CC BY
13«Ыновацй в стоматологи», № 2, 2016
37. Nobbs, M.M. Vickerman et. al.] // Infect Immun. — 2010. — Vol. 78. — P. 4644-4652.
38. Soysa N.S. The impact of cigarette/tobaccosmoking on oral candidosis: an overview / N.S. Soysa, A.N. Ellepola // Oral Dis. — 2005. — Vol. 11, № 5. — P. 268-273.
39. Staab J.F. Adhesive and mammalian transglutaminase substrate properties of Candida albicans Hwpl / J.F. Staab, S.D. Bradway, P.L. Fidel, P. Sundstrom // Science. — 1999. — Vol. 283. — P. 1535-1538.
40. Resistance mechanisms in clinical isolates of Candida albicans. / [T.C. White, S. Holleman, F. Dy, et.al.//Antimicrob Agents Chemother. 2002. — Vol. 46. — P. 1704-1713.
Hagmm^a 30.05.16
УДК 616.31+ 616.511-06:616.98:578.825.11
С. А. Шнайдер, М.Т. Дешсова
Одеський нацюнальний медичний ушверситет
РОЛЬ 1МУННИХ ПОРУШЕНЬ В ПАТОГЕНЕЗ1 БАГАТОФОРМНО1 ЕКСУДАТИВНО1 ЕРИТЕМИ, АСОЦ1ЙОВАНО1 З ПРОСТИМ ГЕРПЕСОМ
УзагальненI результати дослгджень щодо Iмунопатогенезу багатоформног ексудативног еритеми, та, зо-крема, за и асоцгацт з простим герпесом. При цьому показана пров1дна роль змт 1мунолог1чног реактивностг в аспектI дИ герпесвгрусу, зокрема, специфгчний вплив вгрусног тфекцИ на розвиток зниження толерантностг або пгдвищення гмунологгчно! реактивности Розглядаеться вплив тривалого персистування вгрусгв простого герпесу на змти 1мунолог1чних показнитв при багатоформнш ексудативнш еритемг, асоцшоватй з простим герпесом, серед яких провгдну роль поадають зниження продукцИ 1Ь-12, 1Ь-2 и ШЫ,основних цитоюнгв та збг-льшення Л-4, переключення В-лгмфоцитгв на синтез ^Е з1 зниженням ргвня IgA. Обтрунтовано доцшьтсть патогенетичног терапИ герпес-асоцшованог багатоформног ексудативног еритеми з урахуванням можливос-тей вродженого та набутого ¡мунгтету, активностг герпесвгруав, вгрусног персистенцИ та рецидивуючого торпгдного перебггу захворювання.
Ключовi слова: герпес-асоцтована багатоформна ексудативна еритема, клтинний та гуморальний 1му-ттет, патогенез герпес-асоцшованог багатоформног ексудативног еритеми.
С.А. Шнайдер, М. Т. Денисова
Одесский национальный медицинский университет
РОЛЬ ИМУННЫХ НАРУШЕНИЙ В ПАТОГЕНЕЗЕ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМЫ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРОСТЫМ ГЕРПЕСОМ
Обобщены результаты исследований по иммунопатогенезу многоформной экссудативной эритемы, и, в частности, ее ассоциации с простым герпесом. При этом показана ведущая роль изменений иммунологической реактивности в аспекте действия герпеса, в частности, специфическое влияние вирусной инфекции на развитие снижения толерантности или повышения иммунологической реактивности. Рассматривается влияние длительного персистирования вирусов простого герпеса на изменения иммунологических показателей при многоформной экссудативной эритеме, ассоциированной с простым герпесом, среди которых ведущую роль занимают уменьшение продукции 1Ь-12, 1Ь-2 и 1Е,основных цитокинов и увеличение 1Ь-4,переключение В-лимфоцитов на синтез ^Е со снижение уровня Обоснована целесообразность патогенетической терапии герпес-ассоциированной многоформной экссудативной эритемы с учетом возможностей врожденного и приобретенного иммунитета, активности герпесвирусов, вирусной персистенции и рецидивирующего торпидного хода заболевания.
Ключевые слова: герпес-ассоциированная многоформная экссудативная эритема, клеточный и гуморальный иммунитет, патогенез герпес-ассоциированной многоформной экссудативной эритемы.
© Шнайдер С. А., ДетсоваМ. Т.. 2016.
«iHHoeauu e cino.namo. u^iT», № 2, 2016
S. A. Schneider, M. T. Denisova
Odessa National Medical University
ROLE OF IMMUNE DISORDERS IN THE PATHOGENESIS OF HERPES SIMPLEX VIRUS-ASSOCIATED
ERYTHEMA MULTIFORME
Summary results of studies on immunological pathogenesis of erythema multiforme, and, in particular, for its association has with herpes simplex virus. Shown leading role in this change in terms of immunological reactivity action herpes simplex virus, including the specific impact of viral infection on the development of tolerance decrease or increase immune responsiveness.
Keywords: herpes simplex virus-associated erythema multiforme, cellular and humoral immunity, pathogenesis of herpes simplex virus-associated erythema multiforme.
В структурi стоматолопчних захворювань запального характеру багатоформна ексудативна еритема (БЕЕ) посщае значуще мюце та характеризуемся рiзноманiтнiстю проявiв, тяжюстю ураження не тшьки слизово! оболонки порожни-ни рота (СОПР), а й шших слизових та шюри [2, 4]. Упродовж останшх роюв дослiдники вщм> чають зростання частоти тяжких, хрошчних, то-рпiдних форм БЕЕ, з перманентними рецидивами, залежшстю, в аспект етюлоги та переб^у, вiд поширених вiрусних захворювань, зокрема, простого герпесу [14, 18].
В структурi неспецифiчних запальних дер-матостоматитiв БЕЕ зустрiчаеться в межах вщ 8 до 19 % [1, 7, 23], И редицивуючий перебiг спо-стергiеться у 30 % хворих [22].
Частота дiагностики герпес-асоцшовано! фо-рми БЕЕ (ГА БЕЕ) серед хворих на БЕЕ вардае вщ 30 до 93 % [12, 29]. Така достатньо висока частота ГА БЕЕ обумовлюе проблему диферен-цшно! дiагностики уражень СОПР в колi рiзно-манiття неспецифiчних екзантематозних висипiв, частiше спричинених вiрусною iнфекцiею (енте-ровiрусами, герпесвiрусами, рестраторними в> русами (риновiрус, аденовiрус, вiрус парагрипу тощо), якi зi значною частотою симулюють прояви БЕЕ як в порожниш рота, так i в поеднаннi з ураженнями губ та шюри. Усе це визначае необ-хiднiсть пошуку нових методiв, якi б дозволили шдвищити об'ективнiсть та якiсть диференцшно! дiагностики БЕЕ, у тому числi ГА БЕЕ.
Дослщження особливостей патогенезу та пе-ребiгу ГА БЕЕ не втрачають свое! актуальностi. Як зазначають дерматологи, стоматологи, педiа-три, у бшьшосп дiтей та дорослих з БЕЕ це за-хворювання викликае вiрус простого герпесу 1-го i 2-го типiв [4, 5]. Попереднш простий герпес губ вщзначаеться приблизно у 50 % оаб з БЕЕ. Простий герпес губ може передувати початку уражень шюри, спостер^атися одночасно або проявлятися шсля того, як мiшенеподiбнi елеме-нти БЕЕ вже з'явилися. Найчастше герпес губ передуе виникненню мiшене подiбних уражень
БЕЕ за 3-14 дшв. Припускають, що бiльшiсть випадкiв у дтей i молодих людей обумовлено вь русом простого герпесу 1-го типу, але повщом-лялося про шдтверджеш випадки вiрусу простого герпесу 2-го типу у ще! категорп хворих [5].
Бiльша частина сучасних знань щодо БЕ по-в'язана з дослiдженням герпес-асоцшовано! ГА БЕЕ [6, 8, 13, 14, 18]. В межах уражень слизово! болонки та ешдермюу наявш не тшьки ко-доваш вiрусом простого герпесу бiлки, але i ДНК цих вiрусiв, якi можна виявити в початкових елементах - еритематозних вогнищах у 80 % ошб з БЕЕ [12]. Присутшсть фрагментiв ДНК вiрусiв простого герпесу (найчастше складених з посль довностей, як кодують його ДНК-полiмеразу) в межах уражень, а також експресда кодованих вь русом антигенiв на ештелюцитах можна тлума-чити як доказ на користь реплшаци вiрусу простого герпесу у межах дшянок слизово! болонки та шюри. Однак реплiкацiя повинна бути на ни-зькому рiвнi, тому зазвичай вiрус простого герпесу неможливо культивувати з уражень БЕЕ [15, 17]. Вважають, що запалення в уражених дь лянках е частиною специфiчно! вiдповiдi господаря на вiрус простог герпесу. Особи з ГА БЕЕ мають нормальний iмунiтет до вiрусу , але, мож-ливо, у них е перешкода для видалення цього вь русу з шфшованих клiтин; в донках ураження вiрусна ДНК може збертатися впродовж 3 мюя-цiв, навггь пiсля того, як ураження вже зажило. Розвиток уражень запускаеться послщовностями ДНК вiрусом простого герпесу у шкiрi та слизових оболонках i рекрутуванням вiрус-специфiчних кл^ин Т-хелперiв 1-го типу, якi ви-робляють y-iнтерферон у вiдповiдь на вiруснi ан-тигени. Вважають, що за цим слщуе «автоiмун-на» вiдповiдь, що виникае у результат рекруту-вання Т-клiтин, якi вщповщають на автоантиге-ни, котрi вившьняються лiзованими / апоптозни-ми кл^инами, що мiстять вiрусний антиген. Зо-всiм недавно було продемонстровано, що описа-нi вище фрагменти ДНК вiрусу простого герпесу транспортуються попередниками клггин Лангер-
«1нноваци в стоматологи», № 2, 2016
ганса CD-34 перифершно! KpoBi в мюця, в яких розвиватимуться елементи ураження при БЕЕ [24].
На тепершнш час значну увагу придiляють дослiдженню iмунологiчних критерив дiагности-ки при герпес-асоцiйованiй багатоформнш ексу-дативнiй еритемi. Патоморфологiчнi дослщжен-ня свiдчать про участь iмунних механiзмiв в па-тогенезi БЕЕ. У поверхневих судинах виявленi вщкладення С3, IgM та фiбрину. В клггинному iнфiльтратi переважають СD8+цитотоксичнi ль мфоцити. Вони викликають апоптоз та загибель клггин епiтелiю, експресуючи бшки-перфорини. При вивченнi iмунологiчних особливостей у хворих на ГА БЕЕ у бшьшосп хворих виявлено пiдвищення CD34+ кл^ин. Показано, що у хворих на ГА БЕЕ вщбуваегься зниження а- та у-штерферрону [27]. Тривала стимуляцiя вiрусни-ми або бактерiальними антигенами iмунокомпе-тентних клiтин (Т та В лiмфоцитiв у хворих на iнфекцiйно-алергiчну багатоформну ексудативну еритему призводить до гшерпродукци протиза-пальних цитокiнiв [16, 18, 26, 27].
Прогностичними критерiями, що шдвищу-ють ризик розвитку захворювання, е збiльшення спонтанно! продукци IL-4 и IL-6. Ц фактори свь дчать про поляризацiю iмунно! вщповщ у на-правленнi Th2 [11, 24]. Це шдтверджуеться i у шших дослiдженнях, де показано збшьшення продукци мононуклеарами кровi IL-4 та пригш-чення секреци TNF-a, IL-2, IL-12 [26, 28]. У дос-лщженнях, проведених дерматологами [23], у зош уражено! шкiри хворих на БЕЕ виявлено значну кшьюсть цитотоксичних лiмфоцитiв, якi пролiферують пiд впливом IL-6. 1ншими дослщ-никами [1, 9] у хворих на ГА БЕЕ виявлено дос-теменно високий вмют циркулюючих цитокiнiв (IL-1-ß, ФНП-альфа та IL-6) разом зi зниженням вмюту лейкоцитiв, вiдносно! кiлькостi зрших ль мфоцитiв (CD3+) та шдвищенням вiдносно! кшь-костi CD4+ та CD8+ позитивних клiтин, що, на думку автора, свщчило про стушнь активностi патологiчного процесу поряд iз iмунодефiцитом за клiтинним типом.
В шших роботах наведеш данi про розбiж-ностi у спонтаннiй та iндукованiй продукцi! ци-токiнiв у хворих на ГА БЕЕ та БЕЕ [8]. У хворих на ГА БЕЕ на вiдмiну вщ шших форм БЕЕ спо-стер^али нормальш рiвнi IL-4, збереження i^^-ковано! продукцi! IL-6 [10]. Також е даш про те, що для ГА БЕЕ е характрним виснаження шду-ковано! продукцi! IL-4 та IL-6, що автори штерп-ретуе як прояви iмунодефiциту недиференцшо-ваного типу, притаманного iмуногенезу часто рецидивуючого простого герпесу [19]. При ви-вченнi рiвнiв сироваткових цитоюшв у хворих на
БЕЕ було дослщжено дисбаланс в цитокiновому профш у виглядi значного пiдвищення IL-8, IL-12, TNF-а, пiдвищення IL-10, IL-4 на фонi зниження IL-12. Причому найбiльш високу концен-трацiю TNF-а виявлено у хворих iз значними об-сягами ураження та появами загально! штокси-каци [28].
Показано, що у хворих ГА БЕЕ в гумораль-нiй ланцi у хворих спостер^алося домiнування IgЕ та зниження ^А при пiдвищеннi абсолютно! кшькосп вмiсту В-лiмфоцитiв [4].
В свою чергу, аналiзуючи механiзми розвитку БЕЕ шд впливом вiрусних шфекцш, деякi до-слiдники [9, 16] вказують на роль неповно! фра-гментацi! вiрусно! ДНК, пiдвищення кшькосп циркулюючих CD34+ клiтин та/або тдвищення iмунно! вiдповiдi на POL protein (ген вiрусно! полiмерази), якi свщчать про роль алергiчного компоненту в патогенезi БЕЕ та, на думку авто-рiв, поясняють, чому у незначно! кiлькостi хворих рецидивуючим герпесом розвиваеться БЕЕ.
В лiтературi присутня думка, що герпес-асоцшована багатоформна ексудативна еритема як рiзновид iнфекцiйно-алергiчно! форми БЕЕ, розвиваеться в термши до 14 дiб тсля типового рецидиву простого герпесу, тдтвердженого по-лiмеразно-ланцюговою реакцiею [4, 20]. Для ГА БЕЕ властивi часп рецидиви - 5-12 разiв на рш, характеристика висипу вiдрiзняеться вщ та-ко! при токсико-алергiчнiй БЕ. Перед розвитком ГА БЕЕ спостер^аються змши клiнiчного пере-бiгу простого герпесу: зростае частота рецидивiв ПГ - в середньому удвiчi, збшьшуеться трива-лiсть рецидивiв, вони стають нечутливими до те-рапi!, яка рашше з успiхом застосовувалася, мо-же зростати обсяг уражено! простим герпесом слизово! оболонки та шюри.
Максимально вираженими для ГА БЕЕ вва-жають змiни iмунного статусу: зниження вмюту IgA, пiдвищення рiвня IgE, пiдвищення спонтанно! продукци 1Л-4 та 1Л-6 на rai зниження !х ш-дуковано! продукци, зниження числа натураль-них кiлерiв та iнтерферону (1ФН-а i 1ФН-у), тд-вищення абсолютно! кiлькостi В^мфоципв [10, 21].
Пiдсумовуючи данi про дослщження iмуно-логiчних показникiв при БЕЕ можна констатува-ти, що при цьому захворюванш переважна час-тина дослщниюв вiдмiчае зниження продукцi! IL-12, IL-2 и Ш^основних цитокiнiв, яю визна-чають активацiю Т-лiмфоцитiв за Th-1 шляхом. Зниження продукцi! цих цитокiнiв та збiльшення IL-4 призводить до переключення В^мфоципв на синтез IgE.
Висновки. Узагальнюючи результати досл> джень щодо iмунопатегенезу БЕЕ та, зокрема,
«1нноваци в стоматологи», № 2, 2016
ГА БЕЕ, стд зазначити змши iмунологiчноl реа-ктивносп в ролi повщно1 ланки патогенезу. Тор-пiднiсть до антимшробно1 та гшосесибшзуючо1 терапп може вказувати на необхщшсть розробки нових, бiльш ефективних методiв комбшовано1 терапп з позицш iмунопатологil, з урахуванням особливостей функцюнування iмунноl системи. Важливим чинником етюлоги при БЕЕ з великою частотою виступають вiруснi агенти [13, 15, 29]. Це, безперечно, спричиняе специфiчний вплив на iмунну систему, i, внаслщок вiрусноl шфекци в ланцюзi патогенезу ГА БЕЕ, - розви-ток зниження толерантностi або шдвищення iмунологiчноl реактивностi [18]. Тривале персис-тування вiрусiв в органiзмi може призвести до змiн iмунологiчноl реактивностi та вiрогiдно спричиняе сприятливi умови для розвитку БЕЕ, обумовлюючи специфiчнi прояви та перебiг гер-пес-асоцiйованих форм багатоформно! ексудати-вно! еритеми.
Таким чином, дослiдження основних зако-номiрностей формування патологiчного процесу в слизовiй оболонцi порожнини рота та шкiрi мае бути зосереджено на ролi головних адаптацiйних систем оргашзму.
На даний час не опрацьований комплексний пiдхiд до вивчення ролi iмунологiчних зсувiв в патогенезi ГА БЕЕ, а окремi фрагментарш досл> дження не дають цшсного уявлення про мехаш-зми розвитку ще1 форми БЕЕ.
В тюному зв'язку з цiею проблемою полягае питання обгрунтування ефективно1 терапп ГА БЕЕ з урахуванням можливостей функщонування вродженого та набутого iмунiтету, актив-ност герпесвiрусiв, вiрусноl персистенцп та ре-цидивуючого торпiдного переб^у БЕЕ.
Список лШератури
1. Азам В.В. Лечение больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией / В. В. Азам // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - №3. - С. 61-63.
2. Бухова В. П. Цитокиновый профиль у больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией / В. П. Бухова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - №.
- 3. - С. 44-47.
3. Галникша С.О. Герпес-асоцшована багатоформна ексудативна еритема / С.О Галникша // 1нфекцшш хвороби.
- 2015. - № 4. - С. 86-91.
4. Григорян С.С. Система интерферона и индукторы интерферона при герпесвирусных инфекциях / С.С. Григорян, Ф.И. Ершов // Materia Medica. - 2003. - Т.40(4). - С. 3445.
5. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков [под ред. В.А. Исакова]. СПб.: СпецЛит. - 2013. -670 с.
6. Ковальчук Л.В. Локальная иммунокоррекция ци-токинами / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская //ллергология и клиническая иммунология. - 1999. - №1. - С. 64-71.
7. Машкиллейсон А.Л. Анализ 100 случаев много-
формной экссудативной эритемы / А. Л. Машкиллейсон, А. М. Алиханов // Вестник дерматологии и венерологии. -1983
- №11 - С. 4-8.
8. Халдина М.А. Герпес-ассоциированная многоформная экссудативная эритема. Клиника, иммунология, диагностика, терапия: автореф. дис.на соискание науч. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.22 «Стоматология» / М. А. Халдина. - Москва, 2004. - 21с.
9. Ahdout J. Erythema multiforme during anti-tumor necrosis factor treatment for plaque psoriasis / J. Ahdout, J.C. Haley, M.W. Chiu // J. Am. Acad. Dermatol. - 2010. - Vol.62.
- № 5. - P. 874-879.
10. Analysis of host gene expression changes reveals distinct roles for the cytoplasmic domain of the Epstein-Barr virus receptor/ [M.S. Arredouani, M.K. Bhasin, D.R. Sage et.al.] // CD21 in B-cell maturation, activation, and initiation of virus infection - J. Virol. - 2014. - Vol. 88. - №10. - P.5559-5577.
11. Early production of IL-22 but not IL-17 by peripheral blood mononuclear cells exposed to live Borrelia burgdorferi: the role of monocytes and interleukin-1 / [M. Bachmann, K. Horn, I. Rudloff Goren, M. Holdener et al.] // PLoS Pathog. -2010. - Vol.14. - № 10. - P. 1001144.
12. Burnett J.W. Acute skin eruptions that are positive for herpes simplex virus DNA polymerase in patients with stem cell transplantation: a new manifestation within the erythema multiforme reactive dermatoses / J.W. Burnett Laing , L. Aurelian // Arch. Dermatol. - 2008. - Vol. 144. - № 7. - P. 902-907.
13. Gober M.D. The Herpes simplex virus gene Pol expressed in herpes-associated erythema multiforme lesions upregulates/activates SP1 and inflammatory cytokines / M.D. Gober , J.M. Laing , J.W. Burnett , L. Aurelian // Dermatology.
- 2007. - Vol. 215 (2). - P. 97-106.
14. Ferrandiz-Pulido C. A review of causes of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children / C. Ferrandiz-Pulido, V. Garcia-Patos // Arch. Dis. Child. -2013. - Vol.98. - № 12. - P.998-1003.
15. Role of Lactobacillus pentosus Strain b240 and the Toll-like receptor 2 axis in Peyer's patch dendritic cell-mediated immunoglobulin A enhancement / [ Y. Kotani, J. Kunisawa, Y. Suzuki et al. ] // PLoS One. - 2014. - Vol.14 (9). - №3. - P. 91857.
16. Lam J.. Erythema multiforme associated with varicella / J. Lam, R. Ulloa-Gutierrez // An. Pediatr. (Barc). 2008. -Vol. 69(3). - P. 281-282.
17. Lloyd S. M. Toll-like receptors in skin / S. M. Lloyd // Dermatol. - 2008. - Vol. 24. - P. 71-87.
18. Onishi I. Erythema multiforme after resolution of herpes zoster by acyclovir / I. Onishi, S. Kishimoto // Eur. J. Dermatol. - 2002. - Vol. 12, N 4. - P. 370-372.
19. Pivarcsi A. Innate immunity in the skin: how keratinocytes fight against pathogens / A. Pivarcsi, I. Nagy, L. Kemeny // Curr Immunol Rev. - 2005. - Vol. 1. - P.29-42.
20. Prais D. Varicella zoster virus infection associated with erythema multiforme in children / [ D. Prais, G Grisuru-Soen, A. Barzilai, J. Amir ] // Infection. - 2001. - Vol.29(1). -P. 37-39.
21. Rose W.A. TLR9 is important for protection against intestinal damage and for intestinal repair / W.A. Rose, K. Sakamoto, C.A. Leifera // Sci Rep. 2012. - Vol.2. - P. 574.
22. Dermatology in General Medicine.7 th edition. / [ J-C. In. Roujeau, K. Wolff, A. Lowell et al.] // The McGraw-Hill Companies, Inc. - 2008. - P.343-349.
23. Samim F. Erythema multiforme: a review of epidemiology, pathogenesis, clinical features, and treatment / F. Samim, A. Auluck, C. Zed, PM. Williams // Dent. Clin. North. Am. -2013. - Vol. 57(4). - P.583-596.
24. Sarkar C. The immunoregulatory Role of Dopamine: an update / C. Sarkar, B. Basu, D. Chakroborty, PS. Dasgupta, S. Basu // Brain, behavior, and immunity. - 2010. - Vol.24 (4).
«iHHoeauu e cnwMuinuKUKiT», № 2, 2016
- P. 525-528.
25. Shiohara T. A. complex interaction between drug allergy and viral infection / T. Shiohara, Y. Kano // Clin Rev Allergy Immunol. - 2007. - Vol.33(1-2). - P.124-133.
26. Localized production of IL-10 suppresses early inflammatory cell infiltration and subsequent development of IFN-y-mediated Lyme arthritis / [F.L. Sonderegger, Y. Ma, H. Maylor-Hagan et al.] // J. Immunol. - 2012. - Vol.188(3). -P.1381-1393.
27. Persistent erythema multiforme associated with Ep-stein-Barr virus infection / [N. Turnbull, D. Hawkins, M. Atkins, et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2014. - Vol.39(2). - P.154-157.
28. Wei C.Y. A recent update of pharmacogenomics in drug-induced severe skin reactions / CY. Wei, TM. Ko, CY. Shen, YT. Chen // Drug Metab Pharmacokinet. - 2012. -Vol.27. - №. 1. - P.132-141.
29. Wetter D.A Recurrent erythema multiforme: Clinical characteristics, etiologic associations, and treatment in a series of 48 patients at Mayo Clinic, 2000 to 2007 / D.A. Wetter, M.D. Davis // J. Am. Acad. Dermatol. - 2010. - Vol. 62. - №. 1. - P. 45-53.
Hagmm^a 30.05.16
