CC BY
23
Роль и место антибактериальной терапии в профилактике
«_» и 1
нарушений репродуктивной функции у женщин
Е. В. УТКИН, Н. М. ПОДОНИНА, Н. И. КОРДУБАЙЛОВА
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», Кемерово Городская клиническая больница № 2, Кемерово
Городская клиническая больница № 3 им. М. А. Подгорбунского, Кемерово
Role and Place of Antibacterial Therapy in Prophylaxis of Disturbances in Reproductive Function of Women
E. V. UTKIN, N. M. PODONINA, N. I. KORDUBAILOVA
Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo
Municipal Clinical Hospital No. 2, Kemerovo
M. A. Podgorbunsky Municipal Clinical Hospital No. 3, Kemerovo
Проведено одномоментное ретроспективное исследование 350 первичных медицинских документов пациенток, получавших стационарное лечение по поводу сальпингоофорита в 2010—2011 гг., результаты которого быыи сопоставлены с результатами изучения современной этиологической структуры воспалительных заболеваний придатков матки (ВЗПМ) — по данным микробиологического обследования 117 пациенток с сальпингоофоритами и с определением чувствительности выцеленных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Проанализирована частота и эффективность использования отдельных антибактериальных препаратов и их комбинаций при различных клинических формах ВЗПМ. Проведена оценка овариаль-ного резерва у 87 пациенток после перенесённого сальпингоофорита, из который 52 — перенесли эпизод обострения хронического процесса и 35 — первый эпизод острого воспалительного процесса придатков матки. Овариальный резерв оценивался посредством определения анти-Мюллерова гормона (АМГ), базального уровня ФСГ, объёма яичников и количества антральных фолликулов. Статистически значимое уменьшение овариального резерва при хронизации сальпингоофорита подтверждает необходимость рациональной терапии острого воспалительного процесса.
Ключевые слова: сальпингоофорит, антибактериальная терапия.
One-stage retrospective analysis of 350 primary medical documents of the female patients treated under hospital conditions for salpingo-oophoritis in 2010—2011 was performed. The results were compared with those of the investigation of the present etiological pattern of pelvic inflammatory diseases (PID) by the data of the microbiological examination of 117 patients with PID and susceptibility of the isolates to the antibacterials. The frequency and efficiency of the use of antibac-terials alone or in combinations were analysed in the treatment of various clinical forms of PID. The ovarian reserve was estimated in 87 patients after recovery from salpingo-oophoritis. 52 of them had an episode of the chronic process exacerbation and 35 had the first episode of acute PID. The ovarian reserve was estimated by determination of the anti-Mullerian hormone (AMH), basal FSH level, ovarian volume and antral follicle count. A statistically significant decrease of the ovarian reserve in the patients with chronic salpingo-oophoritis confirmed the necessity of rational treatment of the acute inflammatory process.
Key words: pelvic inflammatory diseases, antibacterial therapy.
Введение
Антибиотики принадлежат к числу наиболее часто применяемых в настоящее время лекарственных средств, составляя не менее 15—20% в ряду назначаемых «среднестатистическому» больному препаратов. У пациенток с воспалительными заболеваниями придатков матки (ВЗПМ) количество используемых препаратов данной группы
© Коллектив авторов, 2012
Адрес для корреспонденции: E-mail: [email protected]
возрастает в 2—4 раза. При этом нерациональная антибактериальная терапия, частота которой при лечении ВЗПМ достигает 20—77% [1—3], не всегда обеспечивает эрадикацию возбудителя в очаге воспаления, способствуя тем самым рецидивирующему или осложнённому течению инфекции, развитию трубно-перитонеального бесплодия и чревата необходимостью выполнения в последующем радикальных органоуносящих операций. Следует отметить, что в последние 25 лет преобладающей формой ВЗПМ является именно обострение хронического сальпингоофорита, доля
которого в структуре всех воспалительных заболеваний органов малого таза достигает 74,5% [4]. Если хронические ВЗПМ есть не что иное, как несвоевременно диагностированные и неадекватно пролеченные острые воспалительные процессы, то изменения, возникающие при остром воспалительном процессе, имеют обратимый характер и при своевременно и правильно проведённой терапии они полностью исчезают [5]. К сожалению, комбинации антибиотиков, рекомендуемые отечественными или зарубежными руководствами и рекомендациями, в реальной клинической практике в РФ применяются лишь в единичных случаях (менее 1%) [6]. Необходимо отметить, что невысокая частота следования национальным рекомендациям наблюдается и в других странах. В частности, частота следования рекомендациям CDC по терапии ВЗПМ в США не превышает 35% [7]. Во многом именно поэтому ВЗПМ доминируют в структуре гинекологической заболеваемости и оказывают существенное влияние на репродуктивное здоровье женщин [3, 8, 9]. ВЗПМ является наиболее частой причиной трубно-перитонеального бесплодия [8]. Помимо этого, хронические сальпингоофориты зачастую сопровождаются выраженным склерозом тканей, с нарушением питания яичникового фолликулярного аппарата, тогда как адекватное кровоснабжение яичника очень важно для его нормального функционирования. Уменьшение кровоснабжения яичника при хронических ВЗПМ способствует развитию в нём соединительной ткани и может привести к массовой гибели фолликулярного аппарата. Возможно также и уменьшение фолликулярного аппарата под воздействием аутоиммунных процессов, когда организм начинает вырабатывать специфические ау-тоантитела к тканям яичника, что характерно именно для хронических сальпингоофоритов и особенно их деструктивных форм [10]. Антиова-риальные антитела разрушают фолликулы и тем самым обедняют яичники. Все это может существенно уменьшить овариальный резерв и, следовательно, уменьшить вероятность наступления беременности в последующем.
С целью изучения сложившейся практики антибактериальной терапии ВЗПМ в г. Кемерово было проведено одномоментное ретроспективное исследование, результаты которого были сопоставлены с результатами изучения современной этиологической структуры ВЗПМ в регионе и с чувствительностью выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам на современном этапе.
Материал и методы
Были проанализированы 350 первичных медицинских документов пациенток с ВЗПМ, получавших лечение по по-
воду данного заболевания в медицинских учреждениях г. Кемерово в 2010—2011 г.
Для изучения особенностей клинического течения и этиологической структуры ВЗПМ было проведено детальное клинико-лабораторное обследование 117 пациенток, включающее определение антиовариальных аутоантител (АОА), бак-териоскопическое и бактериологическое исследования. У всех пациенток оценивался овариальный резерв путём определения базального уровня ФСГ на 2—3 дни менструального цикла, в этот же период проводилось УЗИ с определением объёма яичников, подсчёт числа антральных фолликулов и определялся анти-Мюллеров гормон (АМГ).
Микробиологическое исследование включало определение качественного и количественного состава микрофлоры влагалища и цервикального канала. Материал забирался стерильным пластиковым аппликатором транспортной системы Venturi Transsistem Copan (Италия), содержащей и среду Amies, для сбора и транспортировки материала с целью исследования на аэробные и анаэробные микроорганизмы. Параллельно из отделяемого цервикального канала и влагалища готовились нативные препараты, микроскопия которых проводилась с целью возможного выявления этиологического агента. Количественное содержание выделяемых микроорганизмов определяли как среднюю концентрацию колониеобра-зующих единиц — КОЕ в 1 мл отделяемого. Идентификацию микроорганизмов проводили путём изучения морфологических, культуральных и биохимических свойств с использованием для анаэробов тест-систем ANAEROtest-23 (MIKROLA-test Чехия).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA для Windows, серия 6,0. Статистически значимыми считали различия при /)<0,05.
Большинство из обследованных пациенток (91,4%) были в возрасте до 25 лет: до 18 лет — 11 (9,4%), от 18 до 20 лет — 50 (42,7%), от 21 до 25 лет — 46 (39,3%) и старше 25 лет — 10 (8,6%). Все обследованные пациентки не реализовали свою репродуктивную функцию, так как родов не было ни у одной из них, а у 42 (35,9%) не было беременностей.
Лечение по поводу дебюта острого сальпингита получали 69 (59%) пациенток, тогда как у 48 (41%) поводом для проведения стационарного лечения явился эпизод обострения хронического воспалительного процесса. С целью решения основных задач работы, обследованные пациентки были разделены на 2 клинические группы: первую составили пациентки с обострением хронического ВЗПМ, и вторую — с острыми ВЗПМ.
Длительность заболевания до поступления в стационар была менее 2 дней у 41 (35,0%) больной, от 2 до 7 дней — у 46 (39,3%), от 8 до 14 дней — у 23 (19,7%) и у 7 (6,0%) — она составила более двух недель. Большинство из обследованных пациенток — 47 (40,2%) начало заболевания не смогли связать с какими-либо причинами, в то же время у 38 (32,5%) пациенток воспалительный процесс развился сразу же после очередной менструации, у 12 (10,2%) — причиной явились экстраге-нитальные заболевания, после проведения искусственного прерывания беременности заболели 7 (6,0%) женщин и еще 3 (2,6%) — после внебольничного аборта, начало болезни связывали с переохлаждением — 5 (4,3%), у 4 (3,4%) — дебют сальпингита был связан с началом половой жизни и у 1 (0,8%) он развился на фоне применения ВМК.
Заболевание у подавляющего большинства больных (110) началось остро с внезапного появления сильных болей в нижних отделах живота, повышения температуры тела. Характер и интенсивность болевых ощущений зависели от выраженности анатомических изменений в малом тазу и степени вовлечения в воспалительный процесс брюшины малого таза. Клиническая картина и данные общепринятых лабораторных методов исследования были характерными для острого сальпингита.
Всем пациенткам была проведена комплексная консервативная противовоспалительная терапия, включающая создание лечебно-охранительного режима, назначение антибактериальных, десенсибилизирующих и обезболивающих препаратов, проведение инфузионно-трансфузионной терапии. Пациенткам с острым сальпингитом, с учётом современных этиологических особенностей в регионе, проводилась дву-хэтапная антибактериальная терапия. На первом этапе применялись ингибиторозащищённые пенициллины (ИЗП). В частности, применялся амоксициллин/клавуланат (АМО/КК) — Аугментин® (Smith Kline Beecham Pharmaceuticals) или Фле-моклав солютаб® (Astellas Pharma Europe B. V.) по 1 таблетке (875 мг + 125 мг) 2 раза в сутки. В случае тяжёлого течения инфекции в первые дни лечения применялось в/в введение ауг-ментина по 1000/200 мг 3 раза в сутки, с последующим переходом на таблетированные формы. На втором этапе использовался джозамицин (Вильпрафен® Astellas Pharma Europe B. V.) по 500 мг 3 раза в сутки.
Результаты и обсуждение
В ходе проведённого исследования было выяснено, что в регионе для лечения острых ВЗПМ использовались преимущественно 5 антимикробных препаратов: метронидазол (86,3%), ципроф-локсацин (60,9%), цефтриаксон (55,1%), гента-мицин (31,1%) и цефазолин (13,1%). При этом чаще других использовались следующие комбинации: ципрофлоксацин + метронидазол (8%), метронидазол + цефтриаксон и метронидазол + цефазолин (5,7%), гентамицин + цефазолин и метранидазол + амикацин (4,6%), метронидазол + ципрофлоксацин + кларитромицин (2,3%). После проведённого лечения указанными препаратами полное выздоровление пациенток было констатировано в 201 (57,4%) случае, а в 149 (42,6%) отмечено улучшение.
Для лечения обострений хронических ВЗПМ использовались преимущественно 4 антимикробных препарата: метронидазол (94,9%), ципрофлоксацин (66,7%), цефтриаксон (41,0%) и гентамицин (35,9%). При этом чаще других использовались следующие комбинации: метронидазол + гентамицин + цефазолин (6,8%), метронидазол + ципрофлоксацин (5,1%), метронидазол + цефазолин (3,4%), ципрофлоксацин + клиндамицин (1,7%).
Были прослежены отдалённые результаты у пациенток данной группы на протяжении 1 года. Повторные эпизоды заболевания в течение этого времени были зарегистрированы у 63 (18%) женщин. Следует отметить, что не считали себя здоровыми и отмечали дискомфортные явления после проведённой терапии 132 (37,7%) пациентки, что заставляло их неоднократно обращаться за медицинской помощью. В данном случае следует отметить, что традиционный подход к антибактериальной терапии больных с ВЗПМ, рекомендованный 30 лет назад, широко применяется во многих стационарах и сегодня. Стартовыми препаратами в этом случае являются комбинации це-фалоспоринов I поколения с аминогликозидами,
в результате чего риску развития угрожающих жизни осложнений (образование абсцесса, про-грессирование заболевания, хронизация воспалительного процесса) с тяжёлыми медицинскими, социальными и экономическими последствиями подвергаются более 30% женщин, у которых антибактериальная терапия оказывается неэффективной. Длительность применения антибактериальной терапии в указанных группах пациенток (более 10 суток) также в определённой степени связана с тем, что избранная схема была неактивна против возбудителей ВЗПМ.
Полученные результаты были сопоставлены с результатами обследования пациенток основных клинических групп. Диагноз ВЗПМ у них был верифицирован на основании клинических, лабораторных, ультразвуковых и эндоскопических методов исследования. При определении овари-ального резерва показатели больных первой клинической группы составили: АМГ (М±т) — 4,25+0,40 нг/мл (95% ДИ 3,45—5,05 нг/мл); ФСГ
— 5,35+0,17 МЕ/л (95% ДИ 5,01—5,70 МЕ/л); объём правого яичника — 8,65+0,55 см3 (95% ДИ 7,51—9,78 см3); объём левого яичника — 7,74+0,94 см3 (95% ДИ 5,83—9,65 см3); количество антральных фолликулов в правом яичнике — 6,81+0,54 (95% ДИ 5,70—7,92); количество ант-ральных фолликулов в левом яичнике — 6,50+0,49 (95% ДИ 5,50—7,50).
Показатели больных второй клинической группы составили соответственно: АМГ — 7,14+0,86 нг/мл (95% ДИ 5,36—8,91 нг/мл); ФСГ
— 4,69+0,21 МЕ/л (95% ДИ 4,24—5,15 МЕ/л); объём правого яичника — 11,55+1,00 см3 (95% ДИ 9,46—13,63 см3); объём левого яичника — 14,30+3,20 см3 (95% ДИ 7,6—21,0 см3); количество антральных фолликулов в правом яичнике — 9,25+0,49 (95% ДИ 8,24—10,26); количество ант-ральных фолликулов в левом яичнике — 7,50+0,65 (95% ДИ 6,16—8,83).
Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом снижении показателей оценки овариального резерва у больных после перенесённого эпизода обострения хронического ВЗПМ, в сравнении с показателями пациенток, перенёсших первый эпизод острого сальпинго-офорита. В частности: разница показателей АМГ исследуемых клинических групп оказалась статистически значимой (р=0,002) и составила 2,89 (95% ДИ 1,92—3,86); статистически значимой (^=0,020) оказалась и разница показателей ФСГ, которая составила 0,66 МЕ/л (95% ДИ 0,07—1,25 МЕ/л). При УЗИ правого яичника разница составила: в показателях объёма (^=0,011) — 2,9 см3 (95% ДИ 1,84—3,96 см3), в количестве антральных фолликулов (^=0,002) — 2,44 (95% ДИ 1,56— 3,32). Разница аналогичных средних показателей левого яичника составила: в показателях объёма
(¿>=0,038) - 6,56 см3 (95% ДИ 3,79-9,32 см3), в количестве антральных фолликулов (¿=0,215) —
I,0 (95% ДИ 0,11—1,89).
Повышение содержания АОА было зафиксировано только лишь при обострении хронических ВЗПМ, средние значения которых составили
II,2±0,5 Е/мл, тогда как показатели пациенток с острыми ВЗПМ не превышали нормальных цифр и составили 6,6±0,4 Е/мл (¿<0,00001).
При микробиологическом обследовании 87 пациенток с ВЗПМ основных групп были получены следующие результаты: наиболее часто (63,8%) определялись ассоциации от 2 до 5 условно-патогенных микроорганизмов. При этом в большинстве случаев (40%) определялись аэробно-анаэробные, в 33,3% — аэробно-аэробные и в 26,7% — анаэробно-анаэробные ассоциации. Анаэробы в ассоциациях составили 54,1%, а аэробы — 45,9%. При острых ВЗПМ наиболее часто (16,8%) в составе ассоциаций обнаруживались коагулазоотрицательные стафилококки. При этом в составе аэробно-анаэробных ассоциаций в 41,7% случаев встречались Gardnerella vaginalis и Enterococcus (гемолитический), в 33,3% — Bacteroides, в 25,0% — Candida albicans, в 16,7% — Actinomyces, Staphylococcus hominis, Staphylococcus haemolyticus, представители Enterobacteriaceae. В составе аэробно-аэробных ассоциаций преимущественно определялись Enterococcus (60%), в 30% случаев — Staphylococcus epidermidis (гемолитический), в 20% — Candida albicans, Escherichia coli (с гемолитическими свойствами), Enterobacteriaceae (с гемолитическими свойствами), Staphylococcus hyicus (гемолитический). Кроме того, в составе аэробно-аэробных ассоциаций встречались: Staphylococcus hominis (гемолитический), S.xylosus (гемолитический), Streptococcus agalactiae (гемолитический) и Corynebacterium. Gardnerella vaginalis определялась наиболее часто (75%) и в составе анаэробно-анаэробных ассоциаций. Кроме того, в 62,5% случаев встречались Bacteroides, в 50% — Mobiluncus, в 25% — Leptotrichia buccalis и в 12,5% — Propionibacterium и Actinomyces.
При обострении хронических ВЗПМ наиболее часто в составе ассоциаций микроорганизмов обнаруживались энтеробактерии, среди которых в 71,8% было констатировано наличие E.coli. Представители семейства Streptococcaceae (S.fae-calis, S.faecium, S.viridans) одинаково часто обнаруживались в составе микробных ассоциаций, как при острых, так и при обострении хронических ВЗПМ (¿=0,055). Только лишь при острых процессах определялись такие микроорганизмы, как Proteus rettgeri и Mobiluncus, в то же время только лишь при обострении хронических ВЗПМ были обнаружены Klebsiella pneumoniae и актино-мицеты.
Эффективность проведённой терапии (в %).
Сальпингит у 56 (47,9%) больных развился на фоне имеющегося дисбиотического состояния влагалища (бактериальный вагиноз, вагинальный кандидоз).
Выделенные штаммы микроорганизмов оказались чувствительными в 95—100% случаев к амоксициллину/клавуланату (АМО/КК), цефа-лоспоринам III поколения и фторхинолонам. В частности, штаммы Е.еоН, выделенные от пациенток с острыми ВЗПМ, в 100% случаев оказались чувствительны к цефалоспоринам III поколения и в 95% — к АМО/КК и фторхинолонам. Штаммы стафилококков оказались чувствительны к этим препаратам в 100% случаев. В то же время к таким антибиотикам, как ампициллин, тетрациклин и доксициклин, оказались резистентными более 50% выделенных штаммов микроорганизмов.
У всех 117 пациенток после проведённого лечения наступило клиническое выздоровление. Среднее пребывание в стационаре составило 10,1±0,1 дня.
После проведённой двухэтапной антибактериальной терапии (АМО/КК + макролид) полное выздоровление было констатировано при терапии острого процесса в 91,8% случаев, что было статистически значимо выше (¿=0,0001), чем в сравниваемой группе, а улучшение — в 8,2% случаев. При этом в течение трёх лет у 31,7% пациенток этой группы наступила беременность. Сравнительные показатели эффективности проведённой терапии представлены на рисунке.
Таким образом, рациональная этиотропная антибактериальная терапия, учитывающая современные региональные этиологические особенности воспалительных процессов внутренних гениталий, позволяет существенно улучшить результаты терапии ВЗПМ.
Выводы
1. Полученные результаты свидетельствуют о том, что хронизация сальпингоофоритов сопровождается значительным снижением показателей овариального резерва, а это не может не оказать негативного влияния на репродуктивную функцию и возможность наступления беременности у таких больных. В связи с этим только эффективное лечение пациенток с острыми ВЗПМ и, в первую очередь, проведение рациональной антибактериальной терапии позволит сохранить овариальный резерв и тем самым предупредить нарушение репродуктивной функции у таких пациенток.
2. В этиологической структуре современных ВЗПМ преобладают ассоциации условно-патогенных микроорганизмов, поэтому стартовая терапия с использованием препаратов, эффективных в отношении аэробной и анаэробной
ЛИТЕРАТУРА
1. Пестрикова Т. Ю, Юрасов И. В. Изучение эффективности антимикробной терапии при различных формах ВЗОМТ у пациенток гинекологических стационаров. Проблемы репродукции. 2012; Специальный выпуск (VI Международный конгресс по репродуктивной медицине): 164.
2. Уткин Е. В., Мишина М. Г., Вакуленко Е. М, Головина А. Н. Современные аспекты рациональной антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Мать и дитя в Кузбассе 2011; Спецвыпуск 1: 327—330.
3. Sweet R. L. Treatment strategies for pelvic inflammatory disease. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 5: 823—837.
4. Уткин Е. В., Кулавский В. А. Основные причины развития и современные тенденции в клиническом течении воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Росс вест акушер-гинекол 2008; 8: 1: 40—44.
5. Краснополъский В. И., Буянова С. Н, Щукина Н. А. и др. Лечение гнойно-септических гинекологических заболеваний и их профилактика. Росс вест акушер-гинекол 2007; 7: 1: 63—68.
микрофлоры, а также и внутриклеточных микроорганизмов должна быть стандартом при лечении данной патологии.
3. Одним из наиболее универсальных режимов эмпирической терапии ВЗПМ, с учётом современных региональных этиологических особенностей заболевания, должна быть комбинации: АМО/КК+макролид (аугментин + вильпрафен).
4. С учётом высокой распространённости ВЗПМ и большого количества недостатков при проведении антибактериальной терапии, представляется целесообразным создание периодически обновляемых региональных клинических протоколов антибактериальной терапии ВЗПМ.
5. Увеличение частоты дисбиотических состояний, на фоне которых развивается до 48% всех случаев ВЗПМ, свидетельствует о необходимости своевременного выявления дисбактериозов и принятия мер к нормализации микрофлоры.
6. Рафалъский В. В., Довганъ Е. В., Иванян А. Н, Саврацкий А. Н. Практика применения антимикробных препаратов у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в Российской Федерации. Акушер гинекол 2011; 5: 88—93.
7. Jaiyeoba O, Lazenby G, Soper D. E. Recommendations and rationale for the treatment of pelvic inflammatory disease. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9: 1: 61—70.
8. Газазян М. Г., Хардиков А. В., СухихН. В. Оптимизация диагностики и лечения хронических сальпингоофоритов. Росс вест акушер-гинекол 2009; 3: 3: 67—71.
9. Soper D. E. Pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 2010; 116: 2: 1: 419—428.
10. Серов В. H, Царегородцева М. В. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза: оценка риска развития аутоиммунной овариальной недостаточности. Росс вест акушер-гинекол 2008; 8: 5: 4—9.
