CC BY
127
Роль инсулиносенситайзеров и препаратов кальция с витамином D в комплексной терапии синдрома поликистозных яичников
Проф. И.В. КУЗНЕЦОВА
The role of insulin sensitizers and calcium plus vitamin D3 preparations in the combined treatment of polycystic ovary syndrome
I.V. KUZNETSOVA
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой мультифакторное заболевание с генетической предрасположенностью, которое развивается при действии неблагоприятных средовых факторов. Одним из важнейших факторов, провоцирующих гиперандрогенную ановуляцию при СПКЯ, является патологическая инсулинорезистентность, возникающая у предрасположенных лиц на фоне избыточного питания и недостаточной физической активности. Помимо нарушения энергетического баланса, в развитии метаболических нарушений и дисфункции яичников при СПКЯ играют роль такие факторы, как недостаточность кальция и витамина D. Эти же факторы, наряду с ожирением и инсулиноре-зистентностью определяют широкий спектр осложнений СПКЯ. Накоплено немало данных о положительном влиянии приема инсулиносенситайзеров, особенно, метформина как на функцию яичников, так и в отношении профилактики рисков СПКЯ. Менее изучены возможности микронутриентной поддержки, в частности, применения кальция и витамина D. Результаты проведенных исследований позволяют надеяться на хорошие перспективы применения этой терапии в профилактике развития СПКЯ и его последствий.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность, мет-формин, кальций, витамин D.
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a multifactor diseases associated with genetic predisposition to this pathology that develops under effect of the unfavourable environmental factors. One of the main causes that provokes hyperandrogenic anovulation in PCOS is pathologic insulin resistance arising in the predisposed subjects as a result of supranormal dietary intake and low physical activity. Such factors as calcium and vitamin D insufficiency, besides other metabolic disturbances and ovarian dysfunction, play an important role in the energy imbalance associated with PCOS. Moreover, these factors along with obesity and insulin resistance are responsible for a broad spectrum of PCOS complications. There is a wealth of data suggesting the positive influence of insulin sensitizers (in the first place, metformin) on the ovarian function and their prophylactic effect on the risk of PCOS. The effectiveness of therapy using such micronutrients as calcium and vitamin D is less known. However, the results of the relevant studies give evidence of good prospects for their application for the prevention of PCOS and its consequences.
Key words: polycystic ovary syndrome, obesity, metabolic syndrome, insulin resistance, metfomin, calcium, vitamin D.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний у женщин репродуктивного возраста и характеризуется гиперандрогенией, нарушениями менструального цикла и морфофункци-ональными изменениями яичников [1—3]. Представления о СПКЯ за последние 20 лет претерпели значительную метаморфозу, и ныне это заболевание рассматривается как системное патологическое состояние, в развитие которого вовлечены эндокринные и метаболические механизмы. СПКЯ ассоциирован с множественными факторами разнообразного риска, включая резистентность к инсулину, висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе и метаболический синдром [3]. Соответственно, и последствия СПКЯ многогранны и связаны с повышением риска как гинекологических опухолевых заболеваний, так
и сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Менее изученные, но не менее важные факторы — воспаление, тромбоз, окислительный стресс, апноэ во сне, эндотелиальная дисфункция, жесткость артериальной стенки — также необходимо учитывать в прогнозе состояния здоровья женщин [4, 5]. Учитывая весь комплекс неблагоприятных последствий СПКЯ, клиницисты должны планировать его лечение с позиций системного подхода, решающего задачи восстановления репродуктивного здоровья и одновременно обеспечивающего профилактику онкологического и кардиометабо-лического риска.
Вклад гормонального и метаболического компонента СПКЯ в формирование репродуктивных, онкологических и кардиометаболических заболеваний трудно рассматривать отдельно, поскольку они поддерживают и усугубляют друг друга. Главной ха-
© И.В. Кузнецова, 2013
e-mail: [email protected]
рактеристикой гормонального дисбаланса при этом является гиперандрогения, гипопрогестеронемия и относительная гиперэстрогения, а основой метаболических нарушений — инсулинорезистентность (ИР).
Механизм развития ИР сложен и не до конца ясен. У лиц с генетической предрасположенностью под воздействием таких факторов окружающей среды, как высококалорийное питание с избытком содержания насыщенных жиров в рационе и дефицитом микронутриентов, низкая физическая активность, на фоне увеличения массы тела и прогресси-рования ожирения появляется и усугубляется ИР.
Клиническим маркером ИР служит висцеральное ожирение, наблюдаемое примерно у '/3 больных СПКЯ [6], и оно же является фактором риска нарушений менструальной функции [7], распространенность которых при ожирении достигает 46—96% [8]. Адипоциты висцеральной жировой ткани имеют более высокую плотность и чувствительность р1-, р2- и р3-адренорецепторов, рецепторов глюкокор-тикоидов и андрогенов, сниженное число и аффинность а2-адренорецепторов и рецепторов инсулина по сравнению с подкожным жиром. Эти рецептор-ные особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитиче-скому действию катехоламинов и низкую — к анти-липолитическому действию инсулина.
Свободные жирные кислоты (СЖК), высвобождающиеся вследствие липолиза, в больших количествах поступают в портальную вену, а затем в печень. Это приводит к уменьшению связывания и деградации инсулина гепатоцитами (печеночная ИР) и способствует торможению супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью. Повышение уровня глюкозы вызывает компенсаторную гиперинсулинемию и развитие ИР скелетной мускулатуры. В жировой ткани ИР развивается при накоплении большого количества жира в адипоцитах и их гипертрофии [9], являясь, в отличие от печеночной и мышечной ИР, прямым следствием ожирения. ИР печени и скелетной мускулатуры могут развиваться и у лиц с нормальной массой тела; это объясняет большую распространенность ИР среди больных СПКЯ по сравнению с больными с ожирением. Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину при СПКЯ выявляется в 40—70%, т.е. в 2—3 раза чаще, чем в популяции [10].
ИР играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома (МС), предвестника СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем ИР и компенсаторная гиперинсулинемия значительно влияют на биосинтез стероидов как в яичниках, так и в надпочечниках, усиливая врожденную склонность эндокринных желез больных СПКЯ к избыточной секреции андрогенов. Под влиянием гипер-
инсулинемии страдает синтетическая функция печени; при этом снижается синтез белков-переносчиков гормонов: глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), белков, связывающих инсулино-подобные факторы роста (ИФРСБ), глобулина, связывающего кортизол (ГСК). В крови увеличиваются свободные фракции андрогенов (в основном тестостерона), эстрадиола, ИФР, кортизола, что приводит к повышению их биологического действия на органы и ткани [11].
Гормональный дисбаланс, особенно гиперан-дрогения и гипопрогестеронемия, поддерживают метаболические нарушения при СПКЯ. Избыток андрогенов ведет к перераспределению жировой ткани с акцентом на висцеральный жир. Это влечет за собой множественные метаболические последствия, определяющие риск развития МС. В постменопаузе, физиологической характеристикой которой является относительная гиперандрогения, высоко-нормальный уровень общего тестостерона связан с трехкратным повышением риска МС [относительный риск (ОР) 3,15; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,57—6,35] и кардиоваскулярных рисков (ОР 2,95; 95% ДИ 1,2—7,3) [12]. Патологическая гиперандрогения в репродуктивном возрасте обусловливает те же риски, хотя и отсроченные по реализации.
Одновременно с гиперандрогенемией абсолютная гипопрогестеронемия вносит свой вклад в развитие МС. Отсутствие физиологических антимине-ралокортикоидных влияний прогестерона позволяет альдостерону активизировать ренин-ангиотен-зин-альдостероновую систему (РААС), в том числе ее компоненты, расположенные в жировой ткани. Вследствие действия альдостерона на адипоциты усиливаются процессы их дифференцировки, что приводит к увеличению массы висцерального жира. Таким образом, гормональный дисбаланс у женщин с СПКЯ повышает исходную инсулинорезистент-ность и провоцирует дополнительную прибавку массы висцеральной жировой ткани.
Разумеется, ситуация усугубляется внешними влияниями, среди которых и широко известные (переедание, содержание в пищевом рационе большого количества жиров, низкая физическая активность), и менее изученные, такие как микронутриентный состав пищи, недостаточная инсоляция. Важно, что эти факторы внешней среды оказывают негативное влияние не только на процессы метаболизма, но и непосредственно на овариальную функцию.
Одним из недооцененных факторов риска ова-риальной и метаболической дисфункции является дефицит кальция и витамина D. Кальций играет ключевую роль в ряде жизненно важных процессов, таких как деление и дифференцировка клеток, проведение нервных импульсов, обеспечение циклов сокращения-расслабления гладкой и поперечнопо-
лосатой мускулатуры, трансмембранных ионных реакций, деятельность нейросекреторных органов, выработка и проведение сигнала некоторых гормонов, ферментов и других биологически активных веществ, свертывание крови. Внескелетные эффекты витамина D менее известны, но открытие его рецепторов (VDR) и фермента 1а-гидроксилазы в различных тканях организма, включая клетки поджелудочной железы, иммунной системы, эндотелия сосудов, желудка, эпидермиса, толстой кишки и плаценты, поставило витамин D в один ряд с гормонами и побудило к широким исследованиям его свойств [13, 14].
Витамин D обладает широким спектром плейо-тропных эффектов на внутриклеточные регуля-торные механизмы, апоптоз, осуществляя их в разнообразных тканях, в том числе, яичниках [13]. Исследования на животных показали роль кальция в созревании ооцита, инициации и прогрессии развития фолликулов [15]; следовательно, нарушения кальциевой регуляции могут нести ответственность за расстройства нормального фол-ликулогенеза. Совместно с кальцием витамин D участвует в процессах репродукции [16]. Дефицит витамина D приводит к формированию ИР, которая провоцирует гиперандрогению и нарушения менструальной функции. Дефицит и кальция, и витамина D считается потенциальным фактором риска ожирения [16—18]. Более того, продемонстрирована обратная связь между ожирением и концентрациями 25(ОН^ и 1,25(ОН^ у больных с СПКЯ [18]. Таким образом, планируя лечение такого заболевания, как СПКЯ, ассоциированного с множественными метаболическими расстройствами, необходимо принимать во внимание возможность коррекции обменных нарушений и ассоциированных с ними факторов внешней среды. Это позволит не только улучшить профиль кардиометаболического риска, но и облегчить решения репродуктивных задач.
Восстановление фертильности и воздействие на гиперандрогению, как основного патогенетического звена СПКЯ, относительно недавно стало включать лекарственные средства, улучшающие чувствительность тканей к инсулину. Согласно многочисленным данным [19], потеря массы тела и прием метформина снижают уровень андрогенов и выраженность внешних симптомов гиперандрогении. Нормализация гормонального баланса происходит одновременно с уменьшением концентрации инсулина, что еще раз демонстрирует сопряженность разных компонентов эндокринного и метаболического гомеостаза.
Традиционно первой линией терапии, направленной на восстановление фертильности у больных с СПКЯ, является антиэстроген кломифена цитрат, стимулирующий овуляцию. Однако инсулиносен-
ситайзеры могут представлять альтернативу кломифена цитрату, способствуя восстановлению спонтанной овуляции, либо дополнять его действие, улучшая исходы непрямой стимуляции [20—23]. Сравнительное исследование эффективности мет-формина, кломифена цитрата и комбинации этих двух средств продемонстрировало достижение овуляции в 23,7% случаев при использовании метфор-мина, 59% — кломифена и 68,4% — их комбинации (с рождением детей в 7,9, 15,4 и 21,1% соответственно) [24].
Совместное назначение кальция в суточной дозе 1000 мг с витамином D в суточной дозе 400 МЕ и метформина позволяет добиться регулярного менструального цикла у 54—70% больных с СПКЯ и спонтанного наступления беременности у 15—18% женщин [25, 26]. Следует отметить, что эти впечатляющие результаты были получены на популяции больных с СПКЯ с исходными нарушениями метаболизма и дефицитом витамина D.
Если восстановление фертильности занимает ограниченный период времени, то коррекция кар-диометаболического риска является стратегически важной задачей длительного ведения больных СПКЯ. Повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории пациентов подтверждается исследованиями, выявившими аномальный диаметр брахиальной артерии (ДБА) исходно и после реактивной гиперемии, аномальную дилатацию и увеличенную толщину интима-медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА). В дополнение к этому, концентрация эндотелина-1 (ЭТ-1), одного из наиболее мощных вазоконстрикторов, биохимического маркера эндотелиальной функции, существенно изменена у больных с СПКЯ [27].
В настоящее время выделяют три группы кардио-васкулярного риска, ассоциированного с СПКЯ: группа высокого кардиоваскулярного риска включает больных с метаболическим синдромом и/или клиническими проявлениями атеросклероза; группа умеренно высокого риска — больных с ожирением; остальных пациенток характеризует низкий (по-пуляционный) риск. В связи с этим становится понятным преимущественное направление профилактических воздействий на коррекцию обмена веществ и массы тела.
Использование метформина у больных с СПКЯ не только уменьшает проявления гиперандрогении и снижает риск СД2, но и положительно влияет на кардиоваскулярный риск. 6-месячный курс метфор-мина улучшает параметры структуры и функции эндотелия, редуцируя риск сердечно-сосудистой патологии [27]. У больных СД2 применение метформина снижает уровень гомоцистеина [28]. Широко известное британское исследование UK Prospective Diabetic Study (UKPDS) обнаружило, что применение метформина у больных СД приводит к сниже-
нию риска инфаркта миокарда на 39% и общей смертности на 36% [29].
Ряд исследований демонстрирует хороший эффект рационального питания и физической активности в отношении эндокринных параметров, даже в отсутствие значимой потери массы тела. Например, применение омега-3 жирных кислот благоприятно отражается на состоянии печени при ее стеато-зе и положительно влияет на профиль кардиоваску-лярного риска у больных с СПКЯ [30]. Существуют многочисленные свидетельства влияния витамина D и кальция на метаболизм глюкозы и инсулина и его роли в улучшении течения СД2 [31].
Дефицит витамина D сопровождается развитием дислипидемий и увеличением концентрации ли-попротеинов низкой плотности (ЛПНП). Прием кальция у здоровых женщин в постменопаузе увеличивает отношение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) к ЛПНП почти на 20%, уменьшает массу тела и редуцирует АД [32], что может иметь про-тективный эффект в отношении развития сердечнососудистых заболеваний, в том числе и у больных с СПКЯ, имеющих склонность к дислипидемиям. Существует, однако, и иное мнение о влиянии кальция на сердечно-сосудистую систему.
Сомнения касаются применения кальция у женщин в постменопаузе, и это непосредственно относится к больным с СПКЯ, потому что профилактика кардиометаболического риска у этой категории пациентов не заканчивается с прекращением менструальной функции, а наоборот, требует большего внимания.
В исследовании Women's Health Initiative (WHI) не было обнаружено влияния приема препаратов кальция на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в возрасте старше 62 лет [33]. Негативное влияние приема 1 г цитрата кальция у здоровых женщин в постменопаузе на риск сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрировало 5-летнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), обнаружившее достоверно большее число случаев инфаркта миокарда (р=0,01) по сравнению с лицами, не принимавшими препараты кальция. Однако для оценки этих результатов необходимо учитывать небольшое количество и возраст участниц (в среднем 74 года), так как с возрастом риск сердечнососудистых заболеваний увеличивается и без приема кальция [34]. В то же время наблюдательные ко-гортные исследования продемонстрировали снижение смертности при использовании препаратов кальция, что по большей части отражает снижение смертности вследствие кардиоваскулярных событий.
Витамин D, как и кальций, изучается с позиций снижения уровня смертности вследствие сердечнососудистых заболеваний. В исследовании Third National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES III) было установлено, что у участников, имевших уровень витамина D в сыворотке выше 40 нг/мл, показатель сердечно-сосудистой смертности уменьшался на 58% по сравнению с теми, у кого уровень витамина D был ниже 10 нг/мл [35]. В другом наблюдательном 8-летнем когортном исследовании у пациентов со средним уровнем витамина D в сыворотке 28 нг/мл наблюдалось снижение смертности примерно на 30% по сравнению с теми, у кого уровень витамина D составлял в среднем 8 нг/мл [36].
Закономерным выводом этих исследований является назначение витамина D с целью профилактики кардиометаболического риска, которое получило подтверждение в РКИ. По результатам мета-анализа 18 РКИ прием витамина D в суточной дозе от 300 до 2000 МЕ приводит к снижению смертности на 7% (ОР 0,93; 95% ДИ 0,87—0,99) [37], причем большинство исследований, демонстрировавших оптимальные результаты, проводилось при использовании дозы 800 МЕ.
Наблюдательные исследования и исследования случай—контроль выявили ассоциацию низкого уровня витамина D с повышенным риском СД и нарушением толерантности к глюкозе [38—41]. Например, отслеживание заболеваемости СД2 в когортах лиц, имеющих исходный уровень 25(ОН^ в сыворотке выше или ниже 28 нг/мл, продемонстрировало повышение риска СД2 на 40% при низком уровне витамина D [42].
Совместное назначение препаратов кальция и витамина D оказывает протективное действие в отношении развития СД2. Так, в проспективном исследовании по изучению эффекта витамина D в дозе 700 МЕ и карбоната кальция в дозе 500 мг/сут через 3 года от начала терапии было продемонстрировано снижение уровня гликемии и ИР у пациентов с изначально повышенной концентрацией глюкозы натощак. Среди женщин с высоким потреблением кальция и витамина D (более 1200 мг и более 800 МЕ ежедневно) частота случаев СД2 снижалась на 33% по сравнению с принимавшими менее 600 мг кальция и менее 400 МЕ витамина D в сутки [43]. Более того, имеются данные по снижению риска СД1 у детей, принимавших добавки витамина D (ОР 0,71; 95% ДИ 0,6—0,84) [44]. При уже имеющемся СД2 использование витамина D улучшает течение заболевания [31].
Учитывая влияние ожирения на кардиометабо-лический риск, а также тот факт, что риск ожирения выше у лиц с низким уровнем витамина D и недостаточным потреблением кальция во всех возрастных группах [45, 46], вопрос о влиянии кальция и витамина D на вес заслуживает особого обсуждения. В одном РКИ прием 1200 мг кальция в сутки сопровождался достоверным снижением массы тела у женщин пожилого возраста по сравнению с паци-
ентками, не получавшими терапии. У молодых здоровых женщин, в течение 1 года принимавших кальций по 1300—1400 мг/сут, уже через 6 мес терапии наблюдалась достоверная редукция жировой массы [47].
Таким образом, для получения лечебного эффекта в отношении ожирения суточное потребление кальция должно быть повышено, а длительность применения препаратов кальция и витамина D увеличена. Учитывая поступление кальция с пищей при обычном питании, фармакологическая дотация минерала может составлять 1000 мг, причем в состав препарата также должен быть введен витамин D (не менее 400 МЕ в сутки для пациенток моложе 50 лет). Такому составу соответствует Кальций-Dj-Никомед. Следует отметить, что достаточно большое число исследований по эффектам компенсации дефицита кальция и витамина D как в Европе, так и в России приведены с использованием именно этого средства. Длительность клинических наблюдений с учетом эффективности и безопасности препарата составляет около 20 лет.
Кардиометаболический риск не исчерпывает всех проблем со здоровьем, грозящих больным с СПКЯ. Ановуляция в сочетании с монотонной, не прикрытой прогестероном, секрецией эстрогенов предрасполагает к высокому риску рака эндометрия уже в молодом возрасте. С течением лет этот риск прогрессивно растет, и к нему присоединяется риск других злокачественных новообразований, обусловленный избытком висцерального жира.
Возможность использования метформина для снижения риска онкологических заболеваний обусловлена его активирующим влиянием на адено-зинмонофосфаткиназу (АМРК), один из ключевых регуляторов клеточного метаболизма. Именно активация АМРК вовлечена в нормализующий чувствительность тканей к инсулину эффект бигуанидов. Но одновременно экспрессия АМРК связана с угнетением клеточной пролиферации при участии оси р53-р21 и циклинзависимых киназ, синтеза белка и гликолиза, что объясняет тканевый эффект метформина на опухолевый рост [48].
На сегодняшний день накоплено немало данных о положительном влиянии приема метформина на риск злокачественных новообразований. Так, даже кратковременное использование метформина больными СД2 сопровождается снижением относительного риска развития онкологической патологии на 23%, а по мере увеличения длительности приема эта редукция достигает 43,5% [49]. Существуют различия в реакции пролиферативного потенциала тканей на метформин. Наибольшее снижение риска характеризует колоректальный рак, рак печени и поджелудочной железы, причем с гендерными отличиями [50, 51]. Но в целом применение метформина приводит к уменьшению риска развития всех ново-
образований, в том числе, опухолей легких, толстой кишки и молочной железы на 37% [52], в прямой зависимости от дозы и длительности его использования. Расширение показаний к назначению метфор-мина с включением СПКЯ и других состояний, ассоциированных с ИР, могло бы значительно облегчить решение задач по онкопротекции [53].
Метформин является препаратом для лечения СД2. Рекомендуемая суточная доза метформина может составлять от 1000 до 2500 мг в зависимости от выраженности метаболических нарушений. При приеме метформина у 20—30% пациентов в начале лечения могут возникать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. В большинстве случаев они проходят самостоятельно, для их предотвращения рекомендуется соблюдать режим титрации дозы. Тем не менее у 5—10% пациентов побочные реакции становятся причиной отказа от препарата или несоблюдения режима его приема. С целью преодоления нежелательных явлений со стороны ЖКТ, для повышения приверженности пациентов к терапии и эффективности проводимого лечения была разработана инновационная форма метформина «Глюкофаж Лонг». Глюкофаж Лонг создан на основе уникальной технологии производства, имеющей патентную защиту, инновационной двухфазной системы диффузии через гелевый барьер Gel Shield Diffusion System. Препарат отличается лучшей переносимостью: частота гастроинтестинальных побочных эффектов при использовании Глюкофаж Лонг на 59% ниже, чем при применении стандартного метфор-мина. Однократный прием всей суточной дозы препарата более удобен для пациентов, а особенности фармакокинетики позволяют достичь стабильной концентрации метформина в течение дня и лучшего эффекта по сравнению с сопоставимой дозой стандартной лекарственной формы.
Дополнительно снизить онкологические риски у больных с СПКЯ помогает микронутриентная поддержка, в частности, применение кальция и витамина D. Кальций признается важным медиатором сигнальных путей как митогенеза, так и апоптоза [54, 55], в которые вовлечено множество белков-посредников и которые действуют через систему каль-модулина. Другим вероятным молекулярным механизмом противоопухолевого действия кальция считается его влияние на систему кальпаинов. Кальпа-ины (кодируемые генами CAPN1, CAPN2и др., всего около 20 генов) являются внутриклеточными цисте-иновыми протеазами, активируемыми под действием ионов кальция. Кальпаины вовлечены во многие физиологические процессы и играют центральную роль в инициировании и поддержании цепи биохимических событий, приводящих к апоптозу [56]. При высвобождении кальпаинов из лизосом проис-
ходит протеолитическое укорочение р35 в р25, что вызывает (при участии Тау-белка) гиперфосфори-лирование компонентов цитоскелета с последующей внутриклеточной агрегацией белков и демонта-жом клетки в результате апоптоза. Надо отметить, что при СПКЯ активация апоптоза приобретает особое значение, выходящее за рамки общего анти-пролиферативного эффекта, так как приводит к редукции пула длительно живущих атретических фолликулов.
Противоопухолевые эффекты кальция проявляются только при адекватной обеспеченности организма витамином D, который и сам обладает онко-протективным эффектом, регулируя рост клеток, их дифференцировку, апоптоз и другие клеточные механизмы пролиферации [57]. Практически все противоопухолевые эффекты витамина D обусловлены иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью активированного VDR, который экс-прессируется в клетках иммунной системы (моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты) [58], индуцирует регулирующие Т-клетки, увеличивает активность Т-киллеров, повышает активность макрофагов, а также воздействует на секрецию цитокинов [59]. Сигнал VDR достигает транскрипционного фактора ОТ-кВ, регулирующего дифференцировку и рост клеток [60]. Так как рецепторы витамина D представлены практически во всех тканях тела, его онкопротективное действие универсально.
Результаты фундаментальных исследований защитного действия кальция и витамина D3 подтверждаются данными доказательной медицины. Относительно недавнее популяционное исследование, включившее более 4 млн человек в 13 странах, показало значительное отличие по заболеваемости раком между «более солнечными» и «менее солнечными» странами [61]. В то же время дотация витамина D (1100 МЕ/сут) в осенне-весенний период приводила к 60% сокращению суммарной заболеваемости раком в течение 4 лет клинических испытаний [62]. Заболеваемость раком поджелудочной железы в выборке более чем из 120 000 человек, получавших дотацию витамина D, сократилась на 43% [63]. Таким образом, эффективная онкопротекция достигается при суммировании эффектов витамина D, поступающего с пищей, а также в виде пероральных препаратов, и регулярных прогулок на свежем воздухе в светлое время суток.
Совместное действие кальция и витамина D оказывается более значимым, чем изолированные
эффекты каждого из них. Так, в одном из исследований снижение риска рака любой локализации на 35% достигалось при приеме 1100 МЕ витамина D, а совместное использование его с 1400—1500 мг кальция увеличивало эту редукцию до 77% [62]. В мета-анализе исследований по изучению влияния витамина D на развитие рака толстой кишки показано, что повышение уровня 25(ОН^ в сыворотке на каждые 20 нг/мл снижает шанс возникновения рака более чем на 40% (ОР 0,57; 95% ДИ 0,43—0,76) [64]. При приеме кальция в дозах от 1200 до 2000 мг/сут уменьшается частота возникновения аденом толстой кишки с сохранением протективного эффекта до 5 лет [65]. В проспективных исследованиях [66] было продемонстрировано снижение риска рака толстой кишки на 22% в случае потребления кальция с пищей (от 732 до 1087 мг) и дополнительными препаратами. С другой стороны, в исследовании WHI не удалось зафиксировать положительного влияния комбинированной терапии на снижение риска рака толстой кишки. Вероятно, это связано с тем, что в данном исследовании пациенты получали 400 МЕ витамина D, а такой суточной дозы может быть недостаточно для достижения протективного эффекта [67].
Рак молочной железы также ассоциирован с дефицитом витамина D. Метаанализ 7 наблюдательных исследований показал снижение риска заболевания раком молочной железы среди женщин, имевших более высокие показатели 25(ОН^ (ОР 0,57; 95% ДИ 0,43—0,76). Как и в случае рака толстой кишки, риск рака молочной железы дополнительно уменьшался на фоне приема препаратов кальция [64].
Из приведенных литературных данных следует, что пациенты, входящие в группы риска сердечнососудистых, метаболических и онкологических заболеваний, могут получать адекватную профилактику с использованием метформина, препаратов кальция и витамина D. У больных с СПКЯ использование перечисленных средств имеет дополнительные преимущества в связи с доказанными положительными эффектами в отношении репродуктивного здоровья и фертильности. Продолжение исследований в этой области должно способствовать разработке системного подхода к ведению больных с СПКЯ для осуществления главных целей по восстановлению фертильности, улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности у данной категории женщин.
ЛИТЕРАТУРА
1. Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Esco-bar-Morreale H.F., Futterweit W. The androgen excess and PCOS society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete
task force report. Task force on the phenotype of the polycystic ovary syndrome of the androgen excess and PCOS society. Fertil Steril 2009; 91: 456—488.
2. Escobar-Morreale H.F. Polycystic ovary syndrome: treatment strategies and management. Exp Opin Pharmacother 2008; 9: 17: 2995—3008.
3. Ehrmann D.A. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223—1236.
4. Cussons A.J., Stuckey B.G., Watts G.F. Cardiovascular disease in the polycystic ovary syndrome: new insight and perspectives. Atherosclerosis 2006; 185: 227—239.
5. Hahn S., Haselhorst U., Tan S., QuadbeckB., Schmidt M., Roesler S., Kimmig R, Mann K, Janssen O.E. Low serum 25-hydroxyvi-tamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabet 2006; 114: 577—583.
6. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсу-линорезистентность. М: ГЭОТАР-Медиа 2006; 54—83.
7. Douchi T., Kuwahata R., Yamamoto S., Oki T. Relationship of upper body to menstrual disorders. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81: 147—150.
8. Серов В.Н., Кан Н.И. Ожирение и репродуктивное здоровье. Пробл репрод 2004; 3: 16—20.
9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М: МИА 2004; 456.
10. Чернуха Г.Е. Современные представления о синдроме поли-кистозных яичников. Гинекология 2002; 4: 174—175.
11. Pasquali R., Pelusi C, Genghini S. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9: 4: 359—372.
12. Patel S.M., Ratcliffe S.J., Reilly M.P. Higher serum testosterone concentration in older women is associated with insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metabol 2009; 94: 12: 4776—4784.
13. PittasA.G., Lau J., HuF.B., Dawson-HughesB. The role ofvitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 6: 2017—2029.
14. Plum L.A., DeLuca H.F. The functional metabolism and molecular biology of vitamin D action. In: Vitamin D: Physiology, Molecular Biology, and Clinical Applications. Ed. M.F. Holick. 2-nd ed. New York: Humana Press 2010; 61—97.
15. Ullah G., Machaca K. Modeling Ca2+ signaling differentiation during oocyte maturation. Cell Calcium 2007; 42: 556—564.
16. Zemel M.B. Role of calcium and dairy products in energy partitioning and weight managment. Am J Clin Nutr 2004; 79: 907— 912.
17. YoungK.A., Engelman C.D., Langefeld C.D., Hairston K.G., Haffner S.M., Bryer-Ash M. Association of plasma vitamin D levels with adiposity in Hispanic and African Americans. J Clin Endo-crinol Metabol 2009; 94: 9: 3306—3313.
18. Panidis D., Balaris C., Farmakiotis D., Rousso D., Kourtis A., Balaris V., Katsikis I., Zournatzi V., Diamanti-Kandarakis E. Serum parathyreoid hormone concentrations are increased in women with polycystic ovary syndrome. Clin Chem 2005; 51: 1691—1697.
19. FarshchiH., RanelA., LovelA., Kennedy R.L. Diet and nutrition in polycystic ovary syndrome (PCOS): pointers for nutritional management. J Obstet Gynaecol 2007; 27: 8: 762—773.
20. CheangK.I., Nestler J.E. Should insulin-sensitazing drugs be used in the treatment of polycystic ovary syndrome? Reprod Biomed Online 2004; 8: 440—447.
21. Baillargeon J.P. Use ofinsulin sensitizers in polycystic ovarian syndrome. Curr Opin Invest 2005; 6: 1012—1022.
22. Legro R.S., Barnhart H.X., Shlaff W.D. Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551—566.
23. Pesant M.H., Baillargeon J.P. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome - how do metformin and clomifene citrate compare? Nat Clin Pract Endocrin Metabol 2007; 3: 512—513.
24. Zain M.M., Jamaluddin R., Ibrahim A., Norman R.J. Comparison of clomiphene citrate, metformin, oor the combination of both for the first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2009; 91: 2: 514—521.
25. Firouzabadi R., Aflatoonian A., Modaressi S., Sekhavat L., Taheri S.M. Therapeutic effects of calcium &vitamin D supplementation in women with PCOS. Complement Therap Clin Practice 2012; 18: 85—88.
26. Rashidi B., Haghollahi F., Shariat M., Zayerri F. The effects of calcium-vitamin D and metformin on polycystic ovary syndrome: a pilot study. Taiwan J Obstet Gynecol 2009; 48: 2: 142—147.
27. Orio F.J., Palomba S, Cascella T. Early impairment of endothe-lial structure and function in young normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 4588—4593.
28. Wulffele M.G., Kooy A., Lehert P. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003; 254: 455—463.
29. Halman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes: the UKPDS experience. New Engl J Med 2008; 359: 15: 11577— 1589.
30. Cussons A.J., Watts G.F., Mori T.A., Stuckey B.G. Omega-3 fatty acid supplementation decreases liver fat content in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial employing proton magnetic resonance spectroscopy. J Clin Endocrinol Metabol 2009; 94: 10: 3842—3848.
31. Muscogiuri G., Sorice G.P., Prioletta A. 25-Hydroxyvitamin D concentration correlates with insulin-sensitivity and BMI in obesity. Obesity 2010; 18: 1906—1910.
32. ReidI.R., Horne A., Mason B., Ames R., Bava U., Gamble G.D. Effects of calcium supplementation on body weight and blood pressure in normal older women: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 3824—3829.
33. Hsia J., Heiss G., Ren H. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007; 115: 846—854.
34. BollandM.J., Barber P.A., Doughty R.N., Mason B. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomized controlled trial. BMJ 2008; 336: 262—266.
35. Ginde A.A., ScraggR., SchwartzR.S., Camargo C.A. Jr. Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all cause mortality in older U.S. adults. J Am Geri-atr Soc 2009; 57: 9: 1595—1603.
36. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008; 168: 12: 1340—1349.
37. Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007; 167: 16: 1730—1737.
38. Scragg R., Sowers M., Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2004; 27: 2813—2818.
39. Mathieu C., Gysemans C., Giulietti A. Vitamin D and diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1247—1257.
40. ChoncholM., ScraggR. 25-Hydroxyvitamin D, insulin resistance, and kidney function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Kidney Int 2007; 71: 134—139.
41. Liu E., Meigs J.B., Pittas A.G., Economus C.D., McKeown N.M., Booth S.L., Jacques P.F. Plasma 25-hydroxyvitamin D is associated with markers of the insulin resistant phenotype in nondiabetic adults. J Nutr 2009; 139: 329—334.
42. Mattila C., Knekt P., Mannisto S. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and subsequent risk of type 2 diabetes. Diabet Care 2007; 30: 2569—2570.
43. Pittas A.G., Harris S.S., Stark P. C. The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults. Diabetes Care 2007; 30: 980—986.
44. Zipitis C.S., Akobeng A.K. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008; 93: 6: 512—517.
45. Martins D, Wolf M, Pan D. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Int Med 2007; 167: 11: 1159—1165.
46. Bueno M.B., Cesar C.L.G., Martini L.A., Fisberg R.M. Dietary calcium intake and overweight: An epidemiologic view. Nutrition 2008; 24: 1110—1115.
47. Eagan M.S., Lyle R.M., Gunther C.W., Peacock M, Teegarden D. Effect of 1-year dairy product intervention on fat mass in young women: 6-month follow-up. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 12: 2242—2248.
48. Cazzaniga M., Bannani B., Guerrieri-Gonzaga A., Decensi A. Is it time to test metformin in breast clinical trials? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 3: 701—705.
49. Evans J.M., Donelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 7503: 1304—1305.
50. Oliveria S.A., Koro C.E., Yood M.U., Somwell M. Cancer incidence among patients treated with antidiabetic pharmacotherapy. Diabetes. Metabol Syndrome: Clin Res Rev 2008; 2: 47— 57.
51. Li D., Yeung S.C., Hassan M.M., Konopleva M., Abbruzzese J.L. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology 2009; 137: 2: 482—488.
52. Chong C.R., Chabner B.A. Mysterious metformin. Oncologist 2009; 14: 1178—1181.
53. Берштейн Л.М. Антидиабетический бигуанид метформин и онкологическая заболеваемость. Сахарный диабет 2010; 3: 3—6.
54. Rizzuto R., Pinton P., Ferrari D., Chami M., Szabadkai G., Magal-haes P.J., Di Virgilio F., Pozzan T. Calcium and apoptosis: facts and hypotheses. Oncogene 2003; 22: 53: 8619—8627.
55. Hajnoczky G., Csordas G., Das S., Garcia-Perez C., Saotome M., Sinha Roy S., Yi M. Mitochondrial calcium signalling and cell death: approaches for assessing the role of mitochondrial Ca2+ uptake in apoptosis. Cell Calcium 2006; 40: 5—6: 553—560.
56. Raynaud F., Marcilhac A. Implication of calpain in neuronal apoptosis. A possible regulation of Alzheimer's disease. FEBS J 2006; 273: 15: 3437—3443.
57. Ingraham B.A., Bragdon B., Nohe A. Molecular basis of the potential of vitamin D to prevent cancer. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1: 139—149.
58. Nagpal S., Songqing N., Radhakrishnan R. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands. Endocr Rev 2005; 26: 5: 662— 687.
59. Yee Y.K., Chintalacharuvu S.R., Lu J., NagpalS. Vitamin D receptor modulators for inflammation and cancer. Mini Rev Med Chem 2005; 5: 8: 761—778.
60. Martin S. New agents in clinical oncology. Drugs 2007; 10: 2: 99—101.
61. Tuohimaa P., Pukkala E., Scelo G., Olsen J.H., Brewster D.H., HemminkiK., Tracey E., WeiderpassE., KliewerE.V., Pompe-Kirn V., McBride M.L., Martos C., Chia K.S., Tonita J.M., Jonasson J.G., Boffetta P., Brennan P. Does solar exposure, as indicated by the non-melanoma skin cancers, protect from solid cancers: vitamin D as a possible explanation. Eur J Cancer 2007; 43: 11: 1701—1712.
62. Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.R., He-aney R.P. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007; 85: 6: 1586—1591.
63. Skinner H.G., Michaud D.S., Giovannucci E., Willett W.C., Cold-itz G.A., Fuchs C.S. Vitamin D intake and the risk for pancreatic cancer in two cohort studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 9: 1688—1695.
64. Yin L., Grandi N., Raum E., Haug U., Arndt V., Brenner H. Meta-analysis: longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 2: 113—125.
65. Grau M.V., Baron J.A., Sandler R.S. Prolonged effect of calcium supplementation on risk of colorectal adenomas in a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 2: 129—136.
66. Cho E., Smith-Warner S.A., Spiegelman D. Dairy foods, calcium, and colorectal cancer: a pooled analysis of 10 cohort studies. J Nat Cancer Inst 2004; 96: 13: 1015—1022.
67. Wactawski-Wende J., Kotchen J.M., Anderson G.L., Assaf A.R., Brunner R.L., O'Sullivan M.J. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006; 354: 7: 684—696.
