CC BY
501
Роль кишечной микрофлоры в обеспечении организма фолиевой кислотой, витаминами В12 и К
С.В.Бельмер
Российский государственный медицинский университет, Москва
(Статья посвящена одной из функций кишечной микрофлоры - синтезу витаминов, в частности, наиболее изученным его аспектам - синтезу фолиевой кислоты, витаминов Bi2 и К. Приведены данные об основных источниках, метаболизме и роли указанных витаминов для человека. Показано, что обеспеченность организма витамином К в большей степени, а витамином В12 в меньшей, зависит от состояния кишечной микрофлоры.
Ключевые слова: витамин В12, витамин К, кишечная микрофлора, пробиотики, фолиевая кислота
The role of intestinal microflora in providing the body with folic acid, vitamins B12 and К
S.V.Belmer
Russian State Medical University, Moscow
I The author discusses one of the functions of intestinal microflora, the vitamin synthesis, in particular, its best investigated aspects, the synthesis of folic acid, vitamins Bi2 and K. The data about the major sources, metabolism and role of these vitamins for an individual are presented. It has been shown that the provision of a human body with vitamin К to a greater extent, and with vitamin B1Z to a lesser extent, depends on the state of intestinal microflora.
Key words: vitamin B12, vitamin K, intestinal microflora, probiotics, folic acid
Микрофлора кишечника является важной составляющей человеческого организма и выполняет многочисленные жизненно важные функции. Так, образующийся в процессе жизнедеятельности микробов бутират необходим для нормального существования и функционирования колоноцитов. Он является важным регулятором их пролиферации и диффе-ренцировки, а также всасывания воды, натрия, хлора, кальция и магния. Вместе с другими летучими жирными кислотами он оказывает влияние на моторику толстой кишки, в одних случаях ускоряя ее, а в других - замедляя. Низкое значение pH в просвете толстой кишки, обусловленное продуктами жизнедеятельности нормальной микрофлоры, является важным фактором колонизационной резистентности. Еще одной существенной для макроорганизма функцией кишечных микроорганизмов является синтез витаминов группы В и витамина К.
Человеческий организм, в основном, получает витамины извне с пищей растительного или животного происхождения. Витамины, поступающие в составе пищевых продуктов, в норме всасываются в тонкой кишке и частично утилизируются кишечной микрофлорой. Микроорганизмы, населяющие
Для корреспонденции:
Бельмер Сергей Викторович, доктор медицинских наук,
профессор кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета
Российского государственного медицинского университета
Адрес: 117513, Москва, Ленинский проспект, 117
Телефон: (095) 936-9474
Статья поступила 24.05.2005 г., принята к печати 16.08.2005 г.
ц
кишечник человека и животных, также выделяют ряд витаминов, однако большая их часть утилизируется ими же самими. Наиболее важную роль для человека в этих процессах играют микробы тонкой кишки, так как продуцируемые ими витамины могут всасываться и поступать в кровоток, тогда как витамины, синтезирующиеся в толстой кишке, практически не всасываются и оказываются недоступными для человека. Подавление микрофлоры, например, применением антибиотиков снижает и синтез витаминов. Наоборот, создание благоприятных для микроорганизмов условий (при употреблении в пищу достаточного количества пребиотиков) повышает витаминную обеспеченность макроорганизма [1].
Наиболее изучены в настоящее время аспекты, связанные с синтезом кишечной микрофлорой фолиевой кислоты, витаминов В12 и К.
Фолиевая кислота (витамин В9) в наибольших количествах содержится в зеленых растениях, в листьях, что и определило ее название {folio, лат. - лист). Поступая с продуктами питания, фолиевая кислота хорошо всасывается в тонкой кишке, как и большинство водорастворимых витаминов, однако, только фолиевая кислота, биотин и рибофлавин могут транспортироваться и через толстокишечный эпителий. В то же время синтезирующийся в толстой кишке представителями нормальной кишечной микрофлоры фолат идет исключительно для ее собственных нужд и не утилизируется макроорганизмом. В частности, в экспериментальной работе E.Sepehr и соавт. показали, что пищевые волокна повышают
метаболическую активность микрофлоры в толстой кишке, выражающуюся в увеличении концентрации в ней не только летучих жирных кислот, но и фолиевой кислоты. В соответствии с полученными данными, прием с пищей антибиотика угнетал синтез фолата. В то же время, концентрация фолатов в печени коррелировала с содержанием фолиевой кислоты в пище и ни в коей мере не зависела от процессов ее синтеза в толстой кишке [2]. Тем не менее, как будет показано далее, синтез фолата в толстой кишке может иметь большое значение для нормального состояния ДНК колоноцитов.
Витамин В12 содержится в продуктах животного происхождения, в первую очередь, в печени и всасывается исключительно в подвздошной кишке. Кишечные микроорганизмы, синтезирующие витамин Bi2, обитают как в толстой, так и в тонкой кишке. Среди этих микроорганизмов наиболее активны в данном аспекте представители Pseudomonas spp. и Klebsiella spp. [3].
Как уже было сказано, витамин В12 содержится исключительно в продуктах животного происхождения, поэтому веге-
тарианская диета — серьезный фактор риска развития ГИПО-
витаминоза. Как правило, возможностей микрофлоры для полной компенсации последнего оказывается недостаточно. Так, W.Herrmann и соавт. обследовали 66 лактовегетарианцев и лактоововегетарианцев (группа LV-LOV), 29 строгих вегетарианцев и 79 лиц, употребляющих смешанную пищу, с определением общего уровня витамина В12 в сыворотке крови, а также маркеров его недостаточности: метилмало-новой кислоты, голотранскобаламина II и гомоцистеина. В результате исследования было установлено, что во всех группах вегетарианцев уровень витамина Bi2 был снижен. Низкий уровень голотранскобаламина II (< 35 пмоль/л) наблюдался только у 11% лиц на смешанном питании, но у 77% человек в группе LV-LOV и у 92% строгих вегетарианцев. Повышение уровня метилмалоновой кислоты (> 271 нмоль/л) было выявлено у 5% лиц на смешанном питании, у 68% в группе LV-LOV и у 83% вегетарианцев. Гипер-гомоцистеинемия (> 12 мкмоль/л) отмечалась у 16, 38 и 67% испытуемых соответственно [4].
В то же время, установлено, что у жителей регионов, в которых вегетарианство является естественным образом жизни на протяжении многих столетий (например, на юге Индии), численность бактерий в дистальных отделах тонкой кишки намного более значительна по сравнению с жителями регионов, традиционно употребляющих мясную ПИ4Цу. Возможно, это «перенаселение» тонкой кишки микроорганизмами является приспособительным механизмом, сформировавшимся на протяжении длительного времени и закрепленным генетически. Таким образом, вегетарианство является безопасным лишь для определенных групп лиц с соответствующей наследственной предрасположенностью.
С содержанием в просвете толстой кишки фолата и коба-ламина, полученных с пищей или синтезированных микрофлорой, связана способность эпителия кишечника противостоять процессам канцерогенеза. Предполагается, что одной из причин более высокой частоты опухолей толстой кишки, по сравнению с тонкой, является недостаток цитопротектор-ных факторов, большинство из которых всасывается в средних отделах желудочно-кишечного тракта. Одним из таких факторов является витамин В,2 [5]. И фолиевая кислота, и ко-
баламин совместно определяют стабильность клеточных ДНК, в частности, ДНК клеток эпителия толстой кишки. В экспериментальных работах было показано, что даже незначительный дефицит витамина В12, не вызывающий анемии или других тяжелых последствий, тем не менее приводит к значимым аберрациям в молекулах ДНК колоноцитов [6]. Возможный механизм этого повреждения связан с уменьшением образования Б-аденозилметионина, нарушением процесса метилирования ДНК колоноцитов, изменением содержания урацила с дезинтеграцией содержащейся на ДНК информации. В большом популяционном исследовании было установлено, что недостаточное поступление в организм с пищей факторов, определяющих процессы метилирования ДНК, витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, ассоциируется с мутацией 20 > А в Кказ-гене и с повышенной частотой развития рака толстой кишки. Таким образом, выстраивается обоснованная последовательность событий, включающая дефицит витаминов, нарушение процессов метилирования ДНК, мутацию и рак толстой кишки [7, 8]. Интересно, что в результатах этого же исследования приводятся данные, указывающие на повышение риска Ккаэ-мутации при низком потреблении пищевых волокон и овощей. Следовательно, можно предполагать, что характерное для «Западной диеты» низкое содержание пищевых волокон и других пребиотиков, обеспечивающих нормальное функционирование кишечной микрофлоры, ведет к недостаточному синтезу трофических и протективных в отношении толстой кишки факторов.
Витамин К существует в нескольких разновидностях и необходим человеческому организму для синтеза различных кальций-связывающих белков. Источником витамина К-,, фи-лохинона, являются продукты растительного происхождения, а витамин К2, группа соединений менахинонов, синтезируется в тонкой кишке человека и многих животных. Микробный синтез витамина К2 стимулируется при недостатке филохинона в диете и вполне способен его компенсировать. В то же время недостаточность витамина К2 при сниженной активности микрофлоры плохо корригируется диетическими мероприятиями. Таким образом, синтетические процессы в кишечнике являются приоритетными для обеспечения макроорганизма этим витамином. Витамин К синтезируется и в толстой кишке, но человеку этот витамин обычно недоступен. Интересно, что менахинон был выявлен также в секрете поджелудочной железы, причем его секреция синхронизирована с секрецией трипсина и фосфолипазы, что определенно указывает на единство указанных процессов. В то же время синтезируется ли менахинон в ацинарных панкреатических клетках или поступает в секрет из крови, остается неясным. Также пока не определено и физиологическое значение этого компонента в составе панкреатического сока [9].
Подавление тонкокишечной микрофлоры может привести к развитию геморрагических проявлений. Хорошо описана, в частности, антибиотик-ассоциированная гипопротромби-немия, происхождение которой связано с несколькими процессами [10]. Основным из них является угнетение микрофлоры в тонкой кишке в целом и снижение ее синтетической деятельности, в том числе и витаминообразующей. Второй процесс обуславливает прямое ингибирование микробной К-эпоксид-редуктазы, фермента в цепи синтеза витамина К. Наконец, нарушение синтеза протромбина антибиотиками,
содержащими тиояовые группы, может быть связано и с их действием на уровне макроорганизма.
Другой вариант витамин К-дефицитного состояния - геморрагическая болезнь новорожденных, обусловленная отсутствием микрофлоры, и, соответственно, синтетических процессов в кишечнике и недостаточным поступлением витамина К с пищей при незначительных запасах его в организме. В этой ситуации обеспечение благополучного становления нормальной кишечной микрофлоры на первом месяце жизни является одним из путей профилактики геморрагических состояний у детей первого года жизни.
С другой стороны, при определенных условиях синтез витамина К в кишечнике может даже повышаться, в частности, при избыточном росте тонкокишечной микрофлоры, обусловленном, например, приемом средств, подавляющих желудочную секрецию. В частности, этот эффект был обнаружен при применении блокатора протонного насоса омепразола. В исследовании Э.АРама и соавт. 13 здоровых добровольцев на протяжении 35 дней получали питание с ограничением филохино-на, а с 15 дня им назначался омепразол в обычной терапевтической дозировке. Уровень филохинона в крови при этом достоверно снижался на 82% (р < 0,05) и не менялся на фоне приема блокатора протонного насоса. В то же время, маркеры синтеза протромбина, негативно отреагировавшие на ограничение растительного витамина К, на фоне назначения омепразола в значительной степени восстановились. Естественно, что нежелательные реакции, сопровождающие прием блока-торов протонного насоса, не позволяют использовать его в качестве лечебного средства при гиповитаминозе К [11].
Таким образом, обеспеченность некоторыми витаминами, в первую очередь, витамином К и, в меньшей степени, витамином В12, определяется состоянием нормальной микрофлоры кишечника. Благополучие последней в большой степени зависит от достаточного количества питательных веществ, из которых на первом месте стоят углеводы в качестве энергетического и пластического материала. Нерасщепляющиеся собственными ферментативными системами желудочно-кишечного тракта нутриенты, обычно углеводного происхождения, утилизирующиеся нормальной микрофлорой, способствующие ее росту и, в результате, обеспечивающие здоровье макроорганизма, получили название «пребиотики». Пребиотики могут быть представлены ди-, олиго-, полисахаридами и пищевыми волокнами, гетерогенной группой соединений1* без четкого определения, но включающие в свой состав полисахаридные компоненты. Пребиотики должны присутствовать в рационе человека на протяжении всей его жизни, однако в настоящее время во многих экономически развитых странах среднее потребление их значительно снижено по сравнению с нормой в связи с широким распространением рафинированных продуктов. Очень важную роль играют пребиотики в питании ребенка первого года жизни, особенно первых его месяцев, когда происходит формирование нормальной кишечной микрофлоры и становление всех ее функций [12]. Продукция витаминов (особенно, витамина К) нарастает по мере увеличения ее численности в кишечнике. Отклонение состава микрофлоры и/или задержка ее становления может привести к недостаточному обеспечению макроорганизма многими важными веществами, в том числе и витаминами. Пребиотиками в составе женского молока являются лактоза и олигосахари-
ды, причем последние играют наиболее важную роль в питании микрофлоры кишечника. В связи с этим становится очевидной необходимость обеспечения ребенка на первом году жизни естественным вскармливанием. Однако, если это невозможно, альтернативой становится применение смесей для искусственного вскармливания, обогащенных пребиотиками. Первыми в состав своих продуктов для детского питания смесь олигосахаридов ввели разработчики фирмы «Nutricia» (Голландия) в 2000 г. Смесь галакто- и фруктоолигосахари-дов, разработанная в исследовательском центре «Numico» в максимальной степени приближается к составу олигосахаридов женского молока. Проведенные исследования показали эффективность такого подхода в отношении процессов становления нормальной кишечной микрофлоры, в частности, роста бифидобактерий. В настоящее время олигосахариды включены в состав таких продуктов, как «Нутрилон 1», «Нут-рилон 2», «Нутрилон Омнео 1», «Нутрилон Омнео 2» и др.
Подобный подход является, по существу, новым этапом адаптации смесей для искусственного вскармливания детей первого года, обеспечивая еще один шаг, приближающий искусственный продукт к естественному, т.е. к женскому молоку. Важность его определяется формированием у детей первого года жизни нормально функционирующей микрофлоры, продуцирующей необходимые для макроорганизма вещества, включая витамины.
Литература
1. Hill M.J. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur J Cancer Prev 1997; 1:43-5.
2. Sepehr E., Peace R.W., Storey K.B., Jee P., et al. Folate derived from cecal bacterial fermentation does not increase liver folate stores in 28-d folate-depleted male Sprague-Dawley ratsl. J Nutr 2003; 133:1347-54.
3. Albert M.J., Mathan V.I., Baker S.J. Vitamin B12 synthesis by human small intestinal bacteria. Nature 1980; 283(5749): 781-2.
4. Herrmann W., Schorr H., Obeid R., Geisel J. Vitamin B12 status, particularly holo-transcobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocys-teinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr 2003; 78:131-6.
5. Kurbel S., Kovacic D., Radic R., Drenjancevic I., et al. Cancer incidences in the digestive tube: is cobalamin a small intestine cytoprotector. Med Hypotheses 2000; 54(3): 412-6.
6. Choi S.W., Friso S., Ghandour H., Bagley P.J., et al. Vitamin B12 deficiency induces anomalies of base substitution and methylation in the DNA of rat colonic epithelium. J Nutr 2004; 134(4): 750-5.
7. Newmark H.L., Yang K., Lipkin М., Kopelovich L., et al. A Western-style diet induces benign and malignant neoplasms in the colon of normal C57B1/6 mice. Carcinogenesis 2001; 22(11): 1871-5.
8. Slattery M.L., Curtin K., Anderson K., Ma K.N., et al. Associations between dietary intake and Kl-ras mutations in colon tumors: a population-based study. Cancer Res 2000; 60(24): 6935-41.
9. Thomas D.D., Krzykowski K.J., Engelke J.A., Groblewski G.E. Exocrine pancreatic secretion of phospholipid, menaquinone-4, and caveolin-1 in vivo. Biochem Biophys Res Commun 2004; 319(3): 974-9.
10. Lipsky J.J. Antibiotic-associated hypoprothrombinaemia. J Antimicrob Chemother 1988; 21(3): 281-300.
11. Paiva S.A., Sepe T.E., Booth S.L., Camilo M.E., et al. Interaction between vitamin К nutriture and bacterial overgrowth in hypochlorhydria induced by omeprazole. Am J Clin Nutr 1998; 68(3). 699-704.
12. Edwards C.A., Parrett A.M. Intestinal flora during the first months of life: new perspectives. Br J Nutr 2002; 1:11-8.
