CC BY
80
УДК 617.7
роль иммунотерапии в купировании офтальмогипертензии
© н. а. Бакунина, л. н. колесникова
ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, Москва
ф цель. Изучить роль иммунотерапии в предотвращении осложнений отёчного экзофтальма (ОЭ). Материалы и методы. Всего обследовано 19 пациентов с ОЭ: 8 человек (16 глаз) с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) на этапе подготовки к хирургическому лечению или радиойод-терапии, 4 человека (8 глаз) с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и 7 человек (14 глаз) с АИТ и ДТЗ. У всех пациентов наблюдали синдром «сухого глаза» и высокоактивную форму основного заболевания. В 1-й группе пациентов для предупреждения декомпенсации отёчного экзофтальма проводили стандартную пульс-терапию глюкокортикостероидами (ГК) в течение 3 дней, во 2-й группе-внутривенную (в/в) терапию ГК в течение 2 дней и в/в терапию пентоксифиллином, а в 3-й группе — в/в терапию ГК в течение 2 дней, в/в терапию пентоксифиллином и закапывание препарата Рестасис. Во всех группах фоново проводилось лечение щитовидной железы. Результаты. Назначение препарата Рестасис при отёчном экзофтальме (ОЭ) способствовало не только нивелированию симптомов «сухого глаза», но и, в комбинации с блокатором цитоки-нов пентоксифиллином, снижало ВГД и уменьшало экзофтальм, положительно влияя на состояние зрительного нерва. Индивидуальный подход к лечению ОЭ заключается в предупреждении развития сухого кератоконъюнктивита и других осложнений назначением 6-месячного курса препарата Рестасис. «Сухой глаз» при ЭО, возможно, привлечёт внимание эндокринологов и офтальмологов как ранний синдром индивидуальной предрасположенности к развитию каскада осложнений, связанных с эндокринной офтальмопатией (ЭО). Заключение. Предложенное комбинированное лечение оказалось эффективным по влиянию на снижение ВГД, нивелированию симптомов «сухого глаза», экзофтальма и на течение нейропатии зрительного нерва.
ф ключевые слова: офтальмогипертензия; иммунотерапия; отёчный экзофтальм; Рестасис; пентоксифиллин; глюкокортикостероиды.
the immunotherapy role in ocular hypertension management
© N. A. Bakunina, L. n. Kolesnikova
City Clinical Hospital N 1 named after N. I. Pirogov, Moscow
G Objective. To study the immunotherapy role in preventing edematous exophthalmos (EE). Mathe-rials and methods. 19 patients with EE were examined: 8 people (16 eyes) with diffuse toxic goiter (DTG) on the stage of preparation for surgery or for radioactive iodine therapy, 4 people (8 eyes) with autoimmune thyroiditis (AIT), and 7 people (14 eyes) with both AIT and DTG. In all patients, a dry eye syndrome and highly active form of systemic disease were found. In the first group, to prevent edematous exophthalmos decompensation, a standard glucocorticosteroid (GC) pulse therapy during 3 days was performed; in the second group, intravenous (i/v) GC therapy during 2 days and i/v pentoxyfilline therapy; and in the third group, intravenous (i/v) GC therapy during 2 days, i/v pentoxyfilline therapy, and Restasis instillations. In all groups, a background treatment of thyroid disease was carried out. Results. Restasis therapy in edematous exophthalmos (EE) promoted not only dry eye signs leveling, but, in combination with cytokine blocker pentoxyfilline, lead to IOP and exophthalmos decrease, thus contributing to an amelioration of the optic nerve condition. Individualized approach to EE treatment consists in prevention of keratoconjunctivitis sicca and of other complications by 6 months Restasis therapy. Dry eye in endocrine ophthalmopathy (EO) will probably attract attention of endocrinologists
and ophthalmologists as an early syndrome of individual predisposition to the development of complication cascade related to endocrine ophthalmopathy (EO)/ Conclusion. The proposed combined treatment appeared to be effective in influencing IOP decrease, dry eye syndrome signs and exophthalmos leveling, and acting on the optic neuropathy course.
G Key words: ophthalmic hypertension; immunotherapy; edematous exophthalmos; Restasis; pentoxy-filline; glucocorticosteroids.
актуальность
Наибольший интерес в плане иммунотерапии представляет аутоиммунное воспаление в орбите при эндокринной офтальмопатии (ЭОП) на фоне болезни Грейвса (БГ), на долю которой приходится 15—25 % всей орбитальной патологии [1,2].
У 18,8 % ЭОП выявляется задолго до появления клинических признаков поражения щитовидной железы или после устранения симптомов гипертиреоза, что затрудняет своевременную диагностику эндокринной офтальмопатии [3]. В 5—10 % случаев при ЭОП и вовсе не выявляется дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) [4, 5].
Случаи внутриглазной гипертензии, которые следует дифференцировать с первичной глаукомой, наиболее актуальны только при одной форме ЭОП — при отёчном экзофтальме [6]. Термин «отёчный экзофтальм» был введен в отечественную офтальмологию в 1983 году академиком РАМН А. Ф. Бровкиной [2], в зарубежной литературе ОЭ называют: «экзофтальм, обусловленный тиреоидной офтальмопатией».
Доказана тесная прямая связь между ЭОП и внутриглазной гипертензией [7, 8].
ВГД при ЭОП может повышаться из-за контрактуры экстраокулярных мышц. Кроме того, увеличение объёма экстраокулярных тканей при нарастающей декомпенсации и воспалении в орбите повышает давление внутри орбиты и сдавливает главные венозные коллекторы — верхнюю и нижнюю глазничную вены, повышая давление в эписклеральных венах и затрудняя отток внутриглазной жидкости [9, 10]. В стадии субкомпенсации ОЭ ВГД повышено при взгляде кверху (симптом Бралей). Лечение эндокринного заболевания сопровождается снижением активности воспаления в орбите и гипотензивным эффектом [10]. Офталь-могипертензия достоверно чаще развивается среди лиц с высокой активностью ЭОП и противовоспалительная терапия ГК в данной группе пациентов сопровождается также гипотензивным эффектом [10].
В литературе имеются рекомендации не назначать гипотензивные средства у больных ЭОП [10]. Есть также данные, что антиглаукоматозные операции усугубляют тяжесть ЭОП [13].
Однако гипотензивное лечение следует проводить при наличии факторов риска развития глаукомы или её симптомов.
В настоящее время отсутствуют эффективные и безопасные методы воздействия на аутоиммунный процесс, которые могли бы остановить прогрессирование аутоиммунного тиреоидита до развития гипотиреоза. Дистанционная рентгенотерапия зачастую не эффективна [14, 15]. Уменьшение напряжения мягких тканей орбиты с помощью декомпрессионных операций далеко не безопасно [16].
В результате исследований было обнаружено, что у больных с аутоиммунной офтальмопатией (АИО), на фоне диффузного токсического зоба (ДТЗ) и без нарушения функции щитовидной железы, отмечается прямая зависимость между уровнем антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) и тяжестью АИО [17].
Зачастую восстановление гормонального и иммунного статуса при ДТЗ достигается благодаря удалению щитовидной железы (ЩЖ) как гормоно-секретирующего органа и органа-мишени аутоиммунных реакций. Но, в ряде случаев, у пациентов с активной формой заболевания выраженность иммунных реакций настолько высока, что требуется комплексное вмешательство для снижения риска прогрессирования ЭОП в послеоперационном и пострадиационном периоде. Поэтому, на этапе подготовки таких пациентов требуется проведение иммуносупрессивной ГК терапии [10, 15].
Восстановление гормонального статуса (баланс ТТГ/св. Т4) не всегда достигается после радикальных технологий и может стать одной из причин офтальмогипертензии, если предварительно не провести комплексную иммуносупрес-сивную терапию [10].
При ОЭ полная компенсация дистиреоидного состояния не способствует уменьшению глазных проявлений в отличие от тиреотоксического экзофтальма, при котором нормализация функций ЩЖ может привести к полной регрессии офтальмологических симптомов [18].
Существуют данные о том [19], что при быстром прогрессировании аутоиммунного процесса высо-
кие дозы внутривенно вводимых ГК могут обеспечить достижение более быстрой и выраженной иммунной супрессии. Пульс-терапию ГК используют при декомпенсации ЭО с угрозой потери зрения.
Но пульс-терапия ГК может приводить к возникновению тяжёлых осложнений, в том числе, к развитию катаракты (2,4 %) [20, 21]. Хорошо известно, что ГК, независимо от способа введения, могут провоцировать повышение ВГД и формировать так называемую стероидную (глюкокор-тикоидную) глаукому [21].
В 1986 г. G. Kahaly наблюдал усиление действия циклоспорина при его комбинации с ГК, а изолированное терапевтическое действие не превышало изолированного действия ГК [11]. Позднее мнение о повышении эффективности лечения комбинацией ГК с циклоспорином при ЭО было подтверждено [32]. Но вероятность возникновения тяжёлых осложнений при парентеральном применении циклоспорина послужила причиной ограничения применения этого препарата. При местном применении Рестасис не имеет таких осложнений.
В патогенезе ЭОП, особенно в её поддержании и прогрессировании, важное значение могут иметь различные цитокины [22]. Провоспали-тельные цитокины (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) и интерлейкин-1 (ИЛ-1)) могут быть блокированы антагонистами рецепторов цитоки-нов, моноклональными антителами, растворимыми рецепторами цитокинов и регуляторными ци-токинами с противоположными эффектами [23].
Мы нашли несколько работ, доказывающих эффективность блокирования цитокинов пенток-сифиллином [23, 24], в том числе при ЭО. Авторы исследования [24] назначали пентоксифиллин по 200 мг 1 раз в день внутривенно (в/в) в течение 10 дней, далее, по 1800 мг/день per os в течение 4 недель до окончания трёхмесячного курса терапии [24]. В итоге, улучшение было отмечено у 80 % пациентов, при этом наиболее выраженный положительный эффект был со стороны состояния мягких тканей и экзофтальма, тогда как со стороны гладкой мускулатуры (ГДМ) динамика была менее выраженной [24].
В последних экспериментальных исследованиях были выявлены новые свойства пентоксифил-лина, значительно расширяющие возможности его клинического применения. Было установлено, что пентоксифиллин оказывает ингибирующее действие на активность циркулирующих монону-клеаров, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, а также снижает синтез провоспалительных цитокинов [25, 26]. В опыте in vitro пентоксифиллин подавлял
секрецию фактора некроза опухоли а (ФНОа) [27]. Способность пентоксифиллина уменьшать выраженность отёка нервной ткани в момент острой ишемии [26, 27], увеличивать церебральный кровоток при отсутствии синдрома обкрадывания имеет важное клиническое значение, особенно, как нам видится, при экстраполяции на отёк и ишемию зрительного нерва при оптикопатии.
Около 1/3 пациентов с заболеваниями ЩЖ имеют симптомы «сухого глаза».
Патогенез синдрома «сухого глаза» у больных ЭОП сложный, многофакторный [28], при ОЭ нарушаются все 3 слоя слёзной плёнки, поэтому медикаментозное купирование симптомов «сухого глаза» должно быть достаточно длительным и патогенетически обоснованным. Этим требованиям удовлетворяет только препарат на основе 0,05 % циклоспорина А (Рестасис).
Циклоспорин А (Рестасис) характеризуется специфическими противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами (снижение активности Т-лимфоцитов и экспрессии провос-палительных цитокинов) [29].
цель исследования
Изучить роль иммунотерапии в предотвращении осложнений отёчного экзофтальма (ОЭ).
материалы и методы
Материалом для настоящего сообщения послужили результаты обследования 19 пациентов (38 глаз) с ЭОП. 8 человек (16 глаз) 1-й группы, которые готовились к оперативному лечению (ти-реоидэктомии или резекции ЩЖ) или к радио-йодтерапии, проходили лечение по поводу диффузного токсического зоба (ДТЗ); 4 человека (8 глаз) 2-й группы лечились по поводу аутоиммунного тиреоидита (АИТ); 7 человек (14 глаз) 3-й группы проходили лечение по поводу АИТ или ДТЗ. В 1-й группе пациентов с ДТЗ из-за высокоактивной и быстро прогрессирующей ЭОП хирургическому лечению на ЩЖ предшествовала глюкокор-тикоидная терапия. У всех отобранных пациентов наблюдался синдром «сухого глаза» (ССГ), офтальмогипертензия и активность заболевания, превышающая 5 баллов по шкале клинической активности (CAS). Небольшое количество пациентов объясняется тем, что не у всех пациентов с ОЭ наблюдается офтальмогипертензия, а этот синдром являлся критерием включения в нашем исследовании.
Клиническая шкала CAS является прогностическим показателем эффективности иммуно-
супрессивной терапии у больных с АИО, так как позволяет разграничить пациентов с активной фазой заболевания, которые вероятно дадут положительный ответ на иммуносупрессивную терапию и пациентов с фиброзной или статической фазой процесса, которые, скорее всего, не дадут ответ на иммуносупрессивную терапию [30].
Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от получаемого лечения. Во всех группах пациенты получали препараты, назначенные эндокринологом.
В первой группе (8 человек с ДТЗ) в течение 3 дней пациентам проводилась внутривенная терапия кортикостероидами (в/в дексаметазон 8 мг 2 раза в день или пульс-терапия: метилпредни-золон 1000 мг на 250 мл физиологического раствора в/в капельно), что уменьшало отёк тканей и компрессию зрительного нерва.
Во второй группе (4 человека с АИТ) назначалась в/в терапия кортикостероидами (в/в дексаме-тазон 8 мг 1 раз в день в течение 2 дней) и пентокси-филлин по 200 мг 1 раз в день в/в в течение 10 дней, далее по 1800 мг/день per os в течение 4 недель.
В третьей группе (1 человек с АИТ и 6 человек с ДТЗ) назначалась в/в терапия кортикостероидами (в/в дексаметазон 8 мг 1 раз в день — 2 дня) и пентоксифиллин по 200 мг в день в/в в течение 10 дней, далее по 1800 мг/день per os в течение 4 недель. Учитывая тяжёлое течение синдрома «сухого глаза» при ОЭ, у всех пациентов 3 группы в качестве терапии синдрома «сухого глаза» был назначен циклоспорин А (Рестасис) местно в течение 6 месяцев по 1 кап 2 раза в день. Он оказывает иммуномодулирующее (купирование лимфоидной инфильтрации слёзных желез) и противовоспалительное действие (профилактика выброса провоспалительных цитокинов, блокада Т-хелперов (СД-4)). В патогенезе аутоиммунной ЭОП, особенно в её поддержании и прогресси-ровании, важное значение имеют цитокины [33, 34]. Именно поэтому наш выбор пал на Рестасис. Потенциальные преимущества местной терапии по сравнению с общей включают более быстрый терапевтический эффект и меньшую вероятность возникновения системного побочного действия.
ЭОП верифицировали по протоколу Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO). Каждую орбиту оценивали отдельно. Заболевание подтверждали томографически (КТ).
Критериями исключения явились: первичная глаукома, предшествующая глюкокортико-идная или лучевая терапия орбиты по поводу ЭОП, системное применение бета-блокаторов
и блокаторов кальциевых каналов, а также наличие у больных любых сопутствующих заболеваний, требующих применения стероидных препаратов.
Диагноз ДТЗ устанавливали на основании осмотра, анамнеза, уровня тиреоидных гормонов, показателей АТ к рТТГ. Диагноз АИТ устанавливал эндокринолог на основании данных УЗИ ЩЖ и повышенных антител к тиреопероксидазе АТ-ТПО, определяли уровень св. Т4 и св. Т3, ТТГ, чтобы понять в каком гормональном статусе (эу-, гипо- или гипертиреозе) находятся пациенты. Из исследуемых групп были исключены самые тяжёлые формы заболевания с синдромом «вершины орбиты». Все пациенты были осмотрены офтальмологом и эндокринологом. На первый визит к офтальмологу больные приходили, получив рекомендации от эндокринолога по поводу приёма тиреостатиков, в связи с чем исходные показатели офтальмотонуса, как правило, фиксировались на фоне тиреостати-ческой терапии (ТТ).
Длительность заболевания щитовидной железы составила от 1 года до 5 лет. Все пациенты получали различные виды медикаментозного режима, прописанного эндокринологом, и были декомпенсированы или субкомпенсированы по функциям ЩЖ. 6 пациентов 3-й группы (с ДТЗ) находились в состоянии гипертиреоза.
Всем пациентам проводили: визометрию, компьютерную периметрию на периметре Humphry по программе порогового теста 30—2, оптическую когерентную томографию (ОКТ) зрительного нерва, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию, экзофтальмометрию, компьютерную томографию орбит, тест Ширмера, тест Липкоф (Lipkof) исследовали время разрыва слёзной плёнки, биохимию крови.
Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили на приборе Cirrus HD-0CT-4000 (Carl-Zeiss) в области ДЗН (протоколы ONH and RNFL). В протоколе исследования параметров головки зрительного нерва (ONH) изучали следующие показатели: площадь ДЗН, площадь нейроретинального пояска, площадь экскавации ДЗН и толщину слоя нервных волокон сетчатки.
Все пациенты с ОЭ, отобранные нами, находились в стадии суб- или декомпенсации патологического процесса, характеризующейся невоспалительным отёком периорбитальных тканей, интермиттирующей диплопией, незначительным экзофтальмом 17±2 мм (рис. 1), ретракцией верхнего века, положительными симтомами Грефе и «креста» (застойные полнокровные, расширенные и извитые эписклеральные сосуды, которые
Рис. 1. Отёчный экзофтальм справа у пациентки 3-й группы до лечения
Ш 100 80 60 40 20 0
1 группа 2 группа 3 группа
ШШШпШШШ ШШрШШШаШ ШШпШШпШШ
ШШШпШШШ ШраШШ Ш ШШШпШШаШШШ
Рис. 2. Симптом «креста»
формируют фигуру «креста» в местах прикрепления экстраокулярных мышц к склере (рис. 2), повышением ВГД при взгляде кверху (за счёт сдав-ления глаза увеличенными плотными верхней и нижней прямыми мышцами — симптом Бралей). Это, как известно, патогномоничный признак отёчного экзофтальма. Соотношение пациентов с разными симптомами ОЭ в обеих группах отражено на рисунке 3.
Исходно при офтальмоскопии мы наблюдали расширение ретинальных вен и легкий отёк диска зрительного нерва. Это указывало на начальную оптическую нейропатию. Сохранялась нормальная острота зрения, но у 7 пациентов мы наблюдали миопизацию (от —1,0 Д до —2,0 Д).
При компьютерной периметрии небольшие относительные или абсолютные скотомы выявлялись в центральной зоне или в нижнем отделе. Снижение световой чувствительности в 75 % случаев (12 глаз) 1-й группы наблюдалось в макулярной и парамаку-лярной областях преимущественно в верхней половине поля зрения; в 25 % случаев (4 глаза) 1-й группы нарушение световой чувствительности было отмечено в верхне-височном квадранте.
Снижение световой чувствительности у всех пациентов 2-й группы (100 %) наблюдалось в па-рамакулярной области.
Снижение световой чувствительности в 42,9 % (6 глаз) 3-й группы наблюдалось в парамакуляр-ной области; на остальных глазах 3-й группы на-
■ И ИИ ИИ ИИ ИИ О пИЗ О ИрИ ИИ О ■ 2131313 ИрИИИ ИИ
ИИИИИИаИШ
■ И ИИ И ИИ И И ИпИ ИИ
Рис. 3. Количество пациентов в 3 группах с различными симптомами ОЭ
рушение световой чувствительности было отмечено больше в верхне-височном квадранте.
На ОКТ толщина слоя нервных волокон в среднем на 30 ± 2 % меньше нормы у пациентов 1-й группы в верхнем секторе, в нижнем секторе на — 20 ± 5 %; у пациентов 2-й группы уменьшение толщины слоя нервных волокон на 25 ± 3 % в сравнении с нормой в нижнем секторе, а в верхнем — на 3 ± 01 % ниже нормы; у пациентов 3-й группы на 25 ± 2 % — в нижнем секторе, а в верхнем — на 30 ± 5 % ниже нормы, что подтверждало наличие оптической нейропатии у пациентов всех групп.
резульшы и обсуждение
Результаты по основным параметрам, на которые влияет предложенное лечение в 3 группах пациентов, представлены в таблицах 1 — 6.
Отражённые в таблицах 1—3 данные демонстрируют тот факт, что площадь поперечного сечения СНВС (мкм2) достоверно увеличилась в 3-й группе пациентов и практически не изменилась в 1-й и 2-й группах (р < 0,001). Толщина слоя нервных волокон с тенденцией к нормальным показателям наблюдается у пациентов 3-й группы.
Как видно из таблиц 1—3, применение препарата Рестасис в комбинации с пентоксифиллином и ГК способствовало улучшению показателей периметрии (MD и PSD) и показателей ОКТ не только через 2 недели, но и через 3 месяца после начала
Таблица 3
Таблица 1
Влияние пульс-терапии на основные показатели периметрии и ОКТ в 1-й группе
Клинические показатели До лечения Через 2 нед. после лечения Через 1 мес. после лечения Через 3 мес. после лечения
MD (дБ) -4,14 ± 1,25 -3,45 ± 2,52 -3,03 ± 1,67 -2,15 ± 1,23
PSD (дБ) 4,23 ± 0,75 4,22 ± 0,92 4,21 ± 0,87 3.42 ± 0,89
Площадь поперечного сечения СНВС (мкм2) 83 ± 2,2 87 ± 2,32 87 ± 2,12 87 ± 2,2
Таблица 2
Влияние комбинации ГК с пентоксифиллином на основные показатели периметрии и ОКТ во 2-й группе
Клинические показатели До лечения Через 2 нед после лечения Через 1 мес после лечения Через 3 мес после лечения
MD (дБ) -3,45 ± 1,15 -2,23 ± 0,43 -2,03 ± 0,82 -2,03 ± 0,43
PSD (дБ) 3,73 ± 0,45 3,22 ± 0,52 3,21 ± 0,23 3,12 ± 0,34
Площадь поперечного сечения СНВС (мкм2) 84 ± 1,23 85 ± 1,51 85 ± 1,12 85 ± 2,2
Основные показатели периметрии и ОКТ в 3-й группе
Клинические показатели До лечения Через 2 нед после лечения Через 1 мес после лечения Через 3 мес после лечения
MD (дБ) -4,23 ± 1,25 -3,05 ± 1,52 -2,42 ± 1,75 -1,25 ± 1,43
PSD (дБ) 4,25 ± 0,95 4,1 ± 0,85 3,24 ± 0,862 2,23 ± 0,77
Площадь поперечного сечения СНВС (мкм2) 85 ± 2,74 87 ± 2,53 89 ± 2,42 90 ± 3,2
лечения. Тогда как пульс-терапия способствовала незначительной положительной динамике этих показателей. Повышение светочувствительности сетчатки (MD) достоверно (р < 0,001) наблюдали только у пациентов 3-й группы (табл. 3).
Положительное влияние добавления препарата Рестасис на ВГД прослеживается при изучении результатов в таблице 9. Через 2 недели после лечения ВГД при взгляде кверху в 3-й группе снизилось на 7±0,23 мм рт. ст. Причём, снижение ВГД продолжалось и через 3 мес. после окончания лечения. Применение пульс-терапии в 1-й группе и комбинации ГК пентоксифиллином во 2-й группе снижало ВГД в первые недели после начала лечения на 3 ± 0,32 мм рт. ст. и на 1±0,9 мм рт. ст. соответственно (табл. 7 и 8). Это связано с уменьшением воспалительного процесса в орбите вследствие применения ГК и, следовательно, с декомпрессионным эффектом, обеспечивающим снижение ВГД.
По нашему мнению и мнению некоторых авторов [31], наличие «сухого глаза» с конъюн-ктивальной инъекцией, с хемозом или без него, должно насторожить офтальмолога на предмет заболеваний щитовидной железы, даже при от-
сутствии признаков классической эндокринной офтальмопатии.
В связи с этим, по нашему мнению, пациентам с «сухим глазом», в семейном анамнезе которых встречались заболевания щитовидной железы, можно порекомендовать функциональные тесты, как минимум, на определение ТТГ и Т4 св. «Сухой глаз» должен привлекать растущее внимание эндокринологов и офтальмологов как ранний синдром индивидуальной предрасположенности к развитию осложнений, связанных с эндокринной офтальмопатией.
У всех наших пациентов были симптомы «сухого глаза», отражённые в показателях пробы Ширмера и времени разрыва слёзной плёнки (табл. 4—6). Результаты, представленные в таблицах, свидетельствуют о высокой эффективности проводимого лечения у пациентов 3-й группы.
В 1-й и 2-й группах пациентов, где не применялся циклоспорин А (Рестасис), данные показатели остались почти без изменений, тогда как в 3-й группе в течение первых 2 недель показатели теста Ширмера увеличились на 1 ± 0,6 мм. Время разрыва слёзной плёнки (проба по Норну) воз-
Таблица 8
Таблица 4
Влияние пульс-терапии на симптомы «сухого глаза» в 1-й группе
До лечения Через 2 нед после лечения Через 3 мес после лечения
Проба Ширмера 7,1 ± 2,3 8,2 ± 1,7 8,2 ± 2,3
Время разрыва слёзной плёнки 3,72 ± 2,15 3,95 ± 1,75 3,98 ± 2,15
Влияние комплексной терапии на симптомы «сухого глаза» во 2-й группе. Таблица 5
До лечения Через 2 нед после лечения Через 3 мес после лечения
Проба Ширмера 7,2 ± 2,1 8,5 ± 1,3 8,5 ± 1,3
Время разрыва слёзной плёнки 3,6 ± 1,15 3,45 ± 1,23 2,9 ± 2,21
Таблица 6
Влияние препарата Рестасис и пентоксифиллина на симптомы «сухого глаза» в 3-й группе
Клинические показатели До лечения Через 2 нед после лечения Через 3 мес после лечения
Проба Ширмера 7 ± 2,5 8 ± 1,9 10 ± 2,3
Время разрыва слёзной плёнки 3,92 ± 2,24 5,96 ± 3,31 9,16 ± 3,15
ВГД и выраженность экзофтальма в 1-й группе Таблица 7
Клинические показатели До лечения Через 2 нед после лечения Через3 мес после лечения
ВГД при взгляде кверху (мм рт. ст.' 28 ± 2,11 25 ± 1,79 25 ± 1,67
Экзофтальм (мм) 17 ± 1,8 16 ± 1,78 15 ± 1,57
ВГД и выраженность экзофтальма во 2-й группе
Клинические показатели До лечения Через 2 нед после лечения Через 3 мес после лечения
ВГД при взгляде кверху (мм рт. ст.) 27 ± 2,1 26 ± 1,2 25 ± 1,3
Экзофтальм(мм) 16 ± 2,0 16 ± 1,28 15 ± 1,23
Таблица 9 ВГД и выраженность экзофтальма в 3-й группе
Клинические показатели До лечения Через 2 нед после лечения Через 3 мес после лечения
ВГД при взгляде кверху (мм рт. ст.) 28 ± 2,12 21 ± 1,89 18 ± 1,96
Экзофтальм (мм) 17 ± 2,0 15 ± 2,5 14 ± 1,67
росло на 2,04 ± 1,07 с (табл. 6). При дальнейшем наблюдении за пациентами показатели слёзопро-дукции продолжали повышаться: тест Ширмера до 10 ± 2,3 мм, проба по Норну до 9,16 ± 3,15 с. Следует отметить, что показатели пробы Норна увеличились быстрее, чем показатели теста Ширмера. Полученные данные, по нашему мнению, свидетельствуют о положительном влиянии Рестасис на уменьшение симптомов «сухого глаза», из-за которых он и был назначен.
Таким образом, назначение препарата Рестасис при ЭО, способствовало не только уменьшению симптомов «сухого глаза», но и, в комбинации с блокатором цитокинов пентоксифиллином и
ГК, по нашему мнению, предупреждало развитие офтальмогипертензии при отёчном экзофтальме, снижало ВГД и улучшало показатели периметрии. Косвенным признаком снижения эпи-склерального давления служило сглаживание симптома «креста» у всех пациентов (рис. 4).
Возможно, что купирование воспаления в орбите предложенной терапией позволяет уменьшить экзофтальм и предотвратить развитие и прогрессирование офтальмогипертензии.
В нашем исследовании влияние на экзофтальм менее заметно у больных в 1-й и 2-й группах, тогда как в 3-й группе пациентов отмечено уменьшение экзофтальма у всех 4 пациентов, где он
наблюдался до лечения, в среднем на 3±0,33 мм (табл. 7—9, рис. 5).
По нашему мнению, персонализированный подход к лечению ЭО заключается в предупреждении развития сухого кератоконъюнктивита и признаков офтальмогипертензии назначением курса лечения препаратом Рестасис в течение 6 месяцев.
выводы
1 Рассмотрено новое комплексное лечение отёчного экзофтальма, некомпенсированного терапией тиреостатиками: дексаметазон в/в, пентоксифиллин в/в и иммуномодулятор Циклоспорин А (Рестасис) местно.
2 Выявлено, что комплексная терапия приводит к улучшению показателей ОКТ зрительного нерва, тестов Ширмера и Норна.
3 Комбинация препаратов (в/в дексаметазон, пентоксифиллин и циклоспорин А (Рестасис) местно) оказывало эффективное воздействие на состояние мягких тканей орбиты и на течение нейропатии зрительного нерва, уменьшение экзофтальма и снижение ВГД.
4 Предложенное лечение позволило снизить дозу системно применявшихся глюкокорти-костероидов по сравнению с традиционной пульс-терапией.
список литературы:
1. Lee H. B., Rodgers I. R., Woog J. J. Evaluation and management of Graves' orbitopathy. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2006;39 (5):923-942.
2. Бровкина А. Ф. Эндокринная офтальмопатия. Москва: Медицина; 2008.
3. Weetman A. P. Patogenesis overview. 7th International Symposium on Graves Ophthalmopathy, Pisa, 6-8 February 2003. Pisa, 2003: 9-10.
4. Weetman A. P. Autoimmunity. 1992; 12: 215-222
5. Павлова Т. Л., Герасимов Г. А., Котова Г. А., Дедов И. И. Диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии. Проблемы эндокринологии. 2000; 1: 9-12.
6. Алескерова П. М. Внутриглазная гидродинамика у пациентов с эндокринной офтальмопатией. Автореф. дис... канд. мед. наук. 2010.
7. Berhrouzi Z., Rabei H. M., Azizi F., Daftarian N., Mehrabi Y., Ardeshiri M., et al. Prevalence of open-angle glaucoma, glaucoma suspect, and ocular hypertension in thyroid-related immune orbitopathy. Glaucoma. 2007; 16 (4): 358-362.
8. Ohtsuka K., Nakamura Y. Open-angle glaucoma associated with Graves disease. Am. J. Ophthalmol. 2000; 129: 613-617.
9. Киселева Т. Н., Пантелеева О. Г., Шамшинова А. М. Кровоток в сосудах глаза и орбиты у больных эндокринной офтальмопатией. Вестник офтальмологии. 2007; 1: 33-36.
10. Лихванцева В. Г., Коростелева Е. В., Руденко Е. А., Выго-дин В. А. Изучение роли аутоиммунного воспаления орбиты в развитии офтальмогипертензии. Глаукома. 2014; 1: 6-16.
11. Kahaly G. et al. Ciclosporin and prednisone v. Prednisone in treatment of Graves ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur. J. Clin.Invest. 1986; 16: 415-422.
12. Gordon M. O., Beiser J. A., Brandt J. D. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Archives of Ophthalmology. 2002; 120: 714-720.
13. Егоров Е. А., Ставицкая Т. В., Тупаева Е. С. Офтальмологические проявления общих заболеваний. М., 2006.
14. Bartalena L. Glucocorticoids for Graves' ophthalmopathy: How and When? J. Clinical Endocrinology and Metabolism.2005; 5 (90): 5497-5499.
15. Свириденко Н. Ю. Лечение тиреотоксикоза у пациентов с эндокринной офтальмопатией. Трудный пациент. 2014; 6 (12): 19-24.
16. Partdaens D., Haus K., van-Buitenen S., Mourits M. The incidence of diplopia follovihg coronal and transeid orbital decompression in Graves orbitopathy.. Eye 1998; 12 (5): 800-5.
17. Герасимов Г. А., Петунина Н. А., Павлова Т. Л., Трухи-на Л. В. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии.. Пробл. эндокринологии.2001; 4 (47): 38-40.
18. Akamizu T., Kohn L. D., Hiratani H. et al. Hashimoto's thyroiditis with heterogeneous antithyrotropin receptor antibodies: unique
epitopes may contribute to the regulation of thyroid function by the antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab.2000; 85: 2116— 2121.
19. Marcocci C., Bartalena L., Tanda M. L. et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J. Clin.Endocrinol.Metab. 2001; 86: 35623567.
20. Marino M., Morabito E., Brunetto M. R. et al. Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves' ophthalmopathy. Thyroid. 2004; 14: 403-406.
21. Tripathi R. C., Tripathi В. J., Haggerty C. Drug-induced glaucomas: mechanism and management. Departments of Ophthalmology. University of South Carolina School of Medicine, Columbia, South Carolina 29209, USA. 2003; 26 (11): 749-67.
22. Wiersinga W. M., Prummel M. F. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy — current understanding. J. Clin. Endocrinol. Metab.2001; 86: 501-503.
23. Bartalena L., Marcocci C., Pinchera A. Cytokine antagonists: new ideas for the management of Graves' ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab.1996; 81: 446-448.
24. Balazs C., Kiss E., Vamos A. et al. Beneficial effect of pentoxyfilline on thyroid-associated ophthalmopathy. J ClinEndocrinolMetab 1998; 82: 1999-2002.
25. Samardzic T., Jankovic V., Stosic-Grujicic S. et al. Pentoxifylline inhibits the synthesis and IFN-gamma-inducing activity of IL-18. Clin. Exp. Immunol. 2001; 124: 274-281.
26. Eun B., Liu X., Barks J. Pentoxifylline attenuates hypoxic-ischemic brain injury in immature rats. Pediatr. Res. 2000; 47 (1): 73-78.
27. Shohami E., Bass R., Wallach D. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury. J. Cereb. BloodFlowMetab. 1996; 16 (3): 378-384.
28. Бровкина А. Ф. Эндокринная офтальмопатия-одна из моделей формирования синдрома сухого глаза.. Материалы XII Всероссийской школы офтальмологов. 2013: 347-349.
29. Майчук Д. Ю., Васильева О. А., Шокирова М. М. Применение 0,05 % циклоспорина при различных заболеваниях глазной поверхности.. Вестник офтальмологии. 2014; № 2: 68-70.
30. Mourits M. P., Koornneef L., Wiersinga W. M. et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves'ophthalmopathy: a novel approach. British Journal of Ophthalmology. 1989; 73: 639-644.
31. Gupta А., Sadeghi P. B. Occult Thyroid Eye Disease in Patients Presenting with Dry Eye Symptoms. Am. J. Ophthalmol. 2009; 147: 919-923.
32. Prummel M et al. Prednisone and Ciclosporin in the treatment of severe Graves ophthalmopathy. N. Engl. J. Med. 1989; 231: 1353-1359.
33. Knop N., Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 1270-1279.
34. Eagle R. C., Donoso L. A., Laibson P. R. Mucosa specific lymphocytes in the human conjunctiva, corneoscleral limbus and lacrimal gland. Curr. EyeRes. 1994; 13: 87-93.
references
1. Lee H. B., Rodgers I. R., Woog J. J. Evaluation and management of Graves' orbitopathy. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2006; 39 (5): 923-942.
2. Brovkina A. F. Endokrinnaya oftal'mopatiya [Endocrine Ophthalmopathy]. Moscow: Meditsina; 2008.
3. Weetman A. P. Patogenesis overview. 7th International Symposium on Graves Ophthalmopathy. Pisa, 6-8 February 2003. Pisa, 2003: 9-10.
4. Weetman A. P. Autoimmunity. 1992; 12: 215-222
5. Pavlova T. L., GerasimovG. A., KotovG. A., DedovI. I. Diagnosis and treatment of endocrine ophthalmopathy. Problemyehndokrinologii [Problems of endocrinology]. 2000; 1 (46): 9-12. (In Russian).
6. Aleskerova P. M. Intraocular fluid dynamics in patients with endokrinnayaophthalmopathy. PhD-thesis; 2010. (In Russian).
7. Berhrouzi Z., Rabei H. M., Azizi F., Daftarian N., Mehrabi Y., Ar-deshiri M., et al. Prevalence of open-angle glaucoma, glaucoma suspect, and ocular hypertension in thyroid-related immune orbitopathy. Glaucoma. 2007; 16 (4): 358-362.
8. Ohtsuka K., Nakamura Y. Open-angle glaucoma associated with-Graves disease. Am. J. 0phthalmol.2000; 129: 613-617.
9. Kiseleva T. N., Panteleeva O. G., Samsonova A. M. Blood flow in the eye and orbit in patients with endokrinnaya ophthalmopathy. Zhurnal oftal'mologii [Journal of ophthalmology]. 2007; 1: 33-36. (In Russian).
10. Likhvantseva V. G. Korosteleva E. V. Rudenko E. A., Vygodin V. A The study of autoimmune orbital inflammation role in the development of ocular hypertension. Glaukoma [Glaucoma]. 2014; (1):6-16. (In Russian).
11. G. Kahaly et el. Ciclosporin and prednisone V. Prednisone in treatment of Graves ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur. J. Clin. Invest. 1986; 16: 415-422.
12. Gordon M. O., Beiser J. A., Brandt J. D. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Archives of Ophthalmology. 2002; 120: 714-720.
13. Egorov E. A., Stavitskaya T. V., Tupaeva E. C. Ophthalmic manifestations of General diseases. M., 2006.
14. Bartalena L. Glucocorticoids for Graves' ophthalmopathy: How and When? J. Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005; 5 (90): 5497-5499.
15. Sviridenko N. Y. Treatment of thyrotoxicosis in patients with endocrine ophthalmopathy. Trudnyjpacient [Difficult patient]. 2014; 6 (12): 19-24. (In Russian).
16. Partdaens D., Haus K., van-Buitenen S., Mourits M. The incidence of diplopia follovihg coronal and transeid orbital decompression in Graves orbitopathy. Eye. 1998; 12 (5): 800-5.
17. Gerasimov G. A., Petunia N. A., Pavlova T. L., Trukhina L. C. Role of antibodies to the receptor for thyroid-stimulating hormone in the diagnosis and prognosis of diffuse toxic goiter and endocrine
ophthalmopathy. Problemy endokrinologii [Problems of endocrinology]. 2001; 4 (47): 38-40. (In Russ.).
18. Akamizu T., Kohn L. D., Hiratani H. et al. Hashimoto's thyroiditis with heterogeneous antithyrotropin receptor antibodies: unique epitopes may contribute to the regulation of thyroid function by the antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab.2000; 85: 2116-2121.
19. Marcocci C., Bartalena L., Tanda M. L. et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorti-coids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: results of a prospective, singleblind, randomized study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3562-3567.
20. Marino M., Morabito E., Brunetto M. R. et al. Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2004; 14: 403-406.
21. Tripathi R. C., Tripathi B. J., Haggerty C. Drug-induced glaucomas: mechanism and management. Departments of Ophthalmology. — University of South Carolina School of Medicine, Columbia, South Carolina 29209, USA. 2003;26 (11):749-67.
22. Wiersinga W. M., Prummel M. F. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy — current understanding. J. Clin. Endocrinol. Me-tab.2001; 86: 501-503.
23. Bartalena L., Marcocci C., Pinchera A. Cytokine antagonists: new ideas for the management of Gra ves' ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab.1996; 81: 446-448.
24. Balazs C., Kiss E., Vamos A. et al. Beneficial effect of pentoxyfil-line on thyroid-associated ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab.1998; 82: 1999-2002.
25. Samardzic T., Jankovic V., Stosic- Grujicic S. et al. Pentoxifylline inhibits the synthesis and IFN-gamma-inducing activity of IL-18. Clin. Exp. Immunol. 2001; 124: 274-281.
26. Eun B., Liu X., Barks J. Pentoxifylline attenuates hypoxic-ischemic brain injury in immature rats. Pediatr. Res., 2000; 47 (1): 73-78.
27. Shohami E., Bass R., Wallach D. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1996; 16 (3): 378-384.
28. Brovkina A. F. Endocrine ophthalmopathy-one of the models of formation of dry eye syndrome. Proceedings of the XII all-Russian school of ophthalmologists. 2013: 347-349. (In Russ.).
29. Michuk D. Y., Vasilyeva O. A., Shokirova M. M. Application of 0.05 % cyclosporine in various diseases of the ocular surface. Zhurnaloftal'mologii [Journal of ophthalmology]..2014; No. 2: 68-70. (In Russ.).
30. Mourits M. P., Koornneef L., Wiersinga W. M., et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy: a novel approach. British Journal of Ophthalmology.1989; 73: 639-644.
31. Gupta A., Sadeghi P. B. Occult Thyroid Eye Disease in Patients Presenting with Dry Eye Symptoms. Am. J. 0phthalmol.2009 r.; Vol. 147:919-923.
32. Prummel M et el. Prednisone and Ciclosporin in the treatment of severe Graves ophthalmopathy. N. Engl. J. Med. 1989; 231: 1353-1359.
33. Knop N., Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 1270-1279.
34. Eagle R. C., Donoso L. A., Laibson P. R. Mucosa specific lymphocytes in the human conjunctiva, corneoscleral limbus and lacrimal gland.Curr. EyeRes. 1994; 13: 87-93.
Сведения об авторах:_
Бакунина Наталья Александровна — к. м. н., врач-офтальмолог ГКБ№ 1 им. Н. И. Пирогова. 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8. E-mail: nata-oko@mail.ru.
Bakunina Natalya Alexandrovna — MD, PhD. City Clinical Hospital №1 n.a. N. I. Pirogov. 8, Leninsky Prospekt, Moscow, Russia, 117049. E-mail: nata-oko@mail.ru
Колесникова Лидия Николаевна — к. м. н., доцент кафедры Kolesnikova Lidiya Nikolaevna — MD, PhD. City Clinical глазных болезней ФУВ РГМУ на базе ГКБ№ 1 им. Н. И. Пиро- Hospital #1 named after N. I. Pirogov. 8, Leninsky Prospekt, гова. 1 17049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8. Moscow, Russia, 117049
