CC BY
17
THE ROLE OF CARCINOGENIC METALS IN THE FORMATION OF THYROID CANCER MORBIDITY IN THE POPULATION
Balenko N.V., Tsymbaliuk S.M.
Chernychenko I.O. Ostash O.M.
Lytvychenko O.M., Hulchii N.V,
РОЛЬ КАНЦЕРОГЕНИХ МЕТАЛ1В У ФОРМУВАНН1 ЗАХВОРЮВАНОСТ1 НАСЕЛЕНИЯ НА РАК ЩИТОПОД1БНО1 ЗАЛОЗИ
БАЛЕНКО Н.В., *ЦИМБАЛЮК С.М., ЧЕРНИЧЕНКО 1.О., ЛИТВИЧЕНКО О.М., *ГУЛЬЧ1Й М.В., ОСТАШ О.М. ДУ «1ГЗ iM. О.М. Марзеева НАМНУ», м. КиТв
*Кшвсыкий мiський клiнiчний ендокринологiчний центр
УДК 614.71 : 616-006 : 616.441
K^40Bi слова: рак щитоподiбноï залози, хром, кадмш, нiкель, свинець, атмосферне повiтря, механiзми Д", огляд л^ератури.
попередн1х досл1дженнях нами встановлено наявн1сть достоверного кореляц1йного зв'язку м1ж забрудненням пов1тря м1ст з р1зним характером проми-слового розвитку (м. КиТв, м. Черкаси) прюритетними х1-м1чними канцерогенами р1зних клаав, у тому числ1 важкими металами (ВМ - хром, нкель, кадмм, свинець), I захворюва-н1стю населення на рак щито-под1бноТ' залози (РЩЗ). Показано, що серед метал1в най-б1льший вплив на формування онкозахворюваност1 чинять хром та кадм1й [1, 2].
Мета роботи - визначення можливих механ1зм1в впливу канцерогенних метал1в атмо-сферних забруднень на формування захворюваност1 населення на РЩЗ.
Матерiали та методи: анашз власних та л1тературних даних. Використано метод теоретичного анал1зу науково-методично! л1тератури (узагальнення, синтез та абстрагування) сто-совно особливостей бюефект1в досл1джуваних метал1в та зако-ном1рностей Т'хн1х прояв1в [3].
Результати роботи та Ух обговорення. Як вщомо, ВМ -прюритетш забруднювач1 дов-к1лля (зокрема атмосферного пов1тря), як1 за масштабами впливу на людину, зг1дно з визначенням експерт1в ВООЗ, поступаються т1льки пестицидам та радюактивним забруд-нювачам [4].
Необхщно зазначити, що у реал1зацп впливу на орган1зм особливе значення надаеться саме 1нгаляц1йному шляху надходження ВМ [4, 5]. З одного боку, завдяки великм контактнм поверхш леген1в (90-100 м2) вш забезпечуе максимальну абсорбц1ю кон-центрацп метал1в, як1 надхо-дять з забрудненим пов1трям, I може сприяти бшьш ефектив-н1й кумуляцп та збшьшенню внутр1шньоТ' д1ючоТ' дози. З шшого боку, 1нгаляц1йний шлях, на вщмшу в1д перораль-ного, сприяе надходженню токсикант1в безпосередньо у кров'яне та л1мфатичне русла, оминаючи основний орган детоксикацп (печшку), що, очевидно, посилюе Тхн1й нега-
РОЛЬ КАНЦЕРОГЕННЫХ МЕТАЛЛОВ В ФОРМИРОВАНИИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НАСЕЛЕНИЯ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Баленко Н.В., *ЦимбалюкС.Н., Черниченко И.А., Литвиченко О.Н., *Гульчий Н.В., Осташ О.М. ГУ «ИОЗ им. А.Н. Марзеева НАМНУ», г. Киев *Киевский городской клинический эндокринологический центр
Цель работы - определение возможных механизмов влияния приоритетных канцерогенных металлов атмосферных загрязнений (хром, никель, кадмий, свинец) на формирование заболеваемости населения раком щитовидной железы.
Методы. Использован метод теоретического анализа (обобщение, синтез, абстрагирование) литературных и собственных данных, касающихся особенностей биоэффектов канцерогенных металлов и закономерностей их проявления. Результаты проведенного анализа позволяют предположить, что исследуемые канцерогенные металлы при хроническом комбинированном поступлении в организм, вызывая многочисленные эффекты на разных уровнях (молекулярном,
биохимическом, органном, системном), могут оказывать влияние на формирование заболеваемости населения раком щитовидной железы двумя путями: 1 — путем индукции прямых и непрямых (оксидативных) повреждений ДНК и эпигенетических нарушений в неизменных тиреоцитах с последующим развитием нестабильности генома, возникновением мутаций, рака; 2 — путем индукции аналогичных повреждений в первоначально вызванных узловых образованиях (струмогенный эффект), проли-ферирующие клетки которых представляют чувствительный морфологический субстрат для их возникновения.
Длительное существование комплекса этих изменений на фоне нарушений функций иммунной системы, присущих всем металлам, может способствовать росту риска и ускорению развития злокачественных опухолей щитовидной железы среди населения.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, хром, кадмий, никель, свинец, атмосферный воздух, механизмы действия, обзор литературы.
© Баленко Н.В., Цимбалюк С.М., Черниченко 1.О., Литвиченко О.М., Гульч'1й М.В., Осташ О.М. СТАТТЯ, 2017.
THE ROLE OF CARCINOGENIC METALS IN THE FORMATION OF THYROID CANCER MORBIDITY IN THE POPULATION Balenko N.V., *Tsymbaliuk S.M., Chernychenko I.O., Lytvychenko O.M., *Hulchii N.V., Ostash O.M. State Institution "O.M. Marzeiev Institute for Public Health National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv *Kyiv City Clinical Endocrinology Centre Objective. We determined the possible mechanisms of the effect of the foreground carcinogenic metals of the atmospheric pollutions (chrome, nickel, cadmium, lead) on the formation of thyroid cancer morbidity in the population. Materials and methods. We used a method of theoretical analysis (generalization, synthesis, abstraction) of literary data and our investigation data concerning with the peculiarities of the bioeffects of carcinogenic metals and regularities of their manifestation. Results. The results of the performed analysis allow us to consider that metals, under chronic combined
intake into the organism, resulting in numerous effects at various levels (molecular, biochemical, organ, systemic) , can affect the formation of thyroid cancer morbidity in the population by two ways: 1 — by means of the induction of direct and indirect (oxidative) DNA damages and epigenetic disorders in unchanged thyrocytes with a further development of genome instability, beginning of mutations, cancer; 2 — by means of the induction of similar damages in the primary induced knot neoplasms (goitro-genic effect), their proliferating cells are a sensitive morphological substratum for their beginning. Prolonged existence of the complex of these changes against a background of the disorders of the immune system functions, typical for all metals, can encourage a risk of the growth and the acceleration of the development of the malignant tumors of thyroid glands among the population.
Keywords: thyroid cancer, chromium, cadmium, nickel, lead, atmospheric air, mechanisms of influence.
тивнии вплив на оргашзм загалом та органи зокрема.
В1дм1нною рисою цих токси-кант1в е здатнють до матер1-альноТ кумуляци та прояву в1д-далених у час1 ефект1в.
За даними експерименталь-них та епщемюлопчних до-слщжень, Вм та Т'хш сполуки шдукують пухлини у лабора-торних тварин та спричиняють злоякюш захворювання у людей за умов професмного впливу [6, 7].
Характерним для них е прояв канцерогенного ефекту у троп-них органах та органах переважного депонування. При цьому метали характеризуются пол1тропною д1ею, суттево впливаючи на р1зн1 системи оргашзму, у тому числ1 ендо-кринну систему [4, 5, 8-12]. Останне стало пщставою для включення Тх експертами ВООЗ та ООН до перелку «х1м1чних руйшвниюв ендо-кринноТ системи» (ХРЕС), тобто х1м1чних сполук, що несприятливо впливають на органи ендокринноТ системи [13].
На думку експерт1в, ВМ в цшому порушують гормональн1 шляхи в орган1зм1. Припус-каеться, що основними мше-нями для них можуть бути рецептори стероТдних гормо-н1в, а також рецептори гормо-н1в щитопод1бноТ залози (ЩЗ).
Водночас механ1зми впливу на Щз I канцерогенез зокрема залишаються маловивченими.
З точки зору оц1нки можливо-го впливу метал1в на виникнен-ня РЩЗ серед населення важ-ливе значення, на нашу думку,
мають встановлеш на цеи час сп1льн1 для них властивост1 та законом1рност1 дм.
Доведено, що ВМ за надход-ження до орган1зму у низьких дозах справляють переважно адитивний ефект, тод1 як вели-к1 дози можуть проявляти антагошзм.
Встановлено, що ВМ е блока-торами SH-груп та антагонюта-ми селену, надзвичайно важ-ливого для оргашзму мкро-елемента. Блокада селену ВМ здмснюеться шляхом утворен-ня з ним ст1йких комплекс1в, що робить його бюлопчно недо-ступним та створюе вторинний селенодефщит [14].
Зазначен1 законом1рност1 прояву бюефект1в за д1Т малих доз дозволяють припустити, що комб1новане надходження метал1в може призвести до адитивноТ блокади SH-груп б1лк1в та селену.
Дефщит селену негативно впливае на функц1ю ЩЗ, оск1льки в1н входить до складу фермент1в тиреоТддейодиназ, як1 регулюють активнють тироксину (Т4) та зд1йснюють його конверс1ю у трийодтиро-шн (Т3).
Як в1домо, безпосередньо у ЩЗ синтезуеться тшьки частка (до 20%) ф1зюлопчно необхщ-ного Т3 [13]. Решта гормону утворюеться за рахунок дейо-дишзацп тироксину ферментами у р1зних периферичних тканинах (печ1нка, нирки, кишк1в-ник, шюра, матка, головний та спинний мозок, гонади й Ы.). У зв'язку з цим затримка метал1в у цих органах та зв'язування селену можуть пригшчувати
активнiсть ферменлв, що, у свою чергу, призводить до порушення метаболiзму тиреогормошв та виникнення ТхньоТ недостатностi (ппотиреозу).
Недостатнють селену не тть-ки попршуе прояви йодного дефiциту, що призводить до ппотиреозу, а й викликае мор-фологiчнi ушкодження залози (некроз, фiброз), стимулюючи клiтинну пролiферацiю [14]. Крiм того, дефiцит селену пов'язаний зi зростанням захворюваностi на аутоiмунний тирео'щит (А1Т), я кий також призводить до ппотиреозу внаслщок ушкодження та зменшення кiлькостi функцю-нально активних кштин у ЩЗ.
Отже, завдяки наявност спiльних ефектiв наслщком комбiнованоï дiï металiв i Тхшх сполук на ЩЗ, вiрогiдно, може бути адитивний неканцероген-ний ефект, що проявляеться порушенням функцiï ЩЗ за типом ппотиреозу i виникае у результат розладу гормоно-утворення внаслщок йододефи циту через перешкоджання надходження йоду до щитопо-дiбноï залози та порушення метаболiзму тиреогормошв через зв'язування селену ВМ у рiзних органах, порушення функцiонування тиреогормошв при взаемодп ïx з рецепторами, а також запуску захворю-вань на А1Т. Тривала недостат-нiсть функцп ЩЗ стимулюе продукцю гiпофiзом тиреости-мулюючого гормону та викликае пролiферацiю тиреоцитiв з наступним розвитком ппер-плазiï ЩЗ, зоба, а також нодоз-них утворень на xni AIT тощо.
В acneKTi канцерогенезу у ЩЗ привертае увагу спшьна влaстивiсть дослiджувaних ВМ - прооксидантна активнють, тобто здaтнiсть викликати утворення активних форм кисню (АФК), вшьних радика-лiв, що проявляеться оксида-тивним стресом. Вважаеться,, що це можливо тiльки за дiï високих концентрацм i е одним з мехaнiзмiв, що визначають токсичнiсть i канцерогеннють ВМ [6, 8, 15]. Проте цшком логiчно припустити, що внаот-док адитивного впливу, прита-манного дiï малих доз, цей ефект може реaлiзувaтися у ЩЗ за рахунок накопичування тих метал i в, що здатш затри-муватися у зaлозi при комплексному надходженш до оргaнiзму. Згiдно з сучасними уявленнями збшьшення внут-ршньокл^инного рiвня АФК може спричинити окисне пошкодження ДНК з наступним виникненням мутацй Загалом АФК пщвищують ймовiрнiсть злоякiсноï трaнсформaцiï кли тин, формуючи генетичну нестaбiльнiсть, i впливають на канцерогенез на стади iнiцiaцiï та промоцп [15-18].
Нинi доведено, що зоб, А1Т супроводжуються aктивaцiею вiльнорaдикaльних процеав в урaженiй ткaнинi ЩЗ, що збшь-шуе ймовiрнiсть оксидативно-го ушкодження ДНК та виник-нення мутацй Хронiчний пере-бiг цих захворювань за одно-часного тривалого впливу ВМ та Ыдукованих ними проокси-дантних змiн у поеднанш з при-таманним Ум пригшченням aктивностi системи антиокси-дантного захисту (АОС) е спри-ятливим тлом для виникнення i накопичування мутованих кт-тин, Т'хньоТ трaнсформaцiï i появи раку. До того ж пролiфе-руючi кпiтини е особливо чут-ливими до таких змЫ.
Враховуючи специфiчнiсть кожного з ВМ, можна перед-
бачити ще й iншi мехaнiзми впливу на ЩЗ, додатково до наведених спшьних.
Зокрема, до метaлiв, що можуть спричинити оксида-тивнi ушкодження ДНК у тиреоцитах, належить хром, есенщальний мкроелемент, який бере участь у здмсненш багатьох важливих функцiй в оргашзму у тому числi регулюе функцю Щз шляхом взaемодiï з йодом [19].
Разом з тим, як i iншi мiкро-елементи [14, 20], хром характеризуемся вузьким дiaпaзо-ном бiологiчноï дiï. Тому i дефи цит, i надлишок його в оргашз-мi можуть спричинити розви-ток рiзномaнiтних порушень i
пaтологiчних стaнiв [19].
Встановлено, що хром та його сполуки тсля надходжен-ня до оргашзму затримуються, окрiм iнших оргaнiв, також у ЩЗ, що може зумовити посту-пове накопичення в орган за умови тривалого вдихання з забрудненим пов^рям. З одного боку, таке накопичення може призвести до порушення стввщношення з йодом та перешкоджае його засвоенню з наступним зниженням синтезу та рiвня тиреогормошв, що врештi-решт викликае ппер-плaзiю ЩЗ, розвиток зоба. Такий хщ процесiв пщтверд-жують даш про кореляцiю пщ-вищених рiвнiв сполук хрому та порушення Т'х стввщношен-ня з iншими металами у навко-лишньому середовищi з поши-ренiстю зоба серед населення [21]. При цьому вказуеться, що надлишок хрому сприяе поси-ленню йододефщиту.
З iншого боку, кумуля^я спо-лук хрому у ЩЗ може створити небезпеку утворення у процес метaболiзму безпосередньо у тиреоцитах АФК та вшьних рaдикaлiв додатково до юлько-стi, яка завжди утворюеться пiд час гормоноутворення (окис-нення, оргaнiфiкaцiя йодидiв) завдяки учас^ тиреоперокси-дази [22, 23].
Як вже було вказано, збтьшення сумарноТ концентрацп Тх у тиреоцитах за умов пригш-чення АОС може зумовити зро-стання ймовiрностi оксидатив-ного ушкодження ДНК з наступним формуванням не-стaбiльностi генома, виникненням мутацш та злоякюноТ трaнсформaцiï тиреоцитiв i сприятиме Ы^аци канцерогенезу та зростанню ризику
РЩЗ. Мутац1Т у тиреоцитах можуть виникати також внасл1-док прямого ушкодження ДНК через здатнють хрому утворю-вати адукти «хром-ДНК» [24].
Накопиченню 1ндукованих мутац1й I наступнм пухлинн1й трансформац1Т кл1тин певною м1рою може сприяти прита-манна сполукам хрому в1дм1н-на риса - здатнють ушкоджува-ти кштинну систему репарацИ' помилок репл1кац1Т, причому нав1ть за д1Т на р1вн1 низьких доз [24]. Особлива небезпека шдукцп кл1тин з ушкодженою системою репараци визнача-еться тим, що вони мають високий мутац1йний потенц1ал та ст1йк1сть до апоптозу, як1 збер1гаються нав1ть п1сля при-пинення впливу металу.
Дослщження останн1х роюв показали важливу роль у канцерогенез! гормональних орга-н1в етгенетичних зм1н (порушення процес1в метилювання ДНК, модиф1кац1я г1стон1в, екс-прес1я м1кроРНК) [13, 25].
Останн1м часом з'явилися пов1домлення також про роль етгенетичних механ1зм1в I у розвитку РЩЗ та можлив1сть використання Тх для розробки метод1в м1шеневоТ терапп [26-29].
Еп1генетичн1 механ1зми канцерогенезу, шдукованого хро-матами, донин1 залишаються маловивченими.
Нiкель, за даними л1терату-ри, розглядаеться як токсич-ний або умовно есенц1альний м1кроелемент [6, 14, 30].
Потрапляючи до оргашзму, сполуки нкелю затримуються у легенях та бтьш-менш р1вно-м1рно - в 1нших органах, пере-дус1м у наднирниках та щито-под1бн1й залоз1, де вм1ст Тх у 10 раз1в вищий I свщчить про можлив1сть накопичення у цих органах [8].
Под1бно до шших метал1в сполуки н1келю також здатш шдукувати утворення АФК I вшьних радикал1в, зв'язувати селен та SH-групи.
На в1дм1ну в1д хрому, для якого доведено визначальну роль у канцерогенез! прямого та оксидативного ушкодження ДНК, у канцерогенез!, ¡ндуко-ваному шкелем, домшуюче значення надаеться етгене-тичним механ1змам [24, 25, 30]. Це аргументуеться наявн1-стю високоТ канцерогенноТ активност1 н1келю, незважаючи на вщсутнють або низьку мута-
генн1сть його сполук у бшьшо-ст1 мутагенних тест1в.
Експериментально доведено, що в основ! шк1дливих ефект1в сполук нкелю (зокре-ма канцерогенного) початко-вим е порушення процес1в метилювання ДНК та гетеро-хроматинових дшянок хроматину.
З'являеться все бшьше дока-з1в, що демонструють порушення ДНк-метилювання та деацетилювання пстошв як два основних типи ефект1в у кл1ти-нах ссавц1в за експозицп до сполук н1келю.
Ц1 ефекти спричиняють шак-тивац1ю низки гешв супресор1в пухлин та гешв старшня, яка може сприяти пухлиншй трансформац1Т I спостер1гаеть-ся у р1зних новоутвореннях людей [24-26]. Ц1 дан1 е пщста-вою думати про можливють таких ефект1в за дм сполук н1келю на ЩЗ.
Встановлено, що за хрошч-ного надходження до оргашз-му з хромом сполуки нкелю проявляють синерпчний ефект.
У контекст! посилення канцерогенного ефекту, на нашу думку, одним 1з фактор1в, що сприяють цьому, може бути виявлена здатнють сполук нкелю до активаци сигнальних шлях1в г1покс1Т через взаемод1ю з транскрипц1йними факторами, що регулюють гени, пов'язаш з розвитком ппоксм-них стан1в [24]. 1н1ц1ювання стану ппокси цими сполуками може створити сприятлив1 умови для селекц1Т кштин з ушкодженим енергетичним метабол1змом, зм1неним контролем росту або стшких до апоптозу, як1 виникають внасл1-док сум1сноТ д1Т сполук обох метал1в.
Пщсилення канцерогенного ефекту може вщбуватися також завдяки здатност1 сполук нкелю пригшчувати проце-си репараци ушкоджень ДНК, що призводить до накопичення мутац1й. На це вказують даш про комутагенш властивост1 н1келю [6, 7, 24].
Наведен факти дозволяють припустити, що нкель може давати певний внесок у сумарний ефект метал1в на ЩЗ через деяк1, притаманш т1льки йому механ1зми, а також аналопчш для хрому та спшьш для ВМ механ1зми I таким чином сприяти зростан-ню ризику РЩЗ.
На вщмшу вщ сполук хрому та н1келю кадмш I його сполуки не належать до есенц1аль-них I однозначно вважаються не без печними забруднювача-ми виробничого середовища I довкшля [6, 8-11]. Для них характерш висока бюлопчна активнють I токсичн1сть, здат-н1сть до кумуляцп та 1ндукц1Т' утворення втьних радикал1в.
Як I 1нш1 метали, сполуки кад-м1ю - антагонюти селену та цинку, Тм властива висока спо-р1днен1сть до SH-груп.
Вказан1 ефекти можуть вести до зниження функци синтезу б1лк1в у печ1нц1, у тому числ1 тироксинзв'язувальних транспортних, а також до пригшчен-ня активност1 фермент1в дейо-диназ у р1зних органах. Наслщком цього, як I за дм 1нших метал1в, може бути недостатнють тиреогормон1в в орган1зм1 та порушення функци ЩЗ за типом ппотиреозу, що дае певний внесок та поглиблюе сумарний ефект метал1в.
Кр1м зазначених, у тому числ1 сп1льних для метал1в мехашз-м1в, у реал1зац1Т г1потиреозу за дм сполук кадм1ю, на нашу думку, певну роль можуть вщ1-гравати мехашзми, пов'язан1 з наявн1стю у них естрогеном1-метичних властивостей. Дючи под1бно до естроген1в, кадм1й здатний активувати рецептори естрогешв.
Як вщомо, б1льшу частоту вузлових захворювань I раку ЩЗ у жшок пов'язують саме з д1ею естроген1в та естрогено-м1метичних х1м1чних сполук на рецептори естрогешв, що зад1яш у кттинних процесах, причетних до посилення м1то-генних, м1грац1йних та швазив-них властивостей тиреоТдних кл1тин [13].
Експериментально доведено, що естрогени посилюють прол|ферацю тиреоцит1в, зни-жуючи поглинання йоду через пригшчення експрес1Т натрй йод-симпортера, який зд1й-снюе транспорт йоду у тирео-цити. Причому встановлено, що експрес1я цього ферменту регулюеться еп1генетичними мехашзмами - метилюванням промотора гена. Кр1м того, естрогени впливають на функ-ц1ю ЩЗ, п1двищуючи концент-рац1ю тироксинзв'язуючого глобул1ну у крови, що поглиблюе зниження р1вня вшьного тироксину [31].
Урахування наведених даних дозволяе припустити можливють струмогенного впливу сполук кадмю на ЩЗ та виник-нення раку завдяки зазначеним спшьним для Вм властивостям та притаманшй Тм естрогеном1-метичн1й активност1.
I нарешт1, ще один шлях впливу сполук кадмю на ЩЗ пов'язаний з властивою Тм разом з естрогенною активш-стю також андрогенною та антиандрогенною д1ею, що може спричинити порушення гормональних шлях1в I взаемо-д1ю Тх. Ц1 ефекти лежать в основ! механ1зм1в 1ндукц1Т' передм1хуровоТ залози [13], а також розглядаються багатьма фах1вцями як один з фактор1в ризику РЩЗ.
За даними л1тератури, сви-нець та його сполуки належать до високотоксичних ксенобю-тиюв, яким властива пол1троп-на д1я [5, 6, 8-10, 12, 15, 32].
Так, свинець мае високу спо-р1днен1сть з сульфпдрильними групами (SH-), е антагон1стом селену, наслщком чого може бути порушення метабол1зму тиреогормошв та зниження активност1 АОС.
Це п1дтверджено I в епщемю-лог1чних досл1дженнях, як1 свщчать про зниження кон-центрац1Т глютатюну та актив-ност1 фермент1в АОС у роб1тни-к1в, профес1йно експонованих до свинцю.
Низка бюефект1в, 1ндукова-них сполуками свинцю, е под1бними до бюефект1в, 1нду-кованих рад1оактивним випро-мшюванням (ушкодження кл1-тинних мембран, зниження р1вня функц1онально активних груп кштинних протеТн1в, при-гн1чення репарац1Т ДНК, порушення метабол1зму глютат1ону тощо). Це стало приводом вважати Тх речовинами, що мають радюм1метичш власти-вост1 [5].
Сполуки свинцю можуть впливати також на стан Щз, проявляючи струмогенний ефект [5, 21, 33]. Це пщтверд-жуеться кореляц1ею пошире-ност1 зоба та набутого г1поти-реозу з пщвищеними р1внями забруднення навколишнього середовища свинцем разом з шшими металами (м1ддю, мол1бденом). Кр1м того, по-трапляючи у тканину ЩЗ, свинець зв'язуеться з бтками та спричиняе розвиток ауто1мун-них реакцм в орган1.
17 ёэттошжг & Иеаьти№3 2017
Наявнють доказ1в про за-тримку свинцю у головному мозку та розлади функци ппо-таламо-г1поф1зарно-наднирко-воТ системи можуть свщчити, на нашу думку, про те, що в основ! струмогенного ефекту разом з Ышими сп1льними для метал1в механ1змами лежить також порушення синтезу тиреогормон1в на регуляторно-му р1вн1. Адже в1домо, що ппо-ф1з та г1поталамус е регуляторами гормоноутворення у ЩЗ.
Слщ зазначити, що реал1зац1Т' онкогенного ефекту метал1в у ЩЗ може сприяти також 1муно-токсичн1сть, яка е Тхньою спть-ною властив1стю. Численш досл1дження, к1льк1сть яких продовжуе зростати, свщчать про супресивний вплив мета-л1в на кл1тинну I гуморальну ланки 1мун1тету [6, 8, 34, 35].
Загальновизнаною е роль 1мунноТ системи у канцерогенез!, розлади якоТ розгля-даються як ендогенний фактор високого ризику виникнення раку. Пригшчення функци р1з-них ТТ компонент1в та порушення взаемодп м1ж ними сприяють збереженню, вижи-ванню трансформованих кш-тин та формуванню злояк1сних новоутворень.
Отже, проведене анал1тичне вивчення науковоТ 1нформац1Т у
контекст! досл1джуваного питання св1дчить про розр1зне-н1сть та обмежен1сть даних щодо розум1ння механ1зм1в впливу канцерогенних метал1в на виникнення I розвиток злоя-к1сних пухлин ЩЗ.
Разом з тим теоретичний анал1з накопиченого дониш фактичного матер1алу дозво-ляе сформулювати ц1л1сну кон-цепц1ю впливу ВМ на форму-вання захворюваност1 насе-лення на РЩЗ, яку можна зоб-разити у вигляд1 ппотетично'Т схеми (рис.).
Як бачимо, за комб1нованого надходження ВМ (хром, кад-м1й, н1кель, свинець) здатн1 впливати на ЩЗ через р1зно-маштш механ1зми на молекулярному, бюх1м1чному, кл1тин-ному, органному та системному р1внях, викликаючи каскад змш, як1 умовно можна подти-ти на два типи.
Перший тип - це змши, що можуть вщбуватися у тиреоци-тах через залучення генетич-них та етгенетичних мехашз-м1в I передують злояк1сним пухлинам.
Генетичн1 механ1зми реал1-зуються шляхом прямих I непрямих (оксидативних) уш-коджень ДНК з наступним фор-муванням генетичноТ неста-б1льност1 та виникненням мута-
Рисунок
Схема можливих шляхiв впливу металiв (хром, нiкель, кадмiй, свинець) на виникнення раку щитоподiбноГзалози за комбiнованого надходження до органiзму з забрудненим пов^рям
Генотоксичний та еп1геномний механ1зми ушкоджень незм1нених
тиреоцит1в
1мун1тет 1муносупрес1я
-►
щитопод1бна залоза ч
порушення синтезу метабол1зму гормон1в
зниження рюня тиреогормон1в
пряме та 1ндокринне
ушкодження ДНК, еглгенетичн1 ушкодження у незмЫених тиреоцитах
А1Т
ппотиреоз
актив1зац1я пролфераци
й
пряме та оксидантне ушкодження ДНК, еп1генетичн1 ушкодження у прол1феруючих кл1тинах
струмогенний ефект: пперпла-з1я, зоб, вузловi пролiферати
iндуковане та ендоген-не зростання АФК
1 1
н
и
а 1-
ута к
м СС
^
м а
о м
н р
е о
г
ь с
т о н а
'х р
ь т
^ а
ю н
а н
т и
с е
н ух п
Генотоксичний та етгеномний мехаызми ушкоджень пролiферуючих тиреоцитiв за струмогенноТ дм
Примтки: А1Т - аутоiмунний тиреодит; АФК - активнi форми кисню.
цм. Етгенетичш змiни вщбу-ваються через порушення про-цеав метилювання ДНК, моди-фiкацiю пстошв i можуть зумо-вити шактивацю низки генiв супресорiв пухлин та гешв ста-рiння, порушення функци транскрипцмних факторiв, пов'язаних з генами регулю-вання процесiв репарацiТ гене-тичних ушкоджень ДНК, проли фераци i апоптозу, та сприяють формуванню нестабшьност генома i зростанню схильност клiтин до мутацiй. У результат генетичних та епiгенетичних змiн вщбуваеться пухлинна трансформацiя тиреоцитiв з подальшим клональним добором цих кттин, що завершу-еться виникненням раку ЩЗ. Наведенi змiни стосуються переважно металiв (хром, нiкель), здатних затримуватися та накопичуватися безпосе-редньо у тканиш ЩЗ.
Друга категорiя ефектiв може виникати завдяки ток-сичнiй дiТ усiх вивчених ВМ i пов'язана з молекулярними та бiохiмiчними, iмунними змiна-ми, що можуть спричинити порушення рiзних етапiв синтезу, транспорту, метабол iзму гормошв та Тх функцюнування (взаемодiя з рецепторами тиреоТдних гормошв), запуск аутоiмунних захворювань (А1Т). Кшцевим результатом цих процесiв е зниження функци ЩЗ за типом ппотиреозу з подальшим розвитком проли феративно-пперпластичних процесiв, гiперплазiТ ЩЗ, вуз-лового зоба, аденом тощо (струмогенний ефект).
Довготривала пролiферацiя тиреоцитiв як така е певною детермшантою мутацм i разом з тим чутливим морфологiчним субстратом для виникнення генетичних та епiгенетичних змш через дю канцерогенних металiв i подальший добiр клону трансформованих кли тин. Поеднання наведених двох типiв ефектiв, викликаних металами, може сприяти при-швидшенню та збшьшенню ймовiрностi злоякiсноТ транс-формаци тиреоцитiв i появi раку.
У цьому контекст привер-тають увагу новi данi про те, що мутаци i пролiферацiя - проце-си скоординованi. Селективнi мутацiТ онкогешв породжують новi шляхи передавання сигна-лiв, що сприяе пролiферацiТ кттин, у результатi - посилена
№ 3 2017 ёэттошжт & Иеаьти 18
о
Н
уз
От
ТА
|со
К А
о.
пролiферацiя ще бтьше при-скорюе швидкiсть мутацiй [36]. Зрозумiло, що TaKi змiни можуть збiльшити ризик виник-нення РЩЗ.
Тобто метали викликають pi3-номаштш змiни на рiзних piB-нях, яю забезпечують форму-вання генетично!' нестабшьно-CTi, порушення енергетичного метaболiзму та aктивaцiю про-лiферaцiï тиреоци^в за одно-часного послаблення iмунного контролю, що характеризуе пухлинний рют.
Отже, можливi два шляхи виникнення раку - через нако-пичення генетичних прямих i непрямих ушкоджень з залу-ченням епiгенетичних змш у тиреоцитах та через шдукцю цих саме змiн у пролiферуючих клiтинaх iндуковaних металами вузлових захворювань (зоб, А1Т тощо). Очевидно, що внесок окремих метaлiв у сумарний канцерогенний ефект зале-жить не лише вщ типу та ктько-стi iндуковaних ними бюефек-^в, а й вiд рiвня забруднення цими речовинами та стввщно-шення мiж ними.
Варто пiдкреслити, що передбачуван мехaнiзми впли-ву метaлiв на формування зaхворювaностi населення на РЩЗ цшком узгоджуються з встановленим нами позитив-ним кореляцiйним зв'язком мiж показниками онкозахворюва-ностi населення i забруднен-ням атмосферного пов^ря металами.
Бiльш того, прогнозовaнi рiзнi мехашзми дiï метaлiв можна характеризувати як спе-цифiчнi для канцерогенезу (генотоксичш та епiгенетичнi), що вщграють етiологiчну роль, та неспецифiчнi токсичш ушкодження (порушення про-цесiв синтезу, транспорту, метaболiзму тиреогормошв,, ушкодження морфолопчно!' структури, формування ппок-сiйного стану з наступною ппо-функцiею та пролiферaтивно-гiперплaстичними змiнaми), якi належать до патогенетичних, сприяють канцерогенезу i його модифкаци, вiдповiдaють ви-явленому нами кореляцiйному зв'язку захворюваност населення на РЩЗ не тшьки з показниками канцерогенного ризику, а й з показниками неканцерогенного ризику. Ос-танне пщтверджуе можливiсть розвитку РЩЗ також через ста-дiю попередньо шдукованих
металами вузлових захворювань залози, яю багатьма фaхiвцями розглядаються як передрaковi.
Таким чином, результати проведеного aнaлiзу джерел нaуковоï шформацп дозво-ляють шляхом узагальнення даних передбачити ймовiр-нiсть впливу метaлiв на виникнення i розвиток злоякюних пухлин ЩЗ та визначити необхщнють подальших до-слiджень у цьому напрямку.
Висновки
Виявлено два типи змш за комбшованого надходження канцерогенних метaлiв (хром, нкель, кадмм, свинець) до оргaнiзму з атмосферними забрудненнями, яю можуть впливати на формування захворюваност на рак щитопо-дiбноï залози.
Перший тип - це специфiчнi для канцерогенезу змши, що можуть вiдбувaтися у тиреоцитах з включенням генетичних та етгенетичних мехaнiзмiв, передують злоякiсним пухли-нам i вiдiгрaють етiологiчну роль. У результат генетичних та етгенетичних змш вини-кають мутaцiï, вщбуваеться пухлинна трaнсформaцiя тире-оцитiв з подальшим клональ-ним добором цих кштин, що завершуеться виникненням раку ЩЗ. Зазначен змiни сто-суються переважно метaлiв (хром, нiкель), здатних затри-муватися та накопичуватися безпосередньо у ткaнинi ЩЗ.
Другий тип змш може вини-кати завдяки токсичшй дм усiх вивчених ВМ i пов'язаний зi змiнaми на рiзних рiвнях орга-нiзaцiï оргашзму, що можуть спричинити порушення рiзних етaпiв синтезу та регулювання гормошв, ïх транспорту, мета-болiзму та функцюнування, запуск aутоiмунних захворювань (А1Т). Кiнцевим результатом цих процеав е зниження функцiï ЩЗ за типом ппоти-реозу з подальшим розвитком пролiферaтивно-гiперплaстич-них процеав, гiперплaзiï ЩЗ, вузлових утворень (струмоген-ний ефект), пролiферуючi icni-тини яких е чутливим морфоло-пчним субстратом для шдуку-вання генетичних, етгенетичних змш канцерогенними металами, сприяють форму-ванню клону трансформованих кштин i мають патогенетичне значення. Поеднання наведе-них двох титв ефек^в на xni
порушень 1ндукованого металами 1мунного стану може сприяти збшьшенню та при-швидшенню ймов1рност1 злоя-юсно'[ трансформаци тиреоци-т1в i появи раку.
Можлив1 два шляхи виникнення раку: через накопичення генетичних прямих та непрямих ушкоджень ДНК i залучен-ня етгенетичних змш у незми нених тиреоцитах та через шдукщю аналопчних змш у пролiферуючих кттинах попередньо iндукованих металами вузлових утворень ЩЗ (ппер-плазiя ЩЗ, зоб, А1Т тощо) на xni iмуносупресií.
Л1ТЕРАТУРА
1. Литвиченко О.Н., Черниченко И.А., Цимба-люк С.Н. Влияние приоритетных химических канцерогенов атмосферного воздуха на заболеваемость населения раком щитовидной железы. Здоровье и окружающая среда: сб. науч. тр. Минск, 2015. Т. I, вып. 25. С. 55-58.
2. Черниченко I.O., Литвиченко О.М., Цимбалюк С.М., Швагер О.В., Соверткова Л.С., Баленко Н.В. Хiмiчнi канцеро-гени атмосферного пов^ря: вплив на захворюванють населення на рак щитоподiбноí залози. Ппена населених мюць: зб. наук. праць. Кшв, 2015. Вип. 66. С. 104-110.
3. Басков А.Я., Туленков Н.В. Методология научного исследования. К. : МАУП, 2004. 215 с.
4. Сердюк А.М., Белецкая Э.Н., Паранько Н.М., Шматков Г.Г Тяжелые металлы внешней среды и их влияние на репродуктивную функцию женщин. Днепропетровск : Арт-Пресс, 2004. 148 с.
5. Трахтенберг И.М. Тяжелые металлы как химические загрязнители производственной и окружающей среды. Довклля та здоров'я. 1997.
№ 2. С. 48-51.
6. Environmental and Occupational Medicine / Ed. By W.N. Rom. - Philadelfia. New-York, 1998. 1437 p.
7. JARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans. Arsenic, Metals, Fibers and Dusts. Lyon: IARC, 2012. Vol. 100.
P. 41-467.
8. Общая токсикология / под ред. Б.А. Курляндского,
В.А. Филова. М. : Медицина, 2002. 608 с.
9. Транхтенберг И.М., Колесников В.С., Луковенко В.П. Тяжелые металлы во внешней среде: современные гигиенические и токсикологические аспекты. Минск : Наука и техника, 1994. 285 с.
10. Трахтенберг 1.М., Чекман 1.С., Линник В.О., Каплуненко В.Г, Гутч М.П., Бтецька Е.М., Шаторна В.Ф., Онул Н.М. Взаeмодiя мкро-елемен^в: бюлопчний, медич-ний i со^альний аспекти. Всник НАН Украни. 2013.
№ 6. С. 11-20.
11. Дмитруха Н.М. До питан-ня нефротоксичноТ дií кадмiю. Украшський журнал з проблем медицини прац'1. 2010. № 2 (22). С. 36-41.
12. Петринич В.В. Характер токсичних ефек^в у щурiв з рiзною швидкютю ацетилю-вання за умов пщгострого впливу марганцю хлориду i свинцю ацетату та профтакти-ка за допомогою кверцетину : автореф. дис. канд. мед. наук. КиТв, 2013. 22 с.
13. WHO/UNEP State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals. 2012 :
An assessment of the state of the science of endocrine disrup-tors prepared by a group of experts for the United Nations Environment Programme (UNEP) and WHO. URL : http://www.who.int/ceh/publica-tions/endocrine/en/
14. Бтецька Е.М., Онул Н.М. Селен у довктли еколого-ппе-шчш аспекти проблеми : моно-графiя. Днтропетровськ : Акцент ПП, 2013. 292 с.
15. Ильичева С.А., Заридзе Д.Т. К вопросу о возможных механизмах канцерогенного действия свинца. Вопросы онкологии. 2008.
Т. 54, № 3. С. 268-271.
16. Агапова Л.С., Копнин Б.П. Прогресс в изучении молекулярных основ онкогенеза и новые способы контроля опухолевого роста. Вестник РАМН. 2007. № 11. С. 3-9.
17. Дурнев А.Д., Середе-нин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий). Москва, 1998. 328 с.
18. Хрипач Л.В., Ревазо-ва Ю.А., Рахманин Ю.А. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды. Вестник РАМН. 2004. № 3. С. 16-18.
19. Садогурська К.В., Каплуненко В.Г, Чекман 1.С. Хром i нанохром: властивост^ перспективи застосування у медичнм практицк Украшський медичний часопис. 2014. № 1. С. 14-16.
20. Тронько М.Д., Щербак О.В. Мкроелементи в ендокрино-логи. В1сник фармаколог^ та фармацИ. 2002. № 10.
С. 8-12.
21. Безруков О.Ф. Антропогенное загрязнение как фактор, способствующий возникновению патологии щитовидной железы. Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: тр. Крым. гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. 2007. Т. 143.
С. 29-36.
22. Пасечко Н.В., Свистун I.I., Швед Л.В. Комплексна оцшка показниюв iмунного статусу, прооксидантноТ та антиокси-дантноТ системи у хворих на дифузний токсичний зоб за умов йододефщиту. Кл1н1чна ендокринолопя та ендокринна х1рурпя. 2008. № 2 (23).
С. 14-17.
23. Гончарова О.А. Селен и щитовидная железа (обзор литературы и данные собственных исследований). Ендокринолопя. 2014. Т. 19. № 2. С. 149-155.
24. Salnikov K., Zhitkovich А. Genetic and epigenetic mechanisms in metal carcinogenesis and cocarcinogenesis: nickel, arsenic and chromium. Chem. Res. Toxicol. 2008. № 21.
P. 28-44.
25. Zhang X., Shuk-Mei Ho Epigenetics meets endocrinology. J. Mol. Endocrinol. 2011. Vol. 46 (1). R11-R32.
26. Baccarelli A., Bollati V. Epigenetics and environmental chemicals. Curr. Opin. Pediatr. 2009. Vol. 21 (2).
P. 243-251.
27. Bugalho M.J.M., Wohllk N., Hoff N.O., Cabanillas M.E. Thyroid oncology. J. of Thyroid Research. 2011. Articl. ID467570. URL : http://dx.doi.org/10.4061 /2011/467570
28. Prazeres H., Torres G., Rodrigues F., Pinto M., Pastoriza M.C., Gomes D., Cameselle-Teijeiro J. et al. Chromosomal, epigenetic and microRNA-mediated inactivation of LRP1B, a modulator of the extracellular environment of thy-
roid cancer cells. Oncogene. 2011. Vol. 30 (11). P. 13021317.
29. Pogribny I.P. Epigenetic events in tumorigenesis: putting pieces together. Exp. Oncol. 2010. Vol. 32 (3). P. 132-136.
30. Lu H., Shi X., Costa, Huang Ch. Carcinogenic effect of nickel compounds. Molecular and Cellular Biochemistry. 2005. № 279. P. 45-67.
31. Зотов А.С. Полинеопла-зия: рак щитовидной железы и рак молочной железы - частота, причины, механизмы развития. Проблемы эндокринологии. 2005. Т. 51 (6). С. 50-53.
32. Wright R.O. Biomarkers of Lead Exposure and DNA Methylation within Retrotrans-posons. Environmental Health Perspectives. 2010. Vol. 118 (6). P. 790-795.
33. Тарасюк О.О., Шишка Т. В., Сидор Л.М. та Ы. Деяк аспекти етюлогп йододефщитних захворювань. Сучаснi проблеми епiдемiологií, мiкробiологií та ппени : матер. наук.-практ. конф. Львiв, 2010. С.128-139.
34. Иванов С.Д. Железо как канцерогенный экотоксикант. Токсикологический вестник. 2005. № 2 (102). С. 34-41.
35. Михайлова И.В., Чесно-кова Л.В., Шарапова Н.В., Смолягин А.И., Красиков С.И. Некоторые показатели микроэлементного и антиоксидант-ного статуса крыс при хромовой интоксикации. Гигиена и санитария. 2014. № 3.
С. 71-74.
36. Застенская И.А., Пивень Н.Н., Кочубин-ская В.В., Кочубинский А.В. Изучение влияния полихлори-рованных бифенилов и тяжелых металлов на показатели иммунной системы в эксперименте. Токсикологический вестник. 2015. № 2. С. 40-45.
REFERENCES
1. Litvichenko O.N., Cherni-chenko I.A. & Tsimbaliuk S.N. Vliianie prioritetnykh khimich-eskikh kantserogenov atmos-fernogo vozdukha na zabole-vayemost naseleniya rakom shchitovidnoy zhelezy [Effect of the Foreground Chemical Carcinogens of Ambient Air on the Morbidity of Thyroid Gland Cancer among Population]. In : Zdorovie i okruzhayushchaya sreda: sb. nauch. tr. [Health and Environment]. Minsk ; 2015 ; I (25) : 55-58 (in Russian).
2. Chernychenko I.O., Lytvy-chenko O.M., Tsymbaliuk S.M., Shvaher O.V., Sovertkova L.S. & Balenko N.V. Khimichni kantsero-heny atmosfernoho povitria: vplyv na zakhvoriuvanist naselennia na rak shchytopodibnoi zalozy [Chemical Carcinogens of Ambient Air: Influence on the Population Morbidity of Thyroid Gland Cancer]. In : Hihiiena naselenykh mists: zb. nauk. prats [Hygiene of the Settlements: Coll.Sci.Works]. Kyiv; 2015; 66 : 104-110 (in Ukrainian).
3. Baskov A.Ya. & Tulenkov N.V. Metodologiya nauchnogo issle-dovaniya [Methodology of Scientific Research]. Kiev ; 2004 : 215 p. (in Russian).
4. Serdiuk A.M., Beletskaia E.N., Paranko N.M. & Shmatkov G.G. Tiazhelye metally vneshnei sredy i ikh vliyaniye na reproduk-tivnuiu funktsiyu zhenshchin [Environmental Heavy Metals and their Effect on the Reproductive Function of Women]. Dnepropetrovsk : Art-Press ; 2004 : 148 p. (in Russian).
5. Trakhtenberg I.M. Dovkillia ta zdorovia. 1997 ; 2 : 48-51 (in Russian).
6. Rom W.N. (ed.). Environmental and Occupational Medicine. Phila-delfia - New-York; 1998 : 1437 p.
7. JARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans. Arsenic, Metals, Fibers and Dusts. Lyon: IARC; 2012; 100 : 41-467.
8. Kurliandskiy B.A. & Filov V.A. (eds.). Obshchaya toksikologiya [ General Toxicology]. Moscow : Meditsina ; 2002 : 608 p.
(in Russian).
9. Trankhtenberg I.M., Koles-nikov V.S. & Lukovenko V.P. Tiazhelye metally vo vneshnei srede: sovremennyie gigienich-eskie i toksikologicheskie aspek-ty [Heavy Metals in the Environment: Modern Hygienic and Toxicological Aspects ]. Minsk : Nauka i tekhnika; 1994 : 285 p. (in Russian).
10. Trakhtenberh I.M., Chekman I.S., Lynnyk V.O., Kaplunenko V.H., Hulich M.P., Biletska E.M., Shatorna V.F. & Onul N.M. VisnykNAN Ukrainy. 2013 ; 6 : 11-20 (in Ukrainian).
11. Dmytrukha N.M. Ukrainskyi zhurnal z problem medytsynypratsi. 2010 ; № 2(22) : 36-41 (in Ukrainian).
12. Petrynych V.V. Kharakter toksychnykh efektiv u shchuriv z riznoiu shvydkistiu atsetyliuvannia za umov pidhostroho vplyvu
marhantsiu khlorydu i svyntsiu atsetatu ta profilaktyka za dopo-mohoiiu kvertsetynu : avtoref. dys. ... kand. med. nauk [Character of the Toxic Effects in Rats with a Different Rate of Acetylation under Conditions of Subacute Effect of Manganese Tetrachloride and Lead Acetate and Quercitin Prophylaxis : Abs. Thes. Cand. Med. Sci.]. Kyiv, 2013. 22 p. (in Ukrainian).
13. WHO/UNEP State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals. 2012 : An assessment of the state of the science of endocrine disruptors prepared by a group of experts for the United Nations Environment Programme (UNEP) and WHO. URL : http://www.who.int/ceh/ publications/endocrine/en/
14. Biletska E.M. & Onul N.M. Selen u dovkilli: ekoloho-hihienich-ni aspekty problemy : monohrafiia [Selenium in the Environment: Ecologic-and-Hygienic Aspects of the Problem : Monograph]. Dnipropetrovsk : Aktsent ; 2013 : 292 p. (in Ukrainian).
15. Ilicheva S.A. & Zaridze D.T. Voprosy onkologii. 2008 ; 54(3) : 268-271 (in Russian).
16. Agapova L.S. & Kopnin B.P. Vestnik RAMN. 2007 ; 11 : 3-9 (in Russian).
17. Durnev A.D. & Serede-nin S.B. Mutageny (skrining i farmakologicheskaya profilaktika vozdeistviy) [Mutagens (Screening and Pharmacological Prophylaxis)]. Moscow ; 1998 : 328 p. (in Russian).
18. Khripach L.V., Revazova Yu.A. & Rakhmanin Yu.A. Vestnik RAMN. 2004 ; 3 : 16-18 (in Russian).
19. Sadohurska K.V., Kaplunenko V.H. & Chekman I.S. Ukrainskyi medychnyi chasopys. 2014 ; 1 : 14-16 (in Ukrainian).
20. Tronko M.D. & Shcher-bak O.V. Visnyk farmakolohii ta farmatsii. 2002 ; 10 : 8-12
(in Ukrainian).
21. Bezrukov O.F. Antropo-gennoye zagriazneniye kak faktor, sposobstvuiushchiy vozni-knoveniyu patologii shchitovid-noy zhelezy [Anthropogenic Contamination as a Factor of the Beginning of Thyroid Gland Pathology]. In: Problemy, dos-tizheniya i perspektivy razvitiya mediko-biologicheskikh nauk i prakticheskogo zdravookhra-neniya [Problems, Achievements, and Perspectives of the Development of Medico-Biological Sciences and
Practical Public Health]. 2007 ; 143 : 29-36 (in Russian).
22. Pasechko N.V., Svystun I.I. & Shved L.V. Klinichna endo-krynolohiia ta endokrynna khirurhiia. 2008 ; 2 (23) : 14-17 (in Ukrainian).
23. Goncharova O.A. Endokrinologiya. 2014 ; 19(2) : 149-155 (in Russian).
24. Salnikov K. & Zhitkovich A. Chem. Res. Toxicol. 2008 ; 21 : 28-44.
25. Xiang Zhang & Shuk-Mei Ho J. Mol. Endocrinol. 2011 ; 46 (1) : R11-R32.
26. Baccarelli A. & Bollati V. Curr. Opin. Pediatr. 2009 ; 21(2) : 243-251.
27. Bugalho M.J.M., Wohllk N., Hoff N.O. & Cabanillas M.E. J. of Thyroid Research. 2011 ; Articl. ID467570. Available at: http://dx.doi.org/10.4061/2011/ 467570
28. Prazeres H., Torres G., Rodrigues F., Pinto M., Pastoriza M.C., Gomes D., Cameselle-Teijeiro J. et al. Oncogene. 2011 ; 30 (11) : 1302-1317.
29. Pogribny I.P. Exp. Oncol. 2010 ; 32 (3) : 132-136.
30. Lu H., Shi X., Costa M. & Huang Ch. Molecular and Cellular Biochemistry. 2005 ; 279 : 45-67.
31. Zotov A.S. Problemy endokrinologii. 2005 ; 51(6) : 50-53 (in Russian).
32. Wright R.O. Environmental Health Perspectives. 2010 ; 118 (6) : 790-795.
33. Tarasiuk O.O., Shyshka T.V., Sydor L.M. et al. Deiaki aspekty etiolohii iododefitsytnykh zakhvoriuvan [Some Aspects of the Aetiology of Iodine Deficiency Diseases]. In: Suchasni problemy epidemiolo-hii, mikrobiolohii ta hihiieny: mater. nauk.-prakt. konf. [Modern Problems of Epidemiology, Microbiology, and Hygiene: Mater. Sci.-Pract. Conf.] Lviv; 2010 : 128-139
(in Ukrainian).
34. Ivanov S.D. Toksi-kologicheskiy vestnik. 2005 ; 2(102) : 34-41 (in Russian).
35. Mikhailova I.V., Chesno-kova L.V., Sharapova N.V., Smoliagin A. I. & Krasikov S.I. Gigiiena i sanitariia. 2014 ; 3 : 71-74 (in Russian).
36. Zastenskaia I.A.,
Piven N.N., Kochubinskaia V.V. & Kochubinskiy A.V. Toksikologicheskiy vestnik. 2015 ; 2 : 40-45 (in Russian). Hagiftwna go pega^ii 08.02.2017
