CC BY
90
И. А. Ракитянская1, С. И. Рябов2, Т. С. Рябова?, А. Л. Арьев3
РОЛЬ ИНФЕКЦИОННЫХ ПАТОГЕНОВ В РАЗВИТИИ IgA-НЕФРОПАТИИ
1 МСЧ № 70
2 СПб ГУЗ Святого Великомученика Георгия
3 СПб Медицинская Академия последипломного образования
Введение. IgA-нефропатия является вариантом мезангиопролиферативного гло-мерулонефрита, который впервые был описан Berger в 1968 г. после тщательного исследования биоптатов почек методом иммунофлюоресцентного анализа. В дальнейшем IgA-нефропатию стали называть болезнь Берже. В настоящее время IgA-нефропатия выделяется в самостоятельную форму заболевания.
В настоящее время IgA-нефропатия является самой часто встречающейся морфологической формой гломерулонефрита в мире из всех форм [1]. Частота IgA-нефропатии является превалирующей во всех этнических группах, однако в Японии и Корее этот процент наиболее высок. По данным литературы, в Европе и США на эту форму гломерулонефрита приходится 39,4—60,0% больных гломерулонефритом, в Австралии — до 46,5% больных, в Азии — 67,5%, в Японии — 46% [2]. В России (по нашим данным в СПб) при использовании иммунофлюоресцентного метода исследования биоптата почечной ткани болезнь Берже выявляется у 66,7% всех больных мезангиально-пролифе-ративным гломерулонефритом (или у 52% от всех форм заболевания).
Доказано, что 50% первичных гломерулонефритов и 40% из всех заболеваний, приводящих к терминальной почечной недостаточности, — это IgA-нефропатия. В США и Западной Европе эти показатели 10 и 30% соответственно [3]. В связи с этим вопросы этиологии данного заболевания являются наиболее актуальными.
Вопрос об этиологии IgA-нефропатии постоянно обсуждается в литературе. Обычно указывают на роль простудных заболеваний в развитии процесса. Так, Т. Linne и соавт. (1991) [4] обнаружили инфекцию верхних дыхательных путей у 79,2% детей с IgA-нефропатией. Роль стрептококковой инфекции в развитии заболевания показана в работах последних лет [5; 6], авторы указывают на положительный эффект проводимой тонзиллэктомии, после которой наблюдается развитие ремиссии заболевания. В последние десятилетия активно исследовалась роль вирусной инфекции в развитии IgA-нефропатии. Так, в биоптатах обнаружены протеины HBsAg, HBcAb, HBeAg [7; 8]. При исследовании биопсийной ткани у больных IgA-нефропатией, имеющих гепатит С или цирроз печени как результат гепатита С, выявлено наличие вируса в биопсийной ткани [9]. Более 20 лет назад была показана и доказана этиологическая роль цитомега-ловируса, который был выявлен в почечной ткани и в крови больных IgA-нефропатией многими исследователями [10; 11]. Имеются данные о роли вируса Эпштейн-Барр [12], энтеровирусов, особенно — вируса Коксаки В4 [13] в развитии заболевания.
Достаточно длительное время существовало мнение о том, что болезнь Берже является прерогативой детского возраста. Однако после того, как было выявлено существование вторичной формы заболевания (на фоне болезни Шенлейн—Геноха, СПИДа,
© И. А. Ракитянская, С. И. Рябов, Т. С. Рябова, А. Л. Арьев, 2010
ревматоидного артрита), IgA-нефропатию стали диагностировать у взрослых. Однако в работах последних лет нет указаний на связь между возрастом и тяжестью повреждения почечной ткани. При проведении большого исследования пациентов с IgA-нефропатией в возрасте от 3 до 67 лет также не было выявлено связи между тяжестью повреждения ткани и возрастом больного [14].
Мы не нашли в литературе работ, посвященных влиянию инфекционного патогенна на клинико-морфологические изменения у больных IgA-нефропатией. Именно поэтому нам представляется актуальным исследование клинико-морфологических изменений в зависимости от инфекционных антигенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста, т. е., после 60 лет.
Пациенты и методы. Исследование проведено у 117 больных IgA-нефропатией в возрасте от 19 до 74 лет, средний возраст составил 36,37±1,56 лет. Женщин и мужчин было 29% и 71% соответственно. Диагноз был подтвержден при проведении световой и иммунофлюоресцентной микроскопии биопсийной ткани почек, полученной путем прижизненной пункционной биопсии почек. IgA-нефропатия при геморрагическом васкулите Шенлейн—Геноха в исследование не включалась. Кроме диагностической световой и иммунофлюресцентной микроскопии, у всех больных было проведено иммунофлюоресцентное исследование почечного биоптата с использованием моноклональных антител к аденовирусу (NCL-ADENO), к вирусу гепатита С (NCL-HCL-NS3), вирусу гепатита В (NCL-HBcAg), к цитомегаловирусу (NCL-CMV-EA) фирмы «Novo-castra» (Великобритания) с использованием Fitc метки «Dako», а также моноклональных антител к Chlamydia spicata для выявления Chlamydia trachomatis фирмы «Dako» (Германия).
Длительность заболевания от первой клинической манифестации до постановки диагноза путем биопсии составила 37,20±8,8 месяцев, т. е. около 3 лет.
В ходе работы нами было проведено изучение:
1) клиническая картина (начало болезни — связь с простудными заболеваниями, длительность болезни, первые клинические проявления — макрогематурия, отеки, гипертензия, цифры артериального давления);
2) лабораторные показатели (выраженность гематурии, протеинурия, суточная потеря белка, уровень креатинина, мочевины сыворотки крови, уровень гемоглобина, IgA сыворотки крови);
3) морфологические изменения с учетом выявленных вирусных антигенов.
В ходе исследования больные были разделены на две возрастные группы: 1-ю группу составили 98 пациентов в возрасте до 59 лет включительно (средний возраст 36,92±1,96 года); 2-ю группу— 19 пациентов после 60 лет (средний возраст 68,80±1,44 лет).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью программы STATISTICA (версия 6). Групповые результаты представлены в виде средней ± стандартная ошибка от средней (М± Standard Error). Критический уровень значимости различия показателей принимали равным 0,05.
Результаты. На основании анализа этиологического фактора развития заболевания у 69% больных была выявлена связь дебюта заболевания с наличием простудного заболевания. Значимых различий в разных возрастных группах выявлено не было (70% в 1 группе и 65% в 2 группе).
Данные лабораторного обследования больных при первичном обращении к врачу представлены в табл. 1.
Как видно из представленных в таблице данных, в старшей возрастной группе у
Таблица 1. Данные лабораторного исследования при первичном обращении больных ^А-нефропатией
Показатель Общая группа I группа II группа
Эритроцитурия разовая (п/зр) 25,92±4,45 25,79±5,39 26,39±8,05
Протеинурия разовая (г/л) 0,82±0,015 0,81±0,18 0,87±0,23
СПБ (г/сут) 2,48 ±0,66 1,96±0,67 3,00±1,22 р1—2 = 0,046
больных ^А-нефропатией выявлялось достоверно более выраженная суточная потеря белка (СПБ).
На момент проведения биопсии в стационаре у больных были выявлены следующие лабораторные изменения (табл. 2).
Таблица 2. Данные клинико-лабораторного обследования на момент проведения биопсии
у больных ]^А-нефропатией
Показатель Общая группа I группа II группа
Протеинурия разовая (г/л) 0,53±0,09 0,44 ±0,11 0,77±0,19
Эритроцитурия разовая (п/зр) 18,70±3,21 16,96±3,47 23,33±7,38
Удельный вес мочи 41012±0,8 1013±0,92 1009±1,36
СПБ (г/сут) 1,11±0,25 0,82±0,22 1,82±0,66 Р1-2 = 0,03
Креатинин сыворотки крови (ммоль/л) 0,11±0,01 0,11±0,009 0,14±0,03
Мочевина сыворотки крови (ммоль/л) 7,01±0,62 6,07±0,56 9,43±1,55
Холестерин (ммоль/л) 6,58±0,40 5,91±0,39 8,32±0,80 р1—2 = 0,004
Триглицериды (ммоль/л) 2,13±0,42 2,25±0,51 1,55±0,02
Общий белок (г/л) 71,84±1,30 71,42±1,73 72,67±1,91
Альбумины (г/л) 43,14±2,14 46,25±2,19 33,20±2,47
Фибриноген (г/л) 4,23±0,24 4,05±0,24 4,84±0,65
Мочевая кислота сыворотки крови (ммоль/л) 427,81±24,26 426,25±32,63 430,77±36,79
Калий крови (ммоль/л) 4,38±0,11 4,25±0,12 4,61±0,19
Натрий крови (ммоль/л) 139,85±0,53 139,98±0,68 139,61±0,87
Гемоглобин (г/л) 140,34±3,09 143,34±3,60 132,33±5,61
(г/л) 3,93±0,24 3,85±0,29 4,11±0,47
АД систолическое (мм рт.ст) 158,06±3,80 153,13±3,93 170,00±8,16 р1—2 = 0,044
АД диастолическое (мм рт.ст) 98,12±2,20 95,71±3,32 103,75±4,73
Как видно из представленных в таблице результатов, группы больных достоверно отличались по цифрам систолического артериального давления, уровню холестерина сыворотки крови и выраженности суточной потери белка. Эти показатели были достоверно выше у лиц старше 60 лет. По остальным показателям достоверных различий в возрастных группах выявлено не было.
Следующим этапом работы был проведен анализ инфекционных антигенов в биопсийной ткани почки больных с учетом возраста. Полученные данные представлены в табл. 3. Следует отметить, что все больные (т. е. 100%) имели тот или иной инфекционный антиген в почечной ткани.
Как известно, вирусные антигены, попадая в организм больного, вызывают определенные изменения, в первую очередь это затрагивает структуру почечной ткани, куда с током крови попадают инфекционные антигены. Нами был проведен анализ влияние
Таблица 3. Содержание инфекционного антигена в почечной ткани больных ]^А-нефропатией в разных возрастных группах
I группа II группа
Chlam. tr. — у 88,4% больных CMV — у 63% больных Chlam. tr.+ CMV — у 60% больных Chlam. tr. — у 75% больных CMV — у 61% больных Chlam. tr. +CMV— у 56% больных
Adenovirus — у 52% больных Chlam. tr.+Adenovirus+CMV— у 37% больных Adenovirus —у 33% больных Chlam. tr.+Adenovirus+CMV — у 25% больных
HCV — у 10% больных Chlam. tr.+CMV+HCV— у 18% больных HCV — у 16% больных Chlam. tr.+CMV+HCV — у 12% больных
HBVs — у 12% больных Chlam. tr.+HBVs— у 7% больных HBVs — у 15% больных Chlam. tr. +HBV — у 6% больных
инфекционных антигенов на морфологические изменения в ткани почки по данным световой микроскопии. Полученные корреляционные зависимости приведены в табл. 4.
Таблица 4. Влияние инфекционных патогенов, выявленных в ткани биоптата, на морфологические изменения почечной ткани
AdenoV Chlamydia sp. HCV CMV
Глобальный склероз Клубочек R = 0,475 Р = 0,12
Сегментарный склероз Клубочек R = 0,686 Р = 0,0001 т = 0,429 Р = 0,002
Размер клубочка Клубочек R = -0,503 Р = 0,033 т = -0,471 Р = 0,004 Клубочек R = -0,616 Р = 0,006 т = -0,520 Р = 0,001
Пролиферация мезангия Интерстиций R = -0,404 Р = 0,037
Фуксинофильные отложения Клубочек т = 0,369 Р = 0,011 Клубочек т = 0,338 Р = 0,020
Гипертрофия мышечного слоя сосудов Клубочек т = 0,368 р = 0,011 Клубочек Т = -0,322 р = 0,023
При анализе корреляционных зависимостей в разных группах, были получены аналогичные данные. Достоверных изменений между корреляциями в 1 и 2 возрастных группах получено не было.
Следующим этапом нами были проанализировано влияние инфекционных антигенов в почечной ткани больных клиническими признаками. Оказалось, что отложение Chlamydia sp. в клубочке достоверны взаимосвязано с наличием простудных заболеваний в дебюте болезни (т = -0,394, р = 0,006), с наличием отечного синдрома (т = 0,398, р = 0,006) и температурной реакции (т = 0,330, р = 0,023). Присутствие Chlamydia sp. в интерстиции также взаимосвязано с наличием простудного заболевания (т = -0,443,
р = 0,002), выраженностью гематурии (т = 0,314, р = 0,031) и наличием гипертензии (т = 0,349, р = 0,016). Отложения вирусных частиц СМУ в клубочке достоверно оказывало влияние на выраженность гипертензии (т = -0,303, р = 0,033) и разовой про-теинурии (т = 0,302, р = 0,034). Присутствие вируса гепатита С в клубочке влияло на выраженность гематурии (т = 0,300, р = 0,035), а отложения его в интерстиции оказывало влияние на длительность заболевания (т = 0,283, р = 0,047) и уровень креатинина в сыворотке крови (т = 0,346, р = 0,015).
При анализе влияния инфекционных антигенов на клиническую картину в разных возрастных группах были выявлены достоверные корреляционные зависимости, представленные в табл. 5.
Таблица 5. Влияние инфекционных патогенов на клиническую картину у больных !^А- нефропатией в разных возрастных группах
AdenoV Chlamydia sp. HCV CMV
1 гр. 2 гр. 1 гр. 2 гр. 1 гр. 2 гр. 1 гр. 2 гр.
Простуда КЛ. т = -0,406 р = 0,009 ИН. т = -0,387 р = 0,013 КЛ. т = -0,456 р = 0,003 ИН. т = -0,380 р = 0,015
Длительность болезни ИН. т = 0,356 р = 0,020
Г ипертензия ИН. т = 0,329 р = 0,031 КЛ. т = 0,312 р = 0,041 КЛ. т = 0,450 р = 0,003
Отечный синдром КЛ. т=0,344 р=0,025 КЛ. т = 0,349 р = 0,026 КЛ. т = 0,413 р = 0,007
Протеинурия разовая ИН. т = 0,344 р = 0,024 КЛ. т = 0,422 р = 0,005
Креатинин сыворотки крови ИН. т = 0,305 р = 0,046
Обсуждение. Последние несколько десятилетий изучается роль инфекционных антигенов на процесс развития различных форм гломерулонефритов [15; 16]. На сегодняшний день доказана роль вируса гепатита В и С в развитии мембранозного, мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита [8; 17; 18]. Описан случай врожденного нефротического синдрома у 2-х месячной девочки на фоне цитомегаловирусной инфекции [19]. При этом в биопсийной ткани почки был выявлен диффузный мезангиальный склероз, обнаружены включения цитомегаловируса в клубочках и интерстициальном пространстве. Параллельно с этим цитомегаловирус определялся путем ПЦР в крови. Проведение лечения препаратом ганцикловир в течение 3 недель позволило получить клинико-лабораторную ремиссию. В дальнейшем ребенок наблюдался 14 месяцев, за этот период обострения процесса выявлено не было.
Также активно изучается роль вирусной инфекции в патогенезе IgA-нефропатии. Доказана роль цитомегаловируса в развитии IgA-нефропатии. Muller GA с соавторами (1992) [20] провели анализ присутствия цитомегаловируса в биопсийной ткани почки у
больных IgA-нефропатией, фокально-сегментарным гломерулонефритом и у здоровых лиц. Оказалось, что инфекционный антиген с высокой частотой выявлялся у больных IgA-нефропатией (14 из 19 биопсий были положительны на CMV) и в меньшей степени у здоровых лиц (4 из 18). У больных с фокально-сегментарным гломерулонефритом CMV выявлен не был. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о взаимосвязи цитомегаловирусной инфекции и развитии IgA-нефропатии. В экспериментальной модели гломерулонефрита у мышей, инфицированных CMV и получавших антилимфоцитарный глобулин, через 30 дней развивалась тяжелая протеинурия. При иммунофлюоресцентном исследовании биоптата почечной ткани вирусный антиген был обнаружен в области мезангия клубочков. Методом электронной микроскопии вирус также был обнаружен в мезангиальных клетках клубочка. В ходе работы авторы сделали вывод, что механизм повреждения клубочка инициирован стойким нахождением вируса в мезангии, который вызывает усиленный иммунокомплексный ответ, что, в конечном итоге, приводит к прогрессированию гломерулонефрита. На сегодняшний день обнаружение цитомегаловируса в почечной ткани больных IGA-нефропатией показано в большом количестве работ [10; 21; 22; 23]. Однако есть работы, авторы которых не считают наличие цитомегаловируса в почечной ткани прямым доказательством его причастности к развитию самого гломерулонфрита, и, в частности, IgA-нефропатии. Эту точку зрения они обосновывают тем, что цитомегаловирус может выявляться и при других формах гломерулонефрита, в частности, при мембранозно-пролиферативной, мезангиально-пролиферативной формах и даже у практически здоровых лиц [21].
Показана и доказана роль вируса гепатита В при IgA-нефропатии. Ma X, Zhang Y, Du W. (1999) [24] обследовали биопсийный материал 91 больного IgA-нефропатией на наличие вируса гепатита В. У 69% больных гистохимическим методом был обнаружен вирус гепатита В в почечной ткани. Наличие связи между вирусом гепатита В развитием IgA-нефропатии показано в работе di Belgiojoso с соавторами (2002) [25]. Ma X с соавторами в 1998 г. [26] показали что после инфицирования вирусом гепатита В почечные клетки могут экспрессировать HBsAg и индуцировать инфицирование клеток фенотипа CD3 и CD8, что приводит к прогрессированию повреждения канальцев и интерстиция. Следовательно, наличие вируса гепатита В способствует развитию IgA-нефропати. Zhang L. с соавторами (2006) [7] также проводил обследование больных на наличие вируса гепатита В в почечной ткани. Авторы проводили сравнение 2-х групп: 1-я группа — больные IgA-нефропатией и 2-я группа — больные MIgA-нефропатией (мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, гломерулонефрит с минимальными изменениями). Оказалось, что в обеих группах имеется процент больных, у которых выявляется вирус гепатита В (HBsAg, HbcAB и HBeAg) в почечной ткани. Однако разница в частоте обнаружения экспрессии HBsAg, HBeAg, HbcAB в почечной ткани между группами не была достоверной.
Впервые поражение почек при генерализованном хламидиозе было описано
В. И. Покровским и К. М. Лобан в 1984 г в Казахстане. Бактерия Chlamуdia trachomatis, обладающая уникальным внутриклеточным циклом развития, размножается путем поперечного деления и имеет 2 нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Является облигатным внутриклеточным паразитом, так как ее метаболизм зависит от метаболизма клетки хозяина. В настоящее время показана и доказана роль Chlamуdia в развитии IgA-нефропатии [27; 28].
Также имеются данные о роли вируса Коксаки В в развитии мезангиально-про-лиферативного гломерулонефрита и IgA-нефропатии [29]. Takahashi A. с соавторами (2005) [30] в эксперименте на мышах показали возможную роль в развитии этой фор-
мы гломерулонефрита энтеровирусов: после заражения мышей вирусные антигены были обнаружены не только в крови методом ПЦР, но и в почечной ткани. При этом морфологическая картина развившегося гломерулонефрита соответствовала IgA-нефропатии.
Таким образом, на сегодняшний день имеется много работ подтверждающих наличие тех или иных вирусов в почечной ткани при IgA-нефропатии. Однако ученые не могут придти к единому мнению: влияют ли определенные вирусы на развитие конкретной формы гломерулонефрита, в частности IgA-нефропатии. В нашей работе мы исследовали почечную ткань на обнаружение не одного конкретного вируса, а нескольких инфекционных антигенов. Нами показано, что в почечной ткани больных IgA-нефропатией встречаются цитомегаловирус, Chlamydia, вирус гепатита В, вирус гепатита
С, аденовирус. Нами показано, что у всех больных IgA-нефропатией имелся какой-либо инфекционный антиген в почечной ткани. У части больных была выявлена полиинфекция, при этом, наиболее часто встречалось сочетание Chlamydia с цитомегаловирусом (60% больных). Частота выявления инфекционных антигенов достоверно не отличалась у пациентов в разных возрастных группах. Следует отметить, что инфекционный антиген определялся как в клубочке, так и в интерстиции. В связи с этим мы предполагаем, что наличие инфекционного антигена в почечной ткани является этиологическим фактором развития гломерулонефрита и, в частности, IgA-нефропатии. При этом нами показано, что инфекционный антиген играет роль этиологического фактора развития патологии независимо от возраста пациента.
Нельзя отвергать роль инфекционного антигена в развитии IgA-нефропатии, основываясь только на отсутствии какого-то одного вирусного антигена. В целях диагностики заболевания и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения необходимо детально обследовать почечный биоптат на наличие различных инфекционных антигенов.
В нашей работе мы провели корреляционный анализ на выявление взаимосвязи между инфекционным антигеном и морфологической картиной по данным световой микроскопии у больных IgA-нефропатией в разных возрастных группах. Оказалось, что наличие отложений аденовируса в клубочке достоверно влияет на развитие глобального склероза, а Chlamydia — на развитие сегментраного склероза. Наличие Chlamydia и вируса гепатита С в клубочке способствуют развитию гипертрофии мышечного слоя сосудов в почке. Присутствие вируса гепатита С и цитомегаловируса в интерстициальном пространстве имеют достоверную обратную связь с размером клубочка. Следует отметить, что данные зависимости были выявлены в обеих возрастных группах пациентов, достоверных различий эти корреляционные связи у пациентов до 60 и после 60 лет не имели. Вероятно, имеет значение сам факт наличия того или иного инфекционного антигена в почечной ткани больного IgA-нефропатией.
За последние 5 лет были открыты так называемые Toll-like рецепторы (TLR). Эти рецепторы относятся к большой группе трансмембранных рецепторов, способных распознавать патогенные организмы, экспрессируются рецепторы на иммунных и неиммунных клетках различных органов. Часть TLR экспрессируется на неиммунных клетках почки. TLR-опосредованная активация иммунных клеток вирусными продуктам, как внутри почки, так и вне, способна вызывать повреждение почечной паренхимы, например, развитие экспериментальной волчаночной нефропатии посредством TLR9 [31]. В механизме передачи сигнала рецепторам роль молекулы адаптера играет мие-лоидный дифференцировочный фактор (MyD88). Иммуностимулирующий эффект экзогенных антигенов воспринимают разные представители семейства MyD88-зависимых или независимых TLR [32; 33]. Таким образом, был идентифицирован TLR9 как рецеп-
тор для бактериальной и вирусной ДНК, содержащий специфическую часть, включая последовательность неметилированного цистеин-гуанозин динуклеотида (CpG). Классический сигнал TLR9 строго зависит от MyD88 [34]. В эксперименте на DDY мышах была воспроизведена модель человеческой IgA-нефропатии и было предположено, что микробный антиген может индуцировать повышенный IgA-ответ с последующим развитием IgA-нефропатии. Поскольку молекула адаптера MyD88 регулирует сигнал передачи TLR, то микробно-ассоциированный механизм врожденного иммунитета может быть вовлечен в прогрессирование IgA-нефропатии. У мышей показано влияние вирусной инфекции на развитие повреждения почки при IgA-нефропатии [15]. Так же экзогенный патоген может способствовать продукции нефритогенного IgA с последующим формированием IgA-IgG2a иммунных комплексов, что приводит к обострению заболевания и утяжелению повреждения ткани почки [35]. Авторы работы предположили, что сигнал, связанный с инфекционным компонентом от MyD88 передается TLR9 и этот механизм может играть большую роль в патоген-ассоциированном обострении IgA-нефропатии.
Активация TLR9 олигодезоксинуклеотидом CpG (CpG-ODN) влияет на прогрессирование заболевания, усугубляет повреждение ткани, увеличивает транскрипцию TLR9/ MyD88 и поляризацию Th1. Ответ со стороны слизистой на CpG-ODN приводит к формированию IgA-специфического феномена, такого как, гломерулярные IgA депозиты и увеличение в сыворотке IgA и IgA-IgG2a иммунных комплексов, поэтому TLR9/MyD88 -обусловленная активация иммунного ответа может играть важную роль в патогенезе IgA-нефропатии. Активация В-клеток непосредственно CpG-ODN приводит к клеточной пролиферации и продукции антител. Показано, что человеческая модель иммунокомплексного гломерулонефрита, когда иммунные комплексы содержат CpG-ODN, демонстрирует индукцию Т-клеточно-зависимой активации В-клеток, пролиферацию и антителопродукцию [36]. Иммунный ответ на CpG общего инфекционного антигена может играть роль в патогенезе заболевания. Амплитуда этих ответов, частично обусловленная полиморфизмом гена, может влиять на тяжесть почечного повреждения и прогрессирование заболевания, поэтому сигнальный путь TLR9/MyD88 может играть роль мишени в разработке терапевтических подходов в лечении IgA-нефропатии [35].
В почках большинство mRNA TLR2 и TLR4 экспрессируются на эпителиальных клетках канальцев (TECs) и увеличиваются при ишемии/реперфузии почки, что было показано при гибридизации in situ [37]. Важно отметить, что эндогенные лиганды, которые могут активировать TLR2 и TLR4, резко повышают регуляцию в TECs при повреждении почки ишемией/реперфузией. В совокупности эти данные свидетельствуют о потенциальной роли почечных TLR2 и TLR4 в первичном механизме, посредством которого почки мониторируют почечное повреждение и инициируют и регулируют воспаление. Почечно-ассоциированная роль TLR2 в развитии воспаления показана в экспериментальной работе на мышах при создании ишемии/реперфузии почки, что проявляется нарушением функции почек у пациента [38]. Показано, что TLR4 могут оказывать различный иммунологический эффект, за счет дефекта лиганд (эндогенного повреждения), что приводит к запуску альтернативного сигнального каскада и не пересекается с другими TLR, в частности с TLR2. Функциональная значимость повышенной экспрессии TLR4 остается неизвестной. Для первичного повреждения TECs необходима экспрессия TLR4, чтобы продуцировать различные цитокины/хемокины после моделирования ишемии, используя ишемию/реперфузию для повреждения почки, что было сопоставимо с почечно-ассоциированным и лейкоцит-ассоциированным
TLR4 нарушением функции почек и дисфункции канальцев в результате повреждения in vivo. Обильная инфильтрация воспалительными клетками во время летального повреждения посредством ишемии/реперфузии может подавить первичный ответ, инициированный эпителий-зависимыми TLR4. Показано, что экстраренальные TLR4 в большей степени, чем ренальные TLR4, способны индуцировать развитие острой почечной недостаточности, что подчеркивает роль экстраренальных рецепторов в течение заболевания почек [39].
Учитывая эти данные литературы, представляются логичными, полученные нами корреляционные зависимости между наличием инфекционного антигена и морфологическими изменениями в ткани почки больных.
Поскольку наличие инфекционного антигена приводит к морфологическим изменениям в ткани почки, то, соответственно, они могут влиять на клинические проявления гломерулонефрита. Нами показано, что на выраженность гипертензии достоверно влияет наличие отложений аденовируса и цитомегаловируса в обеих возрастных группах; отечный синдром имеет достоверную корреляционную зависимость от наличия аденовируса и Chlamydia sp. Также в обеих возрастных группах на выраженность разовой протеинурии влияют отложения аденовируса и цитомегаловируса только у больных до 60 лет. Отложения вируса гепатита С влияют на длительность болезни и уровень кре-атинина сыворотки крови также только у больных до 60 лет и не оказывают влияния в старшей возрастной группе.
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что наличие инфекционного антигена в почечной ткани у больных IgA-нефропатией является этиологическим фактором развития заболевания, независимо от возраста больного. Также независимо от возраста инфекционный антиген, присутствующий в ткани, влияет на морфологические изменения почки. Однако, данное воздействие на клиниколабораторную картину в большей степени выявлено в 1-й возрастной группе, т. е. у больных до 60 лет.
Литература
1. D’Amico G. The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy // Q. J. Med. 2001. Vol. 64. Р. 709-727.
2. Paolo S. F. IgA-nephropathies // Oxford textbook of Clinical Nephrology / Eds. A. M. Davison, J. S. Cameron et al. Oxford Medical Publications, 1998. Р. 537-570.
3. Galla J. IgA nephropathy // Kidney Int. 1995. Vol. 47. Р. 377-387.
4. Linne T., Boham S., Sjostrom S. Course and long-term outcome of idiopathic IgA-nephropa-thy in children // Pediatric Nephrology. 1991. Vol. 5. Р. 383-386.
5. Noda K., Kodama S., Suenaga S., Suzuki M. Tonsillar focal infectious disease involving IgA nephropathy, pustulosis, and ossification // Clin Exp Nephrol. 2007. Vol. 11. N 1. Р. 97-101. Epub 2007 Mar 28.
6. Goto T., Bandoh N., Yoshizaki T. et al. Therapeutic effects and prognostic factors in tonsillectomy patients with IgA nephropathy// Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 2007. Vol. 110. N 2. Р. 53-59.
7. Zhang L., Jin X. M., He Y. et al. [Detection and analysis of HBV antigen protein in kidney tissue and HBV DNA in serum and kidney tissue of patients with HBsAg+ IgA nephropathy.] // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2006. Vol. 20. N 3. Р. 247-249.
8. Panomsak S., Lewsuwan S., Eiam-Ong S. et al. Hepatitis-B virus-associated nephropathies in adults: a clinical study in Thailand // J. Med. Assoc. Thai. 2006. Vol. 89. Suppl 2. Р. 151-156.
9. Novak L., Novac J., Brendan M. et al. Prymary IgA Nephropathy (IgAN) and IgAN in
patients with gepatitis C virus (HCV)-induced cirrhosis: cellular proliferation of cultured mesangial cells after stimulation with circulating immune complexes (CIC) and morphometric analysis of renal biopsies. Tomino Y. (ed): IgA Nephropathy Today. Contrib Nephrol. Basel, Karger. 2007. Vol. 157. Р. 229.
10. Gregory M. C., Hammond M. E., Brewer E. D. Renal deposition of cytomegalovirus antigen in immunoglobulin-A nephropathy // Lancet. 1988. Vol. 2. N 1. P. 8575-8576.
11. Floege J. The immunopathogenesis of IgA-nephropathy // Przegl Lek. 1998. Vol. 55 Suppl.
1. Р. 19-21.
12. Andre P. M., Le Pogamp P., Griffais R. et al. Is Epstein-Barr virus involved in primary IgA nephropathy? // Nephron. 1990. Vol. 54. N 2. Р. 185-186.
13. Kawasaki Y., Mitsuaki H., Isome M. et al. Renal effects of Coxsackie B4 virus in hyper-IgA mice // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. Vol. 17, N 10. Р. 2760-2769.
14. Hyun Soon Lee, Myung Suk Lee, Sa Min Lee et al. Histological grading of IgA nephropathy
predicting renal outcome: revisiting H. S. Lee’s glomerular grading system // Nephrology Dialysis Transplantation. 2005. Vol. 20. N 2. Р. 342-348.
15. Kawasaki Y. Secondary nephrotic syndrome induced by infection // Nippon Rinsho. 2004. Vol. 62(10). Р. 1925-1929.
16. Шишкин А. Н. Гломерулонефрит и инфекция // Нефрология.2000. Т. 4. С. 7-13.
17. Bhimma R., Coovadia H. M. Hepatitis B virus-associated nephropathy// Am. J. Nephrol. 2004. Vol. 24. N 2. Р. 198-211.
18. Lai A. S., Lai K. N. Viral nephropathy // Nat Clin Pract Nephrol. 2006. Vol. 2. N 5. Р. 254262.
19. Besbas N., Bayrakci U. S., Kale G. et al. Cytomegalovirus-related congenital nephrotic syndrome with diffuse mesangial sclerosis // Pediatr Nephrol. 2006. Vol. 21. N 5. Р. 740-742.
20. Muller G. A., Muller C. A., Engler-Blum G. et al. Human cytomegalovirus in immunoglobulin A nephropathy: detection by polymerase chain reaction // Nephron. 1992. Vol. 62. N 4. Р. 389393.
21. Park J. S., Song J. H., Yang W. S. et al. Cytomegalovirus is not specifically associated with immunoglobulin A nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. Vol. 4(8). Р. 1623-1626.
22. Liu Z. [Cytomegalovirus-DNA in serum and renal tissue of patients with IgA nephropathy] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1992. Vol. 72. N 4. Р. 198-200.
23. Semidotskaia Zh. D., Artemova S. N. [Cytomegalovirus infection and glomerulonephritis] // Lik Sprava. 1999. Vol. 4. Р. 77-83.
24. Ma X., Zhang Y., Du W. [The relationship between IgA nephropathy and HBV infection] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1999. Vol. 79. N 6. Р. 417-421.
25. Di Belgiojoso G. B., Ferrario F., Landriani N. Virus-related glomerular diseases: histological and clinical aspects // J. Nephrol. 2002. Vol. 15. N 5. Р. 469-479.
26. Ma X., Zhang Y., Fang L. [The relationship between HBV infection and injury of tubuli and interstitium in IgA nephropathy] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 1998. Vol. 27. N 4. Р. 269-272.
27. Nagy J., Sarov I., Samik J. et al. [IgA and IgG antibodies to Chlamydia in IgA nephropathy as well as in mesangiocapillary and membranous glomerulonephritis] // Orv Hetil. 1989. Vol. 16. Р. 1527-1530.
28. Chen M., Schena F. P., Wang S. P. et al. Role of chlamydia pneumoniae (TWAR) in IgA nephropathy // Nephron. 1998. Vol. 80. N 1. Р. 92.
29. Pasch A., Frey F. J. Coxsakie B viruses and the kidney — a neglected topic // Nephrol Dial Transplat. 2006. Vol. 21. N 5. Р. 1184-1187.
30. Takahashi A., Kawasaki Y., Yoshida K. et al. Detection of enteroviruses in renal biopsies from patients with immunoglobulin A nephropathy // Pediatr Nephrol. 2005. Vol. 20. N 11. Р. 15781582.
31. Reiser J., von Gersdorff G., Loos M. et al. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 113. Р. 1390-1397.
32. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. 2006. Vol. 124. Р. 783-801.
33. O’Neill L. A., Bowie A. G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling // Nat Rev Immunol. 2007. Vol. 7. Р. 353-364.
34. Wagner H. The immunobiology of the TLR9 subfamily // Trends Immunol. 2004. Vol. 25. Р. 381-386.
35. Suzuki H., Suzuki Y., Naruta I. et al. Toll-like receptor 9 affects severity of IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. N 12. Р. 2384-2395.
36. Leadbetter E. A., Rifkin I. R., Hohlbaum A. M. et al. Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors // Nature. 2002. Vol. 416. Р. 603-607.
37. Wolfs T. G., Buurman W.A., van Schadewijk A. et al. In vivo expression of Toll-like receptor 2 and 4 by renal epithelial cells: IFN-gamma and TNF-alpha mediated up-regulation during inflammation // J. Immunol. 2002. Vol. 168. Р. 1286-1293.
38. Leemans J. C., Stokman G., Claessen N. Renal-associated TLR2 mediates ischemia/reperfusion injury in the kidney // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115. Р. 2894-2903.
39. Cunningham P. N., Wang Y., Guo R. et al. Role of Toll-like receptor 4 in endotoxin-induced acute renal failure // J. Immunol. 2004. Vol. 172. Р. 2629-2635.
Статья поступила в редакцию 22 января 2010 г.
