CC BY
9
УДК: 616.33-002.44-07:546.41
РОЛЬ КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ И САНОГЕНЕЗЕ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ И КОРРЕКЦИЯ ЕЕ СДВИГОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Фомина Л. А.
Тверской государственный медицинский университет
THE ROLE OF CALCIUM-REGULATING SYSTEM IN THE PATHOGENESIS AND SANOGENESIS OF PEPTIC ULCER DISEASE AND POSSIBILITY OF ITS CHANGES CORRECTION IN THE TREATMENT OF RECURRENT DISEASE
Fomina L. A.
Tver state medical University
Фомина Людмила Артуровна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии
Резюме
Введение. Применение различных стандартных схем лечения рецидива язвенной болезни не привело к снижению ее заболеваемости и осложнений. Это может свидетельствовать о необходимости дальнейшего выяснения различных сторон патогенеза, саногенеза и лечения данного страдания. В частности недостаточно изучены состояние и значение кальцийрегулирующей системы при язвенной болезни.
Цель работы. Выяснить роль кальцийрегулирующей системы, метаболизма кальция и фосфора в ульцерогенезе и определить возможные пути коррекции выявленных нарушений при лечении рецидива язвенной болезни.
Материалы и методы. Обследовано 220 больных с рецидивом язвенной болезни с определением паратгормона, кальцитонина, кальция и фосфора крови, секреторной и моторной функций желудка.
Результаты. Рецидив язвенной болезни сопровождается значимым увеличением в крови паратгормона и кальция, некоторым повышением кальцитонина и достоверным снижением фосфора. Данным изменениям сопутствуют существенное повышение кислото- и пепсиногенообразующей функций желудка, уменьшение продукции гастрому-копротеидов и гипермоторный дискинез. Применение в лечении рецидива заболевания кальцитрина, нифедипина и этидроновой кислоты, устраняющих дисфункцию кальцийрегулирующей системы на различных уровнях ее нарушений, приводит к достоверному сокращению сроков ликвидации клинико-эндоскопических проявлений рецидива.
Заключение. Рецидив язвенной болезни протекает на фоне дисфункции кальцийрегулирующей системы, способствующей формированию патогенетических механизмов ульцерогенеза. Включение в комплекс лечения рецидива болезни препарата гормона С-клеток щитовидной железы кальцитрина, блокатора медленных кальциевых каналов нифедипина и бифосфоната этидроновой кислоты, способствующих устранению на различных уровнях нарушений в кальцийрегулирующей системе, патогенетически оправдано и клинически эффективно.
Ключевые слова: язвенная болезнь, кальцитонин, паратгормон, кальций, фосфор, кальцийрегулирующая система, кальцитрин, нифедипин, этидроновая кислота.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 134 (10): 19-24
Summary
Aim: to determine the condition calcium-regulating system, calcium-phosphate balance in the period of recurrence of peptic ulcer disease and possibility of correction changes in calcium-regulating system (drugs calcitonin, calcium channel-blocking agent, biphosphonate).
Materials and methods: 220 patients with peptic ulcer recurrence were examined with examinations of parathyrin, calcitonin, calcium and phosphorus in blood, secretory and motor functions of a stomach.
Results: it was established that a recurrence of peptic ulcer disease accompanied by significant increase of parathyrin and calcium in blood, small increase of calcitonin in blood, significant decrease phosphorus in blood. These changes, accompanied by a significant increase of secretory and motor functions of a stomach, reducing production gastromucoproteids.
Фомина
Людмила Артуровна
Fomina Ludmila A. Ludmifom@mail.ru
Application in the treatment of peptic ulcer disease calcitrinum, nifedipinum and etidronic acid leads to a significant clinical effect, the normalization of the level of calcium in blood and functions of the stomach.
Conclusion: recurrence of peptic ulcer disease has changes in calcium-regulating system. Application in complex treatment of recurrence of peptic hormone C-cells of the thyroid — calcitrinum, calcium channel-blocking agent — nifedipine and biphosphonate — etidronic acid are clinically effective.
Keywords: peptic ulcer, parathyrin, calcitonin, calcium, phosphorus, calcium-regulating system, calcitrinum, nifedipinum, etidronic acid.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 134 (10): 19-24
Ведение
В последние годы широко используются стандарты качества при диагностике и лечении различных нозологических форм. Это касается и достаточно распространенной патологии, как язвенная болезнь. Однако внедрение стандартного лечения с применением средств эрадикационной атихеликобактер-ной терапии не привело к заметному снижению ее заболеваемости и частоты возникновения осложнений [1,2]. Это может свидетельствовать, что не все аспекты патогенеза, саногенеза, диагностики и лечения данной патологии достаточно хорошо изучены. С этих позиций в настоящее время мало внимания уделяется значению нейро-эндокринной регуляции, в частности кальцийрегулирующей системе в ульцерогенезе [3,4,5].
Тем не менее, хорошо известно, что гормоны кальцийрегулирующей системы оказывают непосредственное влияние на состояние гастродуоде-нальной зоны [6,7]. Так, повышение активности паращитовидных желез и продукции паратгор-мона достаточно часто протекает на фоне эро-зивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, а нормализация их функции приводит к устранению этих изменений [8,9]. Напротив, гормон С-клеток щитовидной железы кальцитонин оказывает защитное действие на гаст-родуоденальную зону, снижая активность кислот-но-пептического фактора, нормализуя моторную
функцию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, улучшая процессы регенерации и репарации ее слизистой оболочки [10,11,12]. Влияние кальцийрегулирующих гормонов возможно и через изменения кальциево-фосфорного баланса, поскольку кальций стимулирует образование хлористоводородной кислоты и пепсиногена, усиливает моторную активность желудка, принимает участие в процессах микроциркуляции и гемостаза. Фосфор играет важную роль в процессах энергообеспечения клеток, входит в состав мембран и многих катализаторов, нормализует регенераторную активность тканей [13,14].
Имеются данные о положительном эффекте использования блокаторов медленных кальциевых каналов и препаратов кальцитонина при лечении ряда воспалительно-эрозивно-язвенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта [15,16,5].
Однако, выяснение роли кальцийрегулирующей системы в патогенезе и саногенезе язвенной болезни и совершенствование с этих позиций ее лечения требует дальнейших исследований.
Цель исследования — выяснить роль кальцийрегулирующей системы, метаболизма кальция и фосфора в ульцерогенезе и определить возможные пути коррекции выявленных нарушений при лечении рецидива язвенной болезни.
Материал и методы исследования
Обследовано 163 мужчины и 57 женщин с ре- I цидивом язвенной болезни в возрасте от 17 до I 60 лет. 53 (24,1%) из них имели язву желудка, 153 б (69,5%) — двенадцатиперстной кишки, у 14 (6,4%) г обнаружены сочетанные гастродуоденальные г язвы. Контрольная группа включала 30 здоровых с лиц-добровольцев. У всех пациентов проводилось с в динамике общеклиническое, эндоскопическое с исследования, определяли уровни паратгормо- д на и кальцитонина (с применением стандартных и наборов реактивов Ша-ша1 РТН), кальция (метод Л.А. Контарович и Л. Д. Белинской в моди- I фикации Л.И. Стрельникова) и фосфора (метод н А. Боданского) крови, а также кислото- (метод д фракционного зондирования по Н.И. Лепорско- I му в модификации Веретянова-Новикова-Мя- С соедова), пепсиногено- (метод В.Н. Туголукова), I
гастромукопротеидообразующую (метод Glass, Boyd) и моторную (электрогастрография по Со-бакину М. А.) функции желудка. Состояние регионарной микроциркуляции определяли при гистологическом изучении биоптатов слизистой оболочки периульцерозной зоны и области рубца с окраской срезов гематоксилином-эозином и постановкой ШИК-реакции с уточнением явлений дистрофии и некроза, характера инфильтрации и репаративных процессов.
Для сравнительного анализа полученных данных использовали статистические методы с применением пакета программ «Statistica» — версия 8,0 для Windows. При оценки достоверности различия выборок применяли параметрический t-критерий Стьюдента. За достоверность принимали различие при уровне вероятности 95% и более (р<0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Установлено, что рецидив язвенной болезни протекал на фоне функциональных сдвигов в кальцийрегулирующей системе, характер которых зависел от активности ульцерозного процесса (табл. 1).
В острую фазу рецидива заболевания при наличии выраженного болевого и диспепсического синдромов, гастродуоденальных язв с периуль-церозным воспалением и признаками микрокровотечений, некроза и некробиоза окружающих тканей, микроциркуляторных расстройств, характеризующихся расширением и полнокровием микрососудов, агрегацией, стазом и тромбозом в них форменных элементов крови, периваскулярным отеком и геморрагиями, наблюдалось значимое увеличение паратгормона и кальция, некоторое повышение кальцитонина, существенное снижение фосфора в крови. Дисфункция в продукции кальцийрегулирующих гормонов с преобладанием в крови паратгормона отразилась на снижении значения кальцитонин-паратиринового индекса.
В фазу рубцевания и эпителизации при ликвидации клинических и эндоскопических признаков рецидива заболевания, уровень паратгормона крови снижался практически до нормальных величин, а кальцитонина — повышался и достоверно превышал его уровень в крови у здоровых лиц. Кальци-тонин-паратириновый индекс значимо возрастал и стал существенно выше, чем в норме. Кальций крови снижался, но превышал его уровень у здоровых лиц, а фосфор нормализовался. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки из области рубца показало отсутствие некроза тканей, существенное улучшение микроциркуляции, ликвидацию периваскулярного отека и геморрагий, активацию фибробластических реакций и процессов репарации.
Сдвигам в кальцийрегулирующей системе и кальциво-фосфорном балансе в период рецидива язвенной болезни сопутствовали нарушения функций желудка. В острую фазу рецидива заболевания при преобладании активности паращитовидных желез и увеличении кальция крови отмечалось значимое повышение кислото- (стимулированная секреция соляной кислоты 4,11±0,22 моль/ч, при показателе у здоровых — 1,60±0,33 моль/ч, р<0,05) и пепсиногенообразования (пепсин желудочного сока 67,04±3,93 г/л, при норме — 30,20±0,60 г/л, р<0,05), существенное снижение выработки га-стромукопротеидов (0,12±0,01 г/л, у здоровых — 0,18±0,01, р<0,05) и гипермоторный дискинез желудка по данным электрогастрографии (амплитуда
биопотенциалов — 0,30±0,04 мв, частота биопотенциалов — 2,70±0,02 в минуту, при норме 0,18±0,02 и 2,99±0,09 соответственно, р<0,05). В фазу рубцевания и эпителизации при повышенной активности С-клеток щитовидной железы, уменьшении кальция, нормализации паратгормона и фосфора крови выявлялось достоверное (р<0,05) снижение показателей кислото- (стимулированная секреция соляной кислоты 2,76±0,38 моль/ч), пепсиногенообразования (пепсин желудочного сока 38,34±2,73 г/л), повышение продукции гастромукопротеидов (0,19±0,02 г/л) практически до нормальных величин (р<0,1), ликвидация гипермоторного дискинеза желудка (амплитуда биопотенциалов электрога-строграмм 0,19±0,01 мв, частота биопотенциалов 2,89±0,06 в минуту).
Выявлена прямая корреляционная связь между повышением кислото-, пепсиногенообразую-щей, моторной функциями желудка, снижением продукции гастромукопротеидов и увеличением паратгормона и кальция крови, и обратная — с содержанием в ней кальцитонина и фосфора.
Представленные данные показывают, что повышенную активность паращитовидных желез и увеличение кальция в крови в острую фазу рецидива язвенной болезни следует рассматривать как патогенную реакцию, способствующую нарушению функций желудка, регионарной микроциркуляции и усилению деструктивных изменений в гастродуо-денальной зоне, а активацию С-клеток щитовидной железы в фазу рубцевания и эпителизации как саногенную реакцию, направленную на включение защитных механизмов и рубцевание язв (рис.1).
Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения в комплекс терапии рецидива язвенной болезни препаратов, направленных на устранение патогенетических сдвигов в кальцийрегулирующей системе путем воздействия на различные звенья ее нарушений.
С этой целью все больные были разделены на 4 группы. Пациенты первой (контрольной) группы в количестве 60 человек получали комплексную стандартную терапию, состоящую из диеты, ци-топротекторов, антисекреторных препаратов и по показаниям средств эрадикационной антихелико-бактерной терапии. Вторую группу составили 50 пациентов, получавших в составе комплексного лечения препарат С-клеток щитовидной железы — кальцитрин по 1-2 ЕД внутримышечно один раз в сутки в течение 15-20 дней с целью устранения дисбаланса кальцийрегулирующих гормонов.
Показатели Здоровые (n=30) Острая фаза рецидива (n=53) Фаза рубцевания и эпителизации (п=59)
паратгормон крови, пмоль/л 13,10±2,69 29,17±4,27* 16,49±3,11
Кальцитонин крови, пмоль/л 14,78±7,51 18,40±8,00 24,10±3,39*
Кальцитонин-паратириновый индекс,% 120,31±26,00 87,36±22,19 189,81±21,81*
кальций крови, ммоль/л 2,03±0,05 2,25±0,02* 2,15±0,03*
фосфор крови, ммоль/л 1,08±0,02 1,02±0,01* 1,06±0,01
Таблица 1.
Показатели функционального состояния кальцийрегулирующей системы при рецидиве язвенной болезни (М±m)
Примечание:
* — достоверность различий со здоровыми (р<0,05) п — количество обследованных
Рисунок 1.
Кальцийрегулирующая система и рецидив язвенной болезни
Таблица 2.
Показатели эффективности лечения больных язвенной болезнью в группах (МгсО.
Примечание:
* — достоверность различий с первой группой п — количество обследованных
больные
1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
сроки ликвидации болевого синдрома, дни 9,38±1,36 6,75±0,49 5,89±0,33* 5,35±0,46*
сроки ликвидации диспепсических расстройств, дни 8,41±1,98 5,33±0,52 4,59±0,27* 4,77±0,49
сроки рубцевания язв, дни 22,53±0,74 20,26±0,63* 19,34±0,25* 17,7±0,71*
частота рубцевания язв,% 86,7 94,0 96,7 100,0
п 60 50 90 20
Рисунок 2
Пути коррекции функциональных нарушений каль-цийрегулирующей системы при рецидиве язвенной болезни.
В третью группу вошло 90 больных, которым в терапию был включен в течение 20-25 дней блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин по 10 мг три раза в сутки для снижения патогенного воздействия повышенного уровня кальция крови на морфофункциональное состояние желудка и двенадцатиперстной кишки. Четвертая группа включала 20 больных, получавших в течение 10-15 дней в составе комплексной терапии бифосфонат — этидроновую кислоту по 15 мл 2% раствора per os трижды в сутки, устраняющую кальциево-фос-форный дисбаланс и активирующую процессы репарации. У всех пациентов в процессе лечения контролировали состояние кальцийрегулирующей системы и функций желудка, динамику основных клинических симптомов заболевания, сроки и процент рубцевания язв (табл. 2).
Из данных таблицы следует, что при включении препаратов устраняющих дисбаланс каль-цийрегулирующих гормонов (вторая группа) и нормализующих кальциево-фосфорный баланс (третья и четвертая группы) отмечалось по сравнению с больными первой группы, получавшими комплексную стандартную терапию, отчетливое уменьшение сроков ликвидации болевого и диспепсического синдромов, рубцевания язв и повышение частоты их заживления. Особенно выраженный терапевтический эффект наблюдался у пациентов третьей и четвертой групп, получавших в комплексе терапии нифедипин и этидроно-вую кислоту.
Учитывая учение А.М. Уголева [17] о функциональных блоках, в котором показано, что взаимодействие различных частей одной системы обычно происходит с помощью химического мессенджера, осуществляющего формирование связей в пределах функционального блока. С этих позиций, учитывая имеющиеся в литературе сведения и представленные в настоящей работе данные, можно расценивать кальцийрегулирующую систему как функциональный блок, мессенджером в нем выступает кальций, уровень которого в крови тесно связан с изменением соотношения кальцийрегулирующих гормонов. Это нашло подтверждение при изучении кальциемии у пациентов в процессе их лечения. Так после курса лечения в первой (контрольной) группе больных уровень кальция в крови снизился (2,15±0,03 ммоль/л), однако оставался достоверно (р<0,05) выше по сравнению со здоровыми, в то время, как во второй, третьей и четвертой группах при включении в терапию кальцитрина, нифедипина или этидроновой кислоты он нормализовался (2,05±0,02; 2,04±0,03; 2,07±0,02 ммоль/л соответственно, р>0,1).
Однако с учетом современного положения о механизмах нейро-эндокринной регуляции и наших предыдущих исследований [18,19], следует считать, что влияние кальцийрегулирующей системы осуществляется и через воздействие ее гормонов, и фосфора. Эти данные позволили нам предложить рациональные пути коррекции функциональных сдвигов в кальцийрегулирующем блоке при лечении рецидива язвенной болезни (рис. 2).
Заключение
Рецидив язвенной болезни сопровождается нарушением функционального состояния кальцийрегулирующей системы, гормоны которой и каль-циево-фосфорный баланс оказывают влияние на морфофункциональное состояние желудка и двенадцатиперстной кишки на клеточной, субклеточном и органном уровнях.
Острая фаза рецидива заболевания протекает на фоне существенного повышения функции паращи-товидных желез, относительной недостаточности С-клеток щитовидной железы, увеличения кальция и снижения фосфора крови, способствующих формированию патогенетических механизмов ульце-розного процесса.
В фазу рубцевания и эпителизации происходит нормализация функции паращитовидных желез и фосфора, снижение кальция крови, достоверное повышение активности С-клеток щитовидной железы, что способствует устранению патогенных
механизмов, включению саногенных реакций и ликвидации рецидива болезни.
Включение в комплексную терапию рецидива язвенной болезни препарата С-клеток щитовидной железы в качестве заместительной терапии, блокаторов медленных кальциевых каналов, устраняющих патогенное влияние избыточного уровня ионов кальция в крови на морфофункциональное состояние гастродуо-денальной зоны, и бифосфонатов, нормализующих кальциево-фосфорный дисбаланс, является патогенетически оправданным и клинически эффективным.
Кальцийрегулирующая система как функциональный блок имеет важное значение в формировании механизмов адаптации организма при стрессорных воздействиях, а ее состояние должно учитываться при совершенствовании методов профилактики и лечения язвенной болезни.
Литература
1. Филимонов Р. М. Курортное лечение заболеваний органов пищеварения / — М.:«Полиграфист». — 2012. — С. 90-176.
2. Циммерман Я. С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии / — М.: «Медпрес-синформ». — 2013. — С. 85-124
3. Чернин В. В. Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки Руководство для врачей / — М.: «Медицинское информационное агентство». — 2010. — С. 262-423.
4. Мосин В. И. Язвенная болезнь: Гормональные аспекты патогенеза / Ставрополь. — 1981. — 181 с.
5. Горожанкина М. А. Функциональное состояние па- 12. ращитовидных, С-клеток щитовидных желез и значение кальцийрегулирующей системы в патогенезе язвенной болезни // Авторреф. дисс. канд. мед. наук. Саратов. —1989. — 17 с. 13.
6. Чернин В. В. Клинико-экспериментальные аспекты патогенеза, саногенеза и лечения язвенной болезни / 14. Тверь. — 1994. — 256 с.
7. Чернин В. В., Фомина Л. А., Хомулло Г. В. Значение кальцийрегулирующей системы в патогенезе экспериментальной язвы желудка у кроликов // Экспе- 15. риментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 11. — С. 63-66.
8. Нурманбетов Д. Н., Калинин А. П. Гастроскопия в диагностике язв желудка и двенадцатиперстной кишки 16. у больных первичным гиперпаратиреозом // Здравоохранение Киргизии. — 1990. — № 4. — С. 45-49.
9. Kleinpeter M. A. Spectrum of complications related to secondary hyperparathyroidism in a peritoneal dialysis patient // Adv. Perit. Dial. — 2000. — Vol. 16. — 17. P. 286-290.
10. Гребенев А. Л., Брискин А. И., Цветкова Л. И. Воздей- 18. ствие кальцитонина на кислотовыделительную функцию желудка и ульцерогенез (Экспериментальное исследование). // Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии: Всесоюзная конференция гастроэнтерологов, 12-я: Материалы. Львов. — 1977. — С. 80-81.
11. Morley J. E., Levin A. S., Silvis S. E. Intraventricular calcitonin inhibits gastric acid secretion // Science. — 1981. — 214/4521. — Р. 671-673.
Bates R. F.L., Buckley G. A., Strettle R. J. The action of calcitonin on indomethacin-induced gastric ulceration in the mouse // Brit. J. Pharmacol. — 1979. — Vol. 66. — N1. — H. 154-156.
Маршалл В. Дж. Клиническая биохимия/Пер. с англ. М., СПб, Бином — Невский диалект. — 2002. — 348 с. Чернин В. В., Фомина Л. А. Особенности кальцие-во-фосфорного баланса и его значение в течении рецидива язвенной болезни // Терапевтический архив. — 2013. — Т. 85. — № 2. — С. 13-16. Фомина Л. А. Патогенетические основы применения антагонистов кальция в лечении рецидива язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2003. — № 4. — С. 41-48. Циммерман Я. С., Будник Ю. Б. Предпосылки к применению антагонистов кальция в лечении заболеваний органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. — 1995. — Т. 5. — № 3. — С. 22-28. Уголев А. М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций / Л.: Наука. — 1985. — 544 с. Фомина Л. А., Чернин В. В. Кальцийрегулирующая система в патогенезе язвенной болезни, нарушениях микроциркуляции и гемостаза // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — № 6 (106). — С. 38-42.
Фомина Л. А. Кальциево-фосфорный обмен при рецидиве язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2011. — № 12. — С. 22-26.
