда закономерно опережает синтез ДНК в ядрах гепатоцитов и митоз. Эти данные подтверждают важную рольФб, синтезирующих компоненты межклеточного вещества, в процессах клеточного размножения. Процессы клеточной пролиферации в печени непосредственно зависят от состояния межклеточного матрикса, причем синтез его компонентов всегда опережает по времени подготовку клетки к делению, прохождение S-фазы и собственно митоза.
Такая же закономерность восстановительного процесса сохраняется и при патологии, в частности, при хроническом гепатите (ХГ), вызванном введением СС14 (Косых A.A., 2004). Гибель части гепатоцитов, разрастание
межклеточной СТ стимулируют пролиферацию гепатоцитов. Несмотря на нарушение четких взаимозависимых ритмичных суточных колебаний компонентов межклеточного матрикса и пролиферативных процессов в печени при ХГ сохраняется важная закономерность: максимуму митотической активности гепатоцитов предшествует пик синтеза КБ и ГП. В то же время в условиях действия патогенного фактора высокая пролиферативная активность гепатоцитов не компенсирует дефицит печеночных клеток. После отмены СС14 в условиях спонтанной регенерации высокий МИ сохраняется в течение 48 часов и снижается к концу 3-х суток. Только к этому сроку в печени отмечается рост Ког и Кдг, Он идет на фоне повышенного уровня КБ и значительного увеличения уровня ГП.
О важной роли клеток СТ в процессах регенерации свидетельствуют эксперименты на крысах, у которых производилась резекция 30% печени. Показано, что через 24 часа после частичной гепатэктомии (ЧГЭ) в печени увеличивается лимфоидная инфильтрация паренхимы, количество ТК увеличивается в 2,3 раза, а их объемная доля — в 3 раза; наблюдается дегрануляция ТК. Через 2 суток их количество почти не изменилось, однако их объемная доля увеличилась, отмечалась выраженная гипертрофия ТК.
Через сутки после ЧГЭ количество печеночных макрофагов — клеток Купфера (КК) — в печени нормальных крыс практически не изменилось. Через 48 часов их количество и объемная доля увеличились более чем в 2,5 раза. Параллельно с изменениями количества КК в регенерирующей печени повысилась кол-лагенолитическая активность (КА). Через сутки КА почти не изменилась, а через 2-е суток она возросла в 2 раза по сравнению с нормой. При этом количество и объемная плотность фибробластов (Фб) уменьшились более чем в 2 раза, а их средний объем, наоборот, увеличился. В результате этого в печени уменьшилось содержание КБ почти на 42%. Таким образом, в нормальной печени происходит регуляция межклеточного и клеточного гомеостаза, поскольку к 3-м суткам значительно снижается МИ гепатоцитов, а масса печени восстанавливается до нормальных величин.
В последние годы появилось достаточно много работ, показывающих роль факторов роста (РБвР, ЕОР, РОГ, ТОР-в, НОР, ТКР-б, интерлейкины и др.) и эндогенных ингибиторов клеточной пролиферации. В основе действия факторов роста лежит, по-видимому, один и тот же общий механизм. В каждом случае рецептор для этих гормонов представлен белком, про-
низывающим клеточную мембрану. Он может быть разделен на три части: 1) наружный домен, узнающий и связывающий специфический фактор роста; 2) домен гидрофобных остатков, проходящий через мембрану; и 3) домен в цитоплазме, который может быть активирован с образованием АТФ-тирозинфосфокиназы. Эта ферментативная активность не реализуется до тех пор, пока рецептор не свяжется со своим фактором роста. Далее внутренний домен осуществляет каталитический перенос терминального фосфата АТФ к тирозиновым остаткам соседних белков (Cohen et al., 1980; Ultrih et al., 1985; Ebinaetal., 1985). Фосфорилированиети-розиновых остатков, по-видимому, служит главным сигналом к началу синтеза ДНК в клетке и ее делению.
Подобный механизм регуляции восстановительных процессов обсуждается в работах А.Г. Бабаевой (2001), посвященных исследованию морфогенетических функций лимфоцитов. Основными претендентами на роль стимуляторов клеточного деления являются Т-хелперы, а Т-супрессоры причастны к реализации торможения клеточного деления. В регуляции пролиферативных процессов принимают участие макрофаги. Их присутствие усиливает цитогенетическую активность лимфоцитов. Важное значение автор придает адгезионным взаимодействиям между лимфоцитами и внеклеточным окружением. Адгезионное взаимодействие осуществляется с помощью различных молекул клеточной адгезии, которые взаимодействуют с лигандами, с антигенами гистосовместимости, имеющимися на большинстве клеток, в том числе на Т-лимфоцитах. С лимфоцитами, а именно с Т-хелперами и Т-супрессорами, связаны три иммуноглобулина и молекулы клеточной адгезии лейкоцитарных интегринов {Шубич с соавт.,1997). Эти молекулы имеют три домена: внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический, связанный с цитоскелетом клетки и передающий сигналы на внутренние системы клетки, возникающие в результате взаимодействия внеклеточных доменов с их мишенями.
По нашим данным, при повреждении печени СС14 на стадии цирроза количество КК увеличивается в 6 раз и в 13 раз увеличивается количество ТК, а доля Фб в общем количестве клеток СТ — до 22,6% (в норме — 18,7%). После резекции печени КК и их объемная плотность через 1 сутки уменьшается, но в период максимальной пролиферативной активности гепатоцитов (48 часов) вновь резко увеличивается (в 2 раза по сравнению с предыдущим сроком) и лишь незначительно снижается к 30 суткам. Количество
и объемная плотность Фб через 1 сутки достоверно снижаются, а к 30 суткам нормализуются. Количество и объемная плотность ТК практически нормализуются. МИ гепатоцитов в этот период увеличивается почти в 30 раз. Межклеточный матрикс играет важную роль в миграции клеток. При циррозе объемная плотность СТ увеличивается в 10 раз по сравнению с нормой, увеличивается количество КБ и ГП, при этом в большей степени за счет НСР фракций. После резекции печени через 2-е суток на 43,5% повышается КА печени по сравнению с контрольными не оперированными животными, а СТ уменьшается почти вдвое.
Реакция СТ на резекцию органа выражается в значительном увеличении клеточных элементов, в основном за счет лимфоцитов (JI) и макрофагов (Мф). Известно, что на мембране Мф есть молекулы-рецепторы для активных цитокинов, вырабатываемых иммунными Л. Через них фагоцит воспринимает сигнал от Л. Через рецепторы к фактору некроза опухолей (TNF) после связывания с лигандом Мф активируется. Через рецептор для IL-10 Мф, наоборот, инактивируется. Есть наМф и мембранные молекулы для контактов с комплементарными мембранными молекулами Л, т.е. для непосредственных межклеточных взаимодействий (CD-40, В-7, MHC-I/II). Кроме того, у фагоцитов есть специальные системы ферментов, генерирующие образование реакциониоспособных свободных радикалов кислорода (супероксидного аниона Оа~, син-глетного кислорода), а также Н202. Фермент NO-синтаза генерирует образование радикала оксида азота (NO*). Активированные Мф продуцируют цитокины и другие биологически активные медиаторы (IL-1, IL-6, IL-8, IL-
12, TNF-альфа, а также простагландины, лей-котриены и др.). Изучение свободнорадикальных процессов в ходе регенерации как нормальной, так и патологически измененной печени, облученной красным светом (0,60-0,75 мкм), показало, что после облучения активируются процессы ПОЛ. Максимум определяется на 2-3 сут. после резекции, когда отмечается и максимум МИ. При этом показатели антиоксидантной системы, определяемые хе-милюмиыесцентным методом и по содержанию церуллоплазмина в сыворотке крови, были снижены (Косых A.A., Цапок П.И., Кудрявцев В.А., 2003).
Аналогичные результаты получены при изучении влияния озона (10 и 100 мкг/кг массы тела) на печень крыс с хроническим гепатитом. На основании полученных данных высказывается гипотеза возможного механизма гис-
тогенеза печени а процессе репаративной регенерации (Косых A.A., Козвонин В.А., 2005).
Имеются данные, указывающие на роль простагландинов в стимуляции регенерации печени после резекции (Rudnik D.A., 2001). Введение мышам до операции ферментного препарата cyclooxygenase-2 (СОХ-2), участвующего в продукции простагландинов, вызывало торможение регенерации печени через 42 часа после резекции. У мышей, не получавших СОХ-2, был выраженный регенеративный ответ.
Кроме факторов — стимуляторов клеточного деления — существуют белки, которые его подавляют. Идентифицировано два таких белка : ß- интерферон (ß-INF) и трансформирующий фактор роста-p (TGF-ß). TGF-ß ингибирует рост многих эпителиальных клеток, лимфоцитов и эпидермальных клеток. Вместе с тем TGF-p служит фактором роста фибробластов (Hsu, Wang., 1986; Heine et al„ 1987).
ß-INF также ингибирует клеточную пролиферацию и блокирует переход клеток из фазы G0 в фазу Gl (Einatet al., 1985). Он может синтезироваться под действием некоторых факторов роста (PDGF, EGF, TGF). Эти данные свидетельствуют об обратной связи, способной регулировать неконтролируемую клеточную пролиферацию. ß-INF проявляет свое ингибирующее действие, задерживая клетки перед вступлением в фазу S (Sokawa et al., 1977). Эти же факторы защищают печень от алоптических повреждений, вызываемых токсинами и вирусной инфекцией. IL-6, HGF и insulin-growth-binding protein (IGFBP)-l функционируют, чтобы снизить продукцию апоптогенных факторов, подобных TGF-ß, редуцируя активацию каспаз и снижая продукцию реактивных форм кислорода (Rebecca Taub, 2004). Они включаются и тогда, когда печень достигает прежнего объема до операции.
На основании полученных данных предлагается схема регуляции регенерации печени, в которой Лф являются первым звеном. Выделяя лимфокины, они активируют КК и пролиферацию гепатоцитов. Вырабатывая протеазы и кол-лагеназу, КК способствуют разрушению межклеточного матрикса и ослаблению контактов гепатоцитов — это второе звено регуляции. Тре-тьим звеном являются ТК. Их роль в регуляции регенерации печени не однозначна. Они выделяют протеазы, а гепарин ТК ингибирует кол-лагеназу. Гистамин ТК активирует фагоцитарную активность макрофагов.
Четвертым звеном являются Фб, вырабатывающие протеолитические ферменты и коллагеназу, способствуя резорбции СТ. В то же время, синтезируя растворимые КБ и
гликопротеиды, Фб участвуют в ремоделировании вновь образованных волокнистых структур, служащих матрицей для пролиферирующих гепатоцитов. Данная схема позволяет объяснить зональность распределения митозов гепатоцитов в регенерирующей печени и направление их миграции от перипор-тальной зоны к центральной.
Список литературы.
1. Воронцова М.А. Регенерация органов у животных. — М., Советская наука, 1949.
2. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. — М.; Медицина, 1985.
3. Бабаева А.Г. Двуликий Янус организма.— М.: Нарконет, 2001.— 136 с.
4. Евгеньева Т.П. Межклеточные взаимодействия и их роль в эволюции. — М.: Наука, 1976.— 220 с.
5. Журавлев В.А. Большие и предельно большие резекции печени.— Изд-во Сарат. ун-та, 1986.— 216 с.
6. Клишов A.A. Гистогенез и регенерация тканей. — Л.: Медицина, 1984. — 232 с.
7. Косых A.A. Соединительная ткань печени в норме, при хроническом гепатите и циррозе в условиях регенерации: Автореф. дисс. докт. мед. наук. — М. — 1992,
8. Косых A.A., Иванова Н.Л. Стимуляция регенерации печени и процессы диффе-ренцировки гепатоцитов.//Сб. Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов: Мат. Междунар. конф.— Астрахань, 2000.— С.84.
9. Косых A.A. Некоторые аспекты клеточной пролиферации в нормальной и патологически измененной печени крыс. //Морфология, Ижевск, 2004.
10. Косых A.A., Козвонин В.А. Использование озона в регенерационной терапии нормальной и патологически измененной пе-чени//Нижегород. мед. журнал: Приложение Озонотерапия, 2005.— С.43-44.
11. Лиознер Л.Д. Изменение тканей и регенерация органов. — М., Знание, 1970.
12. Лукоянова Г.М., Дикушин A.H., Цирдава Г.Ю. и др. Хирургическое лечение циррозов печени у детей //Нижегородский мед. журнал.— Н. Новгород: ННГМА, 1997,— №1,— С.35-39.
13. Маянский Д.Н. Роль клеток соединительной ткани в процессах регенерации //Современные проблемы регенерации, —Йошкар-Ола, 1980. — С. 114-123.
14. Маянский Д.Н. Клетка Купфера в системе мононуклеарных фагоцитов. — Новосибирск, 1981. — 172 с.
ХОРИОГОМИН
ч
ПЕЧЕНИ
ГЕПАТОЦИТЫ
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
ГИПЕРТРОФИЯ
ВОЛОКНИСТАЯ СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ
I
РЕЗОРБЦИЯ
ЛИМФОЦИТЫ
МАКРОФАГИ
ТУЧНЫЕ- КЛЕТКИ
СНИЖЕНИЕ АКТИВНОСТИ гистамина
НОРМАЛИЗАЦИЯ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ
Схема регуляции восстановительных процессов в печени
15. Пиковский Д.Л., Солопаев Б.П. К обоснованию патогенетического хирургического лечения цирроза печени //Труды науч. конф.по проблемам регенерации и трансплантации органов и тканей. — Горький, 1965. —
С. 147.
16. Пиковский Д.Л. Элементы телеологии в теоретической медицине и практической хи-
рургии. — Н. Новгород: Изд-воНижегородской медицинской академии, 2000. — 296 с.
17. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей.— М.: Медицина, 1993.
— 544 с.
18. Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов.— М.: Изд-во Моск. ун-та,
1984,— 209 с.
19. Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. — М., Медицина, 1970. — 284 с.
20. Сидорова В.Ф. Возраст и восстановительная способность органов у млекопитающих. — М.,1976.
21. Сидорова В.Ф., Рябинина З.А., Лейки-ыаЕ.М, Регенерация печени у млекопитающих.
— М., 1966.
22. Солопаев Б.П. О коррелятивных взаимоотношениях между интенсивностью регенерации паренхиматозных элементов и состоянием соединительной ткани //Исследования обратимости острых и хронических изменений органов: Сб. науч. тр. Вып. 2. — М.: Московская правда, 1963. — С. 172-180.
23. Солопаев Б.П. Регенерация нормальной и патологически измененной печени. Экспериментальные основы регенерационной терапии болезней печени. — Горький, 1980.
— 240 с.
24. Солопаева И.М. Хорионический гонадотропин в биологии и медицине. Монография. Н.Новгород: Изд-во Нижегородского гос-университета им. Н.И. Лобачевского, 2000. — 192 с.
25. Телепнева С.И. Действие гуморальных факторов, регулирующих клеточное деление в первые часы регенерации печени.— Бюлл, экспер. биол. и мед., 1968. — Т. 65.— №4.
26. Усов Д.В. и др. К вопросу о показателях регенерации печени при хирургическом лечении цирроза//Труды науч. конф. по проблемам регенерации и трансплантации органов и тканей, — Горький, 1965. — С.150.
27. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодей-ствия//Арх. патол., 1997. — №6. — С.3-9.
28. Cohén S., Carpenter G,, King L., Jr. Epidemial growth factor-receptor protein kinase interaction. J. Biol. Chem., 1980. — V.255. — P. 4834-4842.
29. Cominardi A.T.; Candía G. Sui possibili fattori umorali de la rigenerazione epatica dopo rezecione del fegato.— Chir. e Path., Sper., 1963.— 10.
30. Goldberg A.L, et al., 1980. Цит, по Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов.— М.: Изд-во Моск. ун-та, 1984.— 209 с.
31. Heine U.I., and 7 others. Role of transforming growth factor—в in the dewelopment of the mouse embrio. J. Cell Biol., 1987. — V.105. — P. 2861-2876.
32. Hsu Y.-М., Wang J.L. Growth control
in cultured 3T3 fibroblasts. V. Purification of an Mr, 13,000 poiipeptide responsible for growth inhibitory activity. J. Cell Biol., 1986.— V. 102,—P.— 362-369.
33. Einat M., Resnitzky D., Rinsky A. Close link between reduction of c-myc expression by interferon and Go/Gl arrest.— Nature, 1985. — V. 313. — P.597-600.
34. Leong G.F. et al. Effect of partial hepatectomy on DNA synthesis and mitosis in heterotopic partial autografts of rat liver.— Cane. Res.,1964. — V.24.
35. McDonald R., Rogers A.E. Control of regeneration of the liver: lack of effect of plasma from partially hepatectomized cirrhotic and normal rats upon deoxyribonucleic acid synthesis and mitosis in rat liver. — Gastroenterology, 1961. — V.41.
36. McDonald R., Rogers A.E., Pechet G.S. Growth and regeneration of the liver. — Ann. N.Y. Acad. Sei., 1962.— V. 3.
37. Ulrich A., and 14 others Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. Nature,
1985.— V. 313.— P. 756-761.
38. Ebina Y., and 8 other. The human insulin receptor cDNA: The structural basis for hormone-activated transmembrane signaling. Cell, 1985,— V. 40,— P. 747-758.
39. Sokawa et al., 1977. Цит. по Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов.— М.: Изд-во Моск. ун-та, 1984. — 209 с.
40. Stöcker E., Schultze В., Heine W.D. et al. Wachstum und regeneration in parenchymatösen Organen der Ratte. Autoradiographische Untersuchungen mit H-Thymidin. — Z. Zellforsch., 1972,— V. 125,— № 3.
41. Taub Rebecca. Liver regeneration: from myth to mechanism. — Nature Rev, Mol. Cell Biol., 2004.— V.5. — №10.— P. 836-847.
42. Vaptzarova K.I. et al. Depressed synthesis of DNA in regenerating rat liver after spinal cord (C7) transection.— Experientia, 1973,
— V.29. —№12.
43. Von Berkel T.J.C. Function of hepatic and non-parenchymal cells //Metabolic compartmentation. — Acad. Press, 1982, P. 437-483.
44. Weinbren K. Regeneration of the liver.— Gastroenterology, 1959. — V.37. — №5.
45. Woodington G.F,, Waugh J.M. Results of resektion of metastatic tumors of the liver. — Amer. J. Surg., 1963. — Y. 105. — № 1. — P. 24-29.
