CC BY
95
ОБЗОРЫ
Поддержано грантом Президента РФ № НШ-131.2012.7, грантом РФФИ № 13-04-00304 А.
REFERENCES
1. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy. J. Leukoc. Biol. 2010; 88(4): 625-33.
2. Huang Y., Zhu X.Y., Du M.R., Li D.J. Human trophoblasts recruited T lymphocytes and monocytes into decidua by secretion of chemokine CXCL16 and interaction with CXCR6 in the first-trimester pregnancy. J. Immunol. 2008; 180(4): 2367-75.
3. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J. Clin. Invest. 2012; 122(3): 787-95.
4. Svensson J., Jenmalm M.C., Matussek A., Getters R., Berg G., Ernerudh J. Macrophages at the fetal-maternal interface express markers of alternative activation and are induced by M-CSF and IL-10. J. Immunol. 2011; 187(7): 3671-82.
5. Lacey D.C., Achuthan A., Fleetwood A.J., Dinh H., Roiniotis J., Scholz G.M., et al. Defining GM-CSF- and macrophage-CSF-dependent macrophage responses by in vitro models. J. Immunol. 2012; 188(11): 5752-65.
6. Schmidt T., Carmeliet P. Blood-vessel formation: Bridges that guide and unite. Nature. 2010; 465(7299): 697-9.
7. Mantovani A., Biswas S.K., Galdiero M.R., Sica A., Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J. Pathol. 2013; 229(2): 176-85.
8. Houser B.L., Tilburgs T., Hill J., Nicotra M.L., Strominger J.L. Two unique human decidual macrophage populations. J. Immunol. 2011; 186(4): 2633-42.
9. Mclntire R.H., Ganacias K.G., Hunt J.S. Programming of human monocytes by the uteroplacental environment. Reprod. Sci. 2008; 15(5): 437-47.
10. Gustafsson C., Mjosberg J., Matussek A., Geffers R., Matthiesen L., Berg G. et al. Gene expression profiling of human decidual
macrophages: evidence for immunosuppressive phenotype. PLoS One. 2008; 3(4): e2078.
11. Repnik U., Tilburgs T., Roelen D.L., van der Mast B.J., Kanhai H.H., Scherjon S. et al. Comparison of macrophage phenotype between decidua basalis and decidua parietalis by flow cytometry. Placenta. 2008; 29(5): 405-12.
12. Schonkeren D., van der Hoorn M.L., Khedoe P., Swings G., van Beelen E., Claas F., et al. Differential distribution and phenotype of decidual macrophages in preeclamptic versus control pregnancies. Am. J. Pathol. 2011; 178(2): 709-17.
13. Muramatsu M., Yamamoto S., Osawa T., Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling promotes mobilization of macrophage lineage cells from bone marrow and stimulates solid tumor growth. Cancer Res. 2010; 70(20): 8211-21.
14. Lockwood C.J., Huang S.J., Krikun G., Caze R., Rahman M., Buchwalder L.F. et al. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in preeclampsia. Semin. Thromb. Hemost. 2011; 37(2): 158-64.
15. Lu J.H., Teh B.K., Wang L., Wang Y.N., Tan Y.S., Lai M.C., et al. The classical and regulatory functions of C1q in immunity and autoimmunity. Cell. Mol. Immunol. 2008; 5(1): 9-21.
16. Collins M.K., Tay C.S., Erlebacher A. Dendritic cell entrapment within the pregnant uterus inhibits immune surveillance of the maternal/fetal interface in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119(7): 2062-73.
17. Su L., Sun Y., Ma F., Lu P., Huang H., Zhou J. Progesterone inhibits Toll-like receptor 4-mediated innate immune response in macrophages by suppressing NF-kappaB activation and enhancing SOCS1 expression. Immunol. Lett. 2009; 125(2): 151-5.
18. Snider H., Lezama-Davila C., Alexander J., Satoskar A.R. Sex hormones and modulation of immunity against leishmaniasis. Neuroimmunomodulation. 2009; 16(2): 106-13.
19. Plaisier M., Dennert I., Rost E., Koolwijk P., van Hinsbergh V.W., Helmerhorst F.M. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions. Hum. Reprod. 2009; 24(1): 185-97.
Поступила 27.09.13 Received 27.09.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.98:578.828.6]-092:612.017.1.062]:616.153.96-097:577.112.7
Шмагель К.В.1, Королевская Л.Б.1, Черешнев В.А.2
РОЛЬ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ В АКТИВАЦИИ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ
клеток при вич-инфекции (гипотеза)
1ФГБУН Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, 614081, г Пермь; 2ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Ран, 620049, г Екатеринбург
Представлена оригинальная гипотеза активации иммунитета при ВИч-инфекции. ее основой является участие иммунных комплексов в активации иммунокомпетентных клеток. Иммунные комплексы, формирующиеся в течение хронического периода ВИч-инфекции, совместно с лигандами Toll-подобных рецепторов воздействуют на макрофаги. В результате этого макрофаги трансформируются в тип II активированные формы. Такие макрофаги секретируют высокий уровень интерлейкина-10, что вызывает блокирование полноценного TM-ответа. Смещение иммунного ответа в сторону антителогенеза приводит к непрерывному формированию иммунных комплексов, взаимодействующих с антигенпрезентирующими клетками.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция; иммунная активация; иммунные комплексы; макрофаги.
Shmagel K.V \ Korolevskaya L.B.1, Chereshnev V.A.2
'Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 614081, Perm, Russian Federation; institute of Immunology and Physiology Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 620049, Yekaterinburg, Russian Federation
The original hypothesis of immune activation in HIv infection is proposed. It is based on the involvement of immune complexes in activation of immunocompetent cells. Immune complexes that are formed during the chronic stage of HIv infection and TLR-ligands simultaneously affect macrophages. As a result, macrophages are transformed in «type II activated» forms. They secrete high levels of IL-10 that block the complete Th1-response. Shift of the immune response towards serogenesis causes continuous formation of immune complexes that interact with antigen-presenting cells.
Key words: HIV infection; immune activation; immune complexes; macrophages.
Шмагель Константин Владимирович (Shmagel Konstantin Vladimirovich), e-mail: shmagel@iegm.ru; Королевская Лариса Борисовна (Korolevskaya Larisa Borisovna); Черешнев валерий Александрович (Chereshnev Valeriy Alexandrovich)
- 117 -
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014
Несмотря на 30-летнюю историю активного изучения ВИЧ-инфекции, это заболевание остается неизлечимым. Назначение антиретровирусной терапии (АРТ) существенно продлевает жизнь пациентов, однако ее общая продолжительность, как правило, значительно сокращена по сравнению с временем жизни неинфицированных людей. Смерть обычно обусловлена истощением пула OD4+ Т-лимфоцитов и бесконтрольным развитием на этом фоне оппортунистических инфекций. На ранних этапах исследования причина формирования тотального дефицита OD4+ t-клеток не вызывала сомнения. Доказано, что они являются главной мишенью, поражаемой вирусом ВИЧ: он выделялся в высокой концентрации из OD4+ t-лимфоцитов у больных, им заражались здоровые OD4+ t-клетки in vitro. Основным доказательством патогенной роли ВИЧ были установление повышенного уровня спонтанной гибели OD4+ t-лимфоцитов в крови на фоне высокой вирусной нагрузки и прогрессирующее во времени снижение их количества у нелеченых пациентов.
Действительно в начале заболевания (острая фаза ВИЧ-инфекции) наблюдается массовая гибель OD4+ t-клеток [1]. В этот период происходит активное размножение вируса при отсутствии адекватного иммунного ответа. Основным объектом поражения является лимфоидная система кишечника [2]. На пике виремии инфицируются приблизительно 60% cD4+ t-лимфоцитов памяти, основная масса которых умирает в течение нескольких дней [3]. По-видимому, на ранних этапах ВИЧ-инфекции вирус оказывает прямое цитопатическое действие на клетки хозяина, избирательно уничтожая покоящиеся ccR5+ t-лимфоциты эффекторной памяти [4].
Вместе с тем результаты исследования, проведенного в хронической стадии ВИЧ-инфекции, показали, что степень инфицирования cD4+ t-лимфоцитов у больных, не получавших терапию, невысока (от 0,01 до 1% в зависимости от степени зрелости и локализации) [5]. Эти данные внесли серьезные сомнения в начальную концепцию, утверждавшую, что вирусное заражение является определяющим фактором утраты cD4+ t-клеток. Кроме того, отмечено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов количество t-лимфоцитов, находящихся в активированном состоянии, увеличено [6, 7]. t-клетки больных чаще пролиферируют, а их оборот при сопоставлении с соответствующими параметрами у здоровых людей, обычно повышен [8]. Исходя из того факта, что активация лимфоцитов, как правило, сопровождается их гибелью [9], сделано предположение, что причиной развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции является стимуляция иммунокомпетентных клеток [10]. Более того, маркеры активации t-лимфоцитов - cD38 и Ki67 - оказались более информативным показателем для прогноза развития заболевания, чем уровень вирусной нагрузки [7, 11]. Следует отметить, что состояние активации характерно не только для cD4+, но и для cD8+ t-клеток и B-лимфоцитов.
Причины активации иммунокомпетентных клеток при хронической ВИЧ-инфекции остаются предметом дискуссии. Среди факторов, претендующих на роль стимуляторов, рассматривают сам вирус и его продукты, сопутствующие инфекционные агенты (вирус Эпштейна-Барр, цитомегалови-рус, возбудитель туберкулеза) [12]. Однако ряд авторов считают, что антигенспецифичный путь не может играть ведущую роль в активации клеток по причине ограниченного количества ВИЧ-специфических клонов среди общего количества Т-лимфоцитов [13]. Активацию иммунитета также связывают с влиянием провоспалительных цитокинов [14] и уменьшением численности регуляторных cD4+ t-клеток [15].
Наиболее популярной в последнее время стала гипотеза, объясняющая активацию иммунитета поступлением продуктов кишечника в кровь через нарушенный кишечный барьер [13]. Выше уже отмечалось, что в острую фазу ВИЧ-инфекции происходит выраженное опустошение лимфоидной системы кишечника. С развитием хронической фазы инфекции ее полного восстановления не происходит. В результате в крови возрастает концентрация бактериальных продуктов, что ведет к системной стимуляции макрофагов и
Рис. 1. Активация антигенпрезентирующих клеток и ТЫ-лим-фоцитов продуктами кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Бактерии и бактериальные продукты, поступающие из кишечника, стимулируют клетки врожденного иммунитета, формируя ассоциированное с хронической ВИЧ-инфекцией провоспалительное окружение. Активация клеток врожденного иммунитета сопровождается стимуляцией cD4+ Тй1-лимфоцитов, что повышает вероятность их инфицирования [13].
дендритных клеток и росту уровня провоспалительных цитокинов (рис. 1). Следствием этого является прямая или опосредованная активация иммунокомпетентных клеток.
Вместе с тем, несмотря на популярность данной гипотезы, она не может объяснить ряд фактов: почему на фоне АРТ снижается активация иммунитета; с чем связано присутствие в крови высокой концентрации IL-10 у ВИЧ-инфицированных пациентов; почему на фоне ВИЧ-инфекции и поступления бактериальных продуктов из кишечника происходит снижение уровня IL-12; почему при ВИЧ-инфекции отмечается активация преимущественно cD8+ t-лимфоцитов, а опустошается главным образом пул cD4+ t-клеток?
Для ответа на эти вопросы мы выдвигаем существенно модифицированную гипотезу активации Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции. Она не отвергает доказанный факт микробной транслокации, но вносит в систему не менее важный компонент - влияние циркулирующих иммунных комплексов. Как и продукты бактерий, иммунные комплексы способны взаимодействовать с антигенпрезентирующими клетками. Объектом связывания первых являются Toll-подобные рецепторы (rLR), вторых - Fcg-рецепторы (Fcg-R). Важно отметить, что при одновременном воздействии с TLR-лигандами или интерфероном-у (IFNy) комплексы антиген-антитело блокируют в макрофагах продукцию интерлейкина (IL)-12 и включают синтез IL-10. Этот феномен был открыт в лаборатории Д. Моссера в конце 1990-х годов [16, 17], а клетки, трансформированные под влиянием иммунных комплексов, были названы тип II активированные макрофаги. Их отличие от других вариантов неклассически активированных макрофагов состоит в сохранении продукции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли a (TNFa), IL-1 и IL-6 [18]. Принципиально важно, что эти фундаментальные данные, изначально полученные в экспериментах на мышах, в дальнейшем были подтверждены в опытах с макрофагами человека [19].
Вместе с тем следует отметить, что прямых данных о трансформации дендритных клеток под влиянием одновременной сигнализации с TLR и Fcg-R в толерогенную или иную субпопуляцию пока нет. Однако известно, что в окру-
- 118 -
ОБЗОРЫ
Рис. 2. Активация иммунокомпетентных клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов с участием иммунных комплексов.
Иммунные комплексы, формирующиеся в течение хронического периода ВИЧ-инфекции, совместно с вирусными антигенами и бактериальными продуктами, поступающими в кровоток в результате транслокации из кишечника, воздействуют на макрофаги. В результате в этих клетках блокируется продукция IL-12 и инициируется синтез IL-10 (тип II активированные макрофаги). Это тормозит формирование ТЫ-лимфоцитов и смещает развитие противовирусного иммунного ответа в сторону антителогенеза. Синтезированные антитела вновь образуют иммунные комплексы, которые, действуя на макрофаги совместно с XLR-лигандами, поддерживают продукцию И-10 и блокируют формирование ТЫ-ответа.
жении П-Ш их способность образовывать П-12 и индуцировать Thl-ответ снижается [20]. Кроме того, в присутствии иммунных комплектов может нарушаться созревание дендро-цитов [21]. Результаты, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, свидетельствуют о накоплении в их лимфоидных органах полузрелых дендритных клеток [22, 23]. При этом антигенпрезентирующие клетки слабо продуцируют IL-12 [24, 25]. В опытах in vitro показано, что плазма ВИЧ-инфицированных пациентов способна значительно подавлять секрецию биоактивного IL-12 миелоидными дендритными клетками, стимулированными TLR3- и Т1Я7/8-лигандами [25]. При этом депрессивные свойства плазмы определялись эндогенными факторами и не связаны с присутствием ВИЧ. Природа этих факторов пока не установлена. Мы предполагаем, что это мог быть как IL-10, так и циркулирующие иммунные комплексы.
Комплексы антиген-антитело постоянно присутствуют в крови у ВИЧ-инфицированных пациентов [26-28]. Они формируются в результате связывания антигенов ВИЧ с антивирусными антителами. Кроме того, при развитии коинфекций к ним могут добавляться иммунные комплексы, образованные при ответе на другие инфекционные агенты. Основную часть из них составляют IgG-содержащие комплексы [29]. Присутствие TLR-лигандов в кровотоке больных также не оспаривается. Это и сам ВИЧ, и продукты эндогенных бактерий, поступающие из кишечника в связи с разрушением иммунного барьера. Таким образом, исходя из этих фактов и приведенных выше данных о цитокиновом спектре, формируемом в хроническую фазу заболевания, мы выдвигаем модифицированную модель активации иммунокомпетентных клеток при ВИЧ-инфекции (рис. 2).
Согласно нашей модели в антигенпрезентирующей клетке, получившей одновременно два сигнала - через TLR и Fcg-R (комплекс антиген-антитело), снижается продукция IL-12 и активируется синтез IL-10. Макрофаги при этом трансформируются в тип II активированные формы, секрети-рующие IL-10. Дендритные клетки в таком окружении слабо
индуцируют формирование ТЫ-лимфоцитов. Соответственно, происходит снижение продукции IL-12 и IFNg, возникают проблемы с развитием цитотоксического ответа. Развитие ТЬ2-лимфоцитов остается относительно интактным: плазматические клетки синтезируют достаточное количество противовирусных антител, которые после связывания ВИЧ и его структур поддерживают уровень иммунных комплексов в крови.
Представленная схема позволяет ответить на поставленные выше вопросы. Она легко объясняет причину повышения содержания IL-10 и снижения продукции IL-12. Уменьшение активации лимфоцитов после назначения АРТ также понятно: с одной стороны, наблюдается выраженное снижение вирусной нагрузки, с другой - обусловленное этим угнетение противовирусного гуморального иммунного ответа. В результате ослабевает стимуляция антигенпрезентирую-щих клеток как через TLR, так и через Fcg-R (уровень иммунных комплексов также снижается). Остается еще один важный вопрос: почему опустошается пул CD4+ Т-клеток. С тем, что в хроническую фазу инфекции это не связано с прямым вирусным поражением CD4+ Т-лимфоцитов, сегодня согласны большинство исследователей. Соответственно должен существовать реальный механизм, индуцирующий исчезновение этих клеток.
И вновь мы обращаемся к иммунным комплексам. Установлено, что в хронический период ВИЧ-инфекции основным антигеном в составе циркулирующих иммунных комплексов является gp120 [27]. При этом образующиеся антитела обычно неспособны блокировать связывание гликопротеина с корецептором CD4 [30]. Таким образом, в крови больных постоянно присутствуют макромолекулярные структуры, способные взаимодействовать с молекулами cD4+ на поверхности Т-лимфоцитов [31]. Такое взаимодействие при наличии дополнительного сигнала с Т-клеточного рецептора индуцирует развитие апоптоза [32]. Не исключено, что дополнительный сигнал для индукции апоптоза может также поступать через XLR или цитокиновые рецепторы. Таким образом, им-
- 119 -
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2014
мунным комплексам может принадлежать важная роль как в изменении профиля активации антигенпрезентирующих клеток (через Fc-R), так и в гибели CD4+ Т-лимфоцитов (через формирование поливалентных агрегатов gp120, способных перекрестно связывать cD4).
Следует отметить, что в современной научной литературе, посвященной активации иммунокомпетентных клеток при ВИЧ-инфекции, вопрос о роли иммунных комплексов в данном процессе никем не поднимался. В настоящее время мы приступили к экспериментальной проверке представленной оригинальной гипотезы.
Данная работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 13-04-96012-р_урал_а.
REFERENSES
1. clayton F., Snow G., Reka S., Kotler D.P. Selective depletion of rectal lamina propria rather than lymphoid aggregate cD4 lymphocytes in HIV infection. Clin. Exp. Immunol. 1997; 107: 288-92.
2. Brenchley J.M., Price D.A., Schacker T.W., Asher Т.Е., Silvestri G., Rao S. et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nature. Med. 2006; 12(12): 1365-71.
3. Li Q., Duan L., Estes J.D., Ma Z.M., Rourke T., Wang Y. et al. Peak SIv replication in resting memory cD4+ Т cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells. Nature. 2005; 434: 1148-52.
4. Mehandru S., Poles M.A., Tenner-Racz K., Horowitz A., Hurley A., Hogan C. et al. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract. J. Exp. Med. 2004; 200(6): 761-70.
5. Brenchley J.M., Hill B.J., Ambrozak D.R., Price D.A., Guenaga F.J., casazza J.P. et al. T-cell subsets that harbor human immunodeficiency virus (HIV) in vivo: implications for HIV pathogenesis. J. Virol. 2004; 783: 1160-8.
6. Deeks S.G., Kitchen C.M., Liu L. Guo H., Gascon R., Narvaez
A. B. et al. Immune activation set point during early HIV infection predicts subsequent CD4+ T-cell changes independent of viral load. Blood. 2004; 104(4): 942-7.
7. Giorgi J.V., Hultin L.E., McKeating J.A., Johnson T.D., Owens
B. , Jacobson L.P. et al. Shorter survival in advanced human immunodeficiency virus type 1 infection is more closely associated with T lymphocyte activation than with plasma virus burden or virus chemokine coreceptor usage. J. Infect. Dis. 1999; 179(4): 859-70.
8. Catalfamo M., Di Mascio M., Hu Z., Srinivasula S., Thaker V, Adelsberger J. et al. HIV infection-associated immune activation occurs by two distinct pathways that differentially affect cD4 and CD8 T cells. Proc. Natl Acad. Sci. U S A. 2008; 105(50): 19851-6.
9. Green D.R., Droin N., Pinkoski M. Activation-induced cell death in T cells. Immunol. Rev. 2003; 193: 70-81.
10. Grossman Z., Meier-Schellersheim M., Sousa A.E., Victorino R.M., Paul W.E. CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? Nature. Med. 2002; 8(4): 319-23.
11. Hazenberg M.D., Otto S.A., van Benthem B.H., Roos M.T., Coutinho R.A., Lange J.M. et al. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS. AIDS. 2003; 17: 1881-8.
12. Sodora D.L., Silvestri G. Immune activation and AIDS pathogenesis. AIDS. 2008; 22: 439-46.
13. Brenchley J.M., Price D.A., Douek D.C. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? Nature. Immunol. 2006; 7(3): 235-9.
14. Haas A., Zimmermann K., Oxenius A. Antigen-dependent and -independent mechanisms of T and B cell hyperactivation during chronic HIV-1 infection. J. Virol. 2011; 85(23): 12102-13.
15. Eggena M.P., Barugahare B., Jones N., Okello M., Mutalya S., Kityo c. et al. Depletion of regulatory T cells in HIV infection
is associated with immune activation. J. Immunol. 2005; 174(7): 4407-14.
16. Sutterwala F.S., Noel G.J., Clynes R., Mosser D.M. Selective suppression of interleukin-12 induction after macrophage receptor ligation. J. Exp. Med. 1997; 185: 1977-85.
17. Sutterwala F.S., Noel G.J., Salgame P., Mosser D.M. Reversal of proinflammatory responses by ligating the macrophage Fcg receptor type I. J. Exp. Med. 1998; 188: 217-22.
18. Mantovani A., Sica A., Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol. 2004; 25(12): 677-86.
19. Ambarus C.A., Santegoets K.C., van Bon L., Wenink M.H., Tak P.P., Radstake T.R. et al. Soluble immune complexes shift the TLR-induced cytokine production of distinct polarized human macrophage subsets towards IL-10. PLoS One. 2012; 7(4): e35994.
20. De Smedt T., Van Mechelen M., De Becker G., Urbain J., Leo O., Moser M. Effect of interleukin-10 on dendritic cell maturation and function. Eur. J. Immunol. 1997; 27(5): 1229-35.
21. Laborde E.A., Vanzulli S., Beigier-Bompadre M., Isturiz M.A., Ruggiero R.A., Fourcade M.G. et al. Immune complexes inhibit differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol. 2007; 179(1): 673-81.
22. Krathwohl M.D., Schacker T.W., Anderson J.L. Abnormal presence of semimature dendritic cells that induce regulatory T cells in HIV-infected subjects. J. Infect. Dis. 2006; 193(4): 494-504.
23. Alter G., Kavanagh D., Rihn S., Luteijn R., Brooks D., Oldstone
M. et al. IL-10 induces aberrant deletion of dendritic cells by natural killer cells in the context of HIV infection. J. Clin. Invest. 2010; 120(6): 1905-13.
24. Buisson S., Benlahrech A., Gazzard B., Gotch F., Kelleher P., Patterson S. Monocyte-derived dendritic cells from HIV type 1-infected individuals show reduced ability to stimulate T cells and have altered production of interleukin (IL)-12 and IL-10. J. Infect. Dis. 2009; 199(12): 1862-71.
25. Miller E.A., Spadaccia M.R., O’Brien M.P., Rolnitzky L., Sabado R., Manches O. et al. Plasma factors during chronic HIV-1 infection impair IL-12 secretion by myeloid dendritic cells via a virus-independent pathway. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2012; 61(5): 535-44.
26. Fiscus S.A., Folds J.D., van der Horst C.M. Infectious immune complexes in HIV-1-infected patients. Viral Immunol. 1993; 6: 135-41.
27. Liu P., Overman R.G., Yates N.L., Alam S.M., Vandergrift
N. , chen Y. et al. Dynamic antibody specificities and virion concentrations in circulating immune complexes in acute to chronic HIV-1 infection. J. Virol. 2011; 8521: 11196-207.
28. Matsuda S., Noda M., Toyota A., Tokumoto S., Miyata M. et al. Characteristics of IgA anti-HIV antibodies in plasma from patients with HIV infection. Microbiol. and Immunol. 1997; 41: 785-90.
29. Peng X.X., Wainberg M.A., Tao Y., Brenner B.G. Immunoglobulin and complement complexes in blood following infection with human immunodeficiency virus type 1. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1996; 3(1): 128-31.
30. Pantophlet R., Burton D.R. GP120: target for neutralizing HIV-1 antibodies. Annu. Rev. Immunol. 2006; 24: 739-69.
31. Aceituno E., Castanon S., Jimenez C., Subira D., De Gorgolas M., Fernandez-Guerrero M. et al. Circulating immune complexes from HIV-1+ patients induces apoptosis on normal lymphocytes. Immunology. 1997; 92(3): 317-20.
32. Banda N.K., Bernier J., Kurahara D.K., Kurrle R., Haigwood N., Sekaly R.P. et al. Crosslinking CD4 by human immunodeficiency virus gp120 primes T cells for activation-induced apoptosis. J. Exp. Med. 1992; 176(4): 1099-106.
Поступила 16.09.13 Received 16.09.13
- 120 -
