Роль хемокинов в патогенезе и течении немелкоклеточного рака легкого Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

РОЛЬ ХЕМОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕЧЕНИИ

НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Аннотация. Обсуждается участие хемокинов групп СС, СХСЕ1№ и СХС-Е1Е!' в молекулярных механизмах формирования и течения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Приводятся доказательства того, что вышеназванныехемокины после взаимодействия со своими рецепторами вызывают инфильтрацию опухолевой ткани различными клетками - участниками воспалительной реакции и иммунного ответа, а также развитие сосудистой сети, кровоснабжающей опухоль. Дана аргументация в пользу ингибирующего влияния хемокинов группы СХС-Е1Н'на рост и распространение опухоли при НМРЛ. Обнаруженная взаимосвязь уровня хемокинов в плазме крови пациентов со стадией этого заболевания, выживаемостью и способностью к метастазированию, свидетельствует о перспективности их определения и использования в качестве маркеров для выбора схемы лечения.

Ключевые слова: хемокины, цитокины, ангиогенез, воспаление, немелкоклеточный рак легкого.

Николай Ковганко,

доцент кафедры

биологической химии Белорусского государственного медицинского университета, кандидат химических наук, доцент

Анатолий Таганович,

заведующий кафедрой биологической химии Белорусского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор

Наталья Таганович,

доцент кафедры клинической фармакологии Белорусского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук, доцент

принадлежат немелкоклеточ- нием хемокинов [2]. Они пред-

ному раку (НМРЛ), который, хотя ставляют собой семейство рас-

распространяется и медленнее, творимых белков, управляющих

чем мелкоклеточный рак лег- миграцией лейкоцитов в физио-

кого (МРЛ), характеризуется пло- логических условиях и во время

хим прогнозом. Опухоль имеет воспаления. Свое биологическое

эпителиальное происхождение, воздействие оказывают посред-

а наиболее частые гистологиче- ством взаимодействия с 7-ТМС

ские ее подтипы - аденокарци- рецепторами (ТМС - трансмем-

нома (40% всех форм рака лег- бранный сегмент), связанными

ких), плоскоклеточная (25-30%) с гетеротримерными С-белками.

и крупноклеточная карциномы Дальнейшее проведение сигнала

(10-15%) [1]. Важнейшими состав- в клетку включает фосфорилиро-

ляющими формирования НМРЛ вание различных белков, обуслов-

являются прорастание опухолевой ленное образованием вторичных

посредников, таких как инози-тол-3-фосфат и диацилглице-рол, внутриклеточная концентрация кальция, факторы регуляции транскрипции, в частности ядерный фактор-кВ (МБ-кВ). Последний регулирует экспрессию генов, связанных с формированием воспалительной реакции [1].

Известно около 50 хемокинов и 20 хемокиновых рецепторов. Некоторые хемокины могут с высокой аффинностью связываться с более чем одним рецептором, и определенные рецепторы могут активироваться более чем одним хемокином (табл. 1). Биологическое значение такого разнообразия лигандов и рецепторов объясняется количеством функций этих белков. Не так давно стали известны рецепторы, которые после связывания с хе-мокинами не приводят к миграции клеток или изменению их функциональной способности. Более того, атипичные рецепторы АСКЯ1 (ЭАЯС), АСКЯ2 (Э6), АСКЯЗ (СХСЯ7) и АСКЯ4 (ССЯБ1) сокращают количество доступных

лигандов в микросреде из-за их способности связывать хемокины и в последующем опосредовать их разрушение (табл. 1). По этой причине их называют «рецепторы-ловушки».

Хемокины классифицируются в соответствии с систематической номенклатурой, основанной на положении остатков аминокислоты цистеина вблизи М-конца полипептидной цепи белка. Описано 4 типа такого расположения. Соответственно им хемокины делятся на 4 подсемейства: СС, СХС, СХЗС и ХС. Подсемейство СХС, в свою очередь, подразделяется на СХС-ББЯ+ и СХС-ББЯ- в зависимости от наличия или отсутствия участка аминокислотной последовательности, состоящего из глута-миновой кислоты, лейцина и аргинина (ББЯ-мотив). Как рецепторы к хемокинам, так и их лиганды синтезируются в эндотелиаль-ных, эпителиальных и в клетках иммунной системы, фибробла-стах и кератиноцитах. Для некоторых из них это постоянный процесс, в то время как другие

CXC CX3C 1 Атипичный рецептор

сст (са_3, 5, 7, схст сх3ст хст АсШ

8, 14, 15, 16, 23) (схш, 6, 7, 8) (сх3Ш) (хш,2)

ссР2 (сс1_2, 7, 8, 12,13) схсР2(схс1_ 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8) АсКР2

ссР3 (ссЬ5, 7, 8, 11, 13, 15, 24, 26) схсР3 (схсЬ4, схс1_41_1, схсЬ9, 10, 11) АсКР3

ссР4 (ссИ 7, 22) схсР4 (схсИ2) АсКР4

ссР5 (са_3, 4, 5) схсР5 (схсИ3) АсКР5

сср6 (са_20) схср6 (сжсп 6)

ССР7 (са_19, 21) сХсР7 (сХШ2)

ссР8 (сса 4, 17)

ссР9 (са_25)

ссто (сс1_27, 28)

сст1 (сс1_8,13)

Таблица 1. Рецепторы для хемокинов и связывающиеся с ними лиганды (в скобках обозначены лиганды для соответствующего рецептора)

образуются в результате изменений в микросреде клетки и поэтому являются индуцибельными [3]. Например, фактор некроза опухоли (ТОТ-а) увеличивает образование хемокина ССБ5 и его рецептора ССЯ5 в клетках центральной нервной системы, тогда как интерферон-гамма (ШБ-у) выступает мощным индуктором экспрессии СХС-ББЯ"-хемокинов.

Хемокины и рак

Последние 20 лет проводились интенсивные исследования, направленные на понимание роли хемокинов в патофизиологии рака. В частности, было установлено, что они и их рецепторы опосредуют привлечение клеток иммунной системы в микроокружение опухоли, а также являются регуляторами роста и развития кровеносных сосудов (ангиоге-неза), которые обеспечивают рост и метастазирование опухоли. Проникшие макрофаги продуцируют ангиогенные факторы, как, например, белок - сосудистый эндоте-лиальный фактор роста УБСБ-А. С другой стороны, хемокины стимулируют пролиферацию раковых клеток и способствуют их ме-тастазированию [1, 2].

Ангиогенез - ключевой процесс в развитии рака - координируется многими типами молекул, которые вместе называются анги-огенными и ангиостатическими факторами, в зависимости от того, способствуют или ингибируют его [4]. Наиболее важными среди первых являются белки УБСБ-А, БСБ-2 (фактор роста фибробла-стов), А^-2 (ангиопоэтин-2), ме-таллопротеиназы (ММП) ММП2 и ММП9, ТЫБ-а, ТСБ-Р и хемокины СХС-ББЯ+. Основные ан-гиостатические факторы - ТБМ-у

18

НАУКА И ИННОВАЦИИ | №4 (194) | Апрель 2019

http://innosfera.by 1

(интерферон-у), ангиостатин, тромбоспондин-2, тканевой ингибитор металлопротеиназ TIMP (в основном TIMP-2 и TIMP-3) и хемокины CXC-ELR-. При раке и гипоксических состояниях ангиогенез меняется. Дело в том, что транскрипция генов ангиоген-ных молекул (VEGF, его рецептора VEGFR, хемокина CXCL8) регулируется белком HIF-1, или индуцируемым гипоксией фактором 1. В соответствии с названием он активирует транскрипцию различных генов в ответ на низкий уровень кислорода. Помимо гипоксии регуляторная способность HIF-1 связана с экспрессией онкогенов, факторов роста и хемокинов [4]. Хемокины СХС играют двойную роль в ангиогенезе, поскольку некоторые члены этого подсемейства являются анги-огенными, а другие - ангиоста-тическими. На модели роговицы крысы in vitro было показано, что CXC-ELR+ обладают ангио-генными свойствами. Они могут индуцировать хемотаксис эндо-телиальных клеток и развитие сосудистой сети, в то время как хемокинам CXC-ELR- присущи ангиостатические свойства и ин-гибирование этого процесса даже в присутствии ангиогенных хемокинов [5]. Единственное известное исключение - CXCL12, в котором отсутствует мотив ELR, но он обладает ангиогенной активностью, опосредованной взаимодействием с рецепторами CXCR4 и CXCR7 (табл. 1). Экспрессия хемокинов CXC-ELR- регулируется с помощью INF-y, продуцируемого лим-фоидными клетками, как при врожденном, так и при адаптивном иммунном ответе.

Хемокины, в свою очередь, регулируют и регулируются другими ангиогенными факторами.

Например, метастатический потенциал некоторых опухолей коррелирует с уровнем экспрессии некоторых ММП, а СХСЬ8 индуцирует секрецию и активацию ММП в эндотелиальных клетках.

Хемокины

при немелкоклеточном раке легкого

В последние годы исследования концентрируются на установлении связи между уровнем экспрессии хемокинов и их рецепторов в опухолевой ткани и развитием НМРЛ или выживаемостью пациентов. Появилась информация о том, что повышенная экспрессия CCL5 при аденокарци-номе легких (грейд I) коррелирует с увеличением выживаемости. Противоположная взаимосвязь обнаружена для CXCL8, когда его высокая концентрация в плазме крови привела к неблагоприятному исходу заболевания. Предполагают, что эффект CXCL8 заключается в стимуляции опухолевого процесса посредством увеличения выживаемости опухолевых клеток, в то время как повышенная экспрессия CCL5 может быть связана с более эффективным противоопухолевым ответом за счет активного участия Т-лимфоцитов [6-8].

Анализ количества рецепторов для этих цитокинов, CXCR2-5 и CCR1 и их связи с выживанием в группе из 20 пациентов с НМРЛ показал, что повышенная экспрессия рецепторов CXCR2, CXCR3 и CCR1 в очагах опухолевых клеток была связана с большей выживаемостью пациентов, в то время как повышенная экспрессия CXCR2, CXCR3 и CXCR4 в стро-мальных клетках - с меньшей. Предполагается, что существуют

значительные различия в экспрессии хемокиновых рецепторов в стромальной области и в очагах опухолевой ткани. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять сущность этого явления.

Взаимосвязь немелкоклеточного рака легкого и CC-хемокинов

Один из наиболее важных аспектов онкогенеза - взаимодействие хемокина ССЬ2 с рецептором ССЯ2. Было продемонстрировано, что гомогенаты опухолевой ткани выступают хемоаттрактан-том для моноцитов и использование нейтрализующих антител против ССЬ2 значительно снижает этот эффект. Результаты убедительно свидетельствуют о том, что данный хемокин играет решающую роль в инфильтрации моноцитов - клеток-предшественников опухолеассоциированных макрофагов (ОАМ) [5]. При НМРЛ ССЬ2 синтезируется как в опухолевых, так и в стромальных клетках. Его взаимодействие со своим рецептором опосредует создание новых сосудистых структур, которые необходимы для роста опухоли. Во-первых, ССЬ2 напрямую активирует эндотели-альные клетки и вызывает их миграцию при образовании капилляров; во-вторых, косвенно способствует ангиогенезу, привлекая клетки-предшественники ОАМ, представляющие собой основной источник ангиогенных молекул.

Кроме того, ССЬ2 индуцирует направленное движение миелоид-ных супрессорных клеток, которые связаны с прогрессировани-ем и развитием опухоли. Благодаря такому перемещению в дополнение к иммуносуппрессорному

действию они являются ангиоген-ным фактором. В частности, замечено опосредованное взаимодействие ССБ2 с ССЯ1 и участие этих клеток в метастазировании в кости и легкие при раке прямой кишки, молочной и предстательной желез. Вместе с тем исследование 65 пациентов с прогрессирующим НМРЛ показало, что повышенному образованию ССБ2 в опухолевой ткани сопутствовала большая их выживаемость [9].

Хемокин ССБ5 может претендовать на роль важного биомаркера НМРЛ, поскольку его концентрация в сыворотке крови выше, чем у здоровых людей. Однако его значение в прогрессиро-вании опухоли неясно, поскольку имеющиеся данные относительно того, способствует он прогрес-сированию рака или нет, крайне противоречивы. Одни из них свидетельствуют о взаимосвязи высокой концентрации ССБ5 с плохим прогнозом у пациентов с НМРЛ, большей способностью к метастазированию. С другой стороны, было обнаружено, что экспрессия ССБ5 обладает защитным эффектом из-за его способности привлекать в опухоль иммунные эффекторные клетки [10]. Описаны результаты исследования, согласно которым у пациентов с НМРЛ, не имеющих после хирургической резекции опухоли рецидивов, концентрация мРНК для ССБ5 существенно превышала таковую у пациентов с ним [1]. Хемокины ССБ19 и ССБ21 регулируют миграцию лимфоцитов и связываются с рецептором ССЯ7, который экс-прессируется наивными Т-лим-фоцитами и дендритными клетками. Эти хемокины важны для активации местного иммунного ответа, включающего активацию

дендритных клеток, мобилизацию и активацию наивных Т-лимфо-цитов и образование лимфоид-ных структур. Подобно другим новообразованиям, при НМРЛ экспрессия CCL19 и CCL21 важна для формирования структур, подобных лимфатическим узлам и связанных с опухолевой тканью. Такие структуры, как оказалось, причастны к увеличению выживаемости пациентов, а при экспериментальном раке легких -уменьшению опухоли. Исследования ex vivo, проведенные с клетками больных раком, показали, что противоопухолевое влияние высокой экспрессии CCL21 опосредовано активацией дендритных клеток и высвобождением CXCL9 и CXCL10, ингибирующих ангиогенез [1].

Клинико-патологические исследования пациентов с легочной аденокарциномой показали, что повышенная экспрессия CCR7 или CCL19 связана с более высокой продолжительностью жизни после хирургической резекции опухоли. Приведенные находки позволили предложить новую стратегию иммунотерапии НМРЛ. В ткань опухоли вносили или сам хемокин в нанокапсулах, содержавших CCL21, или дендритные клетки - производители хемоки-на. В результате получали ожидаемый противоопухолевый эффект [1]. Наряду с этим стоит отметить участие CCL21 в метастазировании и ингибировании апоптоза опухолевых клеток. CCL25 специфически связывается с рецептором CCR9. При аденокарциноме и еще в большей степени - плоскоклеточном раке клетки имеют устойчивую высокую экспрессию CCR9. Исследования in vitro с использованием культуры выделенных у пациентов с НМРЛ клеток

продемонстрировали увеличение их миграционной и инвазивной способности при стимуляции ССБ25. При этом процесс инвазии опосредовался ММП, а в клетках уменьшался апоптоз [1, 2].

СХС-хемокины при НМРЛ

Установлено, что ангиоген-ная/ангиостатическая активность СХС-хемокинов в большинстве случаев определяется наличием аминокислотного мотива ББЯ. Как уже упоминалось, СХС-ББЯ+ являются ангиогенными, в то время как СХС-ББЯ" - ангиостати-ческими. Вместе с тем СХСБ12 не содержит ББЯ-мотива (ББЯ-), но обладает ангиогенной активностью. В группу СХС-ББЯ+ входят СХСБ1-3 и СХСБ5-8, в СХС-ББЯ- -СХСБ4, СХСБ9-11 и СХСБ14 [1] (табл. 2).

В отличие от клеток МРЛ, клетки НМРЛ продуцируют значительные количества хемокина СХСБ8. Его экспрессия регулируется воспалительными цито-кинами ТМБ-а и 1Б-1. Он обладает ангиогенной и провоспали-тельной активностью, вызывает пролиферацию, выживание и миграцию эндотелиальных клеток посредством их связывания с рецепторами СХСЯ1 и СХСЯ2, привлекает нейтрофилы в зону формирующегося воспалительного процесса. Увеличение концентрации СХСБ8 сопровождается повышенной васкуляриза-цией и ростом опухолевой ткани в легких человека, а также мета-стазированием в лимфатические узлы. Модельные исследования НМРЛ у крыс с иммунодефицитом продемонстрировали снижение выживаемости животных, у которых был повышен уровень СХСБ8 в сыворотке крови.

20

НАУКА И ИННОВАЦИИ | №4 (194) | Апрель 2019

http://innosfera.by 1

СХСБ5 синтезируется эпителиальными клетками. Являясь провоспалительным хемокином с ангиогенными свойствами, он индуцирует хемотаксис нейтро-филов [11]. При НМРЛ его позиционируют в качестве важного ангиогенного фактора, количество которого повышено в опухолевой ткани образцов биопсии при НМРЛ и связано с увеличением опухолевой массы. На основе проведенных генетических исследований серии биологически активных белков в опухолевой ткани пациентов с НМРЛ I и II стадий предполагается, что СХСБ5 может использоваться для прогноза этого заболевания.

Хемокины ELR-

СХСБ9, СХС1Л0 и СХС1Л1 путем взаимодействия с рецептором СХСБЭ тормозят ангиоге-нез и привлекают в зону опухоли

активированные Т-лимфоци-ты и МК-клетки [11]. Описаны различия в экспрессии СХСЫ0 при разных типах НМРЛ. Этот хемокин продуцируется главным образом опухолевыми клетками. В эксперименте было показано, что внутриопухолевое введение СХСБ10 в течение 8 недель вызывало уменьшение размера опухоли за счет снижения васкуляриза-ции. Метастатическая активность также снижалась, а в клетках первичной опухоли увеличивался апоптоз. Одновременно, уровень СХСБ10 в плазме крови был обратно пропорционален размеру опухоли у пациентов и при экспериментальном НМРЛ. Впрочем, такая зависимость сменялась на противоположную, если продолжительность введения цито-кина увеличивалась до 10 недель [12]. Наряду с такими данными сообщается, что при других видах рака, в частности прямой кишки,

СХСЫ0 способствует процессу инвазии посредством увеличения подвижности клеток [1]. СХСБ12 относится к наиболее изученным хемокинам при раке. Показано, что он играет важную роль в ан-гиогенезе, выживании и метаста-зировании опухоли. Его продукция увеличена при раке легкого. Полагают, что в этом участвует МБ-кБ. Функция СХСБ12 опосредована связыванием в основном с рецептором СХСБ4 на поверхности макрофагов, эндотелиальных и раковых клеток. Недавние исследования показали, что СХСБ12 также связывается с высокой аффинностью с рецептором СХСБ.7. При раке молочной железы оба рецептора присутствуют в большом количестве в первичной опухоли и метастазах. Увеличенное взаимодействие СХСБ12 с СХСБ7 стимулирует ангиогенез, направленное движение клеток, инвазивный рост опухоли и метастазирование.

Подсемейство Систематическое название Рецептор Экспрессирующие клетки Клетки-мишени Эффект

схсп СХСт, СХСР2 Ые, Ма, ЕрС Ые, Мо, ЕС

СХС1.2 СХСР2 Ые, Ма ЫК, Мо, РС, Ба, Т

CXC ELR+ СХС1_3 СХСР2 Ые, ЕрС, Ма

СХСЬБ СХСР2 Ые Ангиогенный

СХС1.6 СХСт, СХСР2 Ые, Ма ЕрС

СХС1.7 СХСт, СХСР2 Ые, Ма

СХС1_8 (11.-8) СХСт, СХСР2 Ые, Ма, Т, ЕС, ЕрС, Т, Р

СХС1.4 СХСР3Д, СХСР3Б Р Р, Ые, Мо

СХС1_41_1 СХСР3Д, СХСР3Б ЕС Р, Ые, Мо

CXC ELR- СХС1.9 СХСР3Д, СХСР3Б ЕС, ТЫ, ЫК ТЫ, ЫК Ангиостатический

СХС1.10 СХСР3Д, СХСР3Б ЕС, ТЫ, ЫК, Мо, Р ТЫ, ЫК

СХС1.11 СХСР3Д, СХСР3Б ТЫ, ЫК

СХС1.14 Неизвестен ТЫ, ЫК Мо, Ма, ЮС, ЫК

СХС1.12 СХСР4, СХСР7 Лейкоциты Ангиогенный

ССЬ2 ССР2,4 Мо, Ма, Т, ЫК, Мо, Ма, Т, ЫК,

ЮС, Б, Ба, ЕрС ЮС, Б, Ба, Ые Ангиогенный

ССЬ5 ССР5,1,3, 4 ЕС, Мо, Ма, Т, ЕС, Мо, Ма, Т,

ЫК, ЮС, Ба, Ео ЫК, ЮС, Ба, Ео

Таблица 2. Хемокины и хемокиновые рецепторы, участвующие в ангиогенезе и связанном с ним воспалении

Примечание: В - В-лимфоциты; Ва - базофилы; ЕС - эндотелиальные клетки; Ео - эозинофилы; ЕрС - эпителиальные клетки; Е - фибробласты; ¡ВС - незрелые дендритные клетки; Ма - макрофаги; Не - нейтрофилы; НК - естественные клетки-киллеры; Р - тромбоциты; Т - Т-лимфоциты; ЕМ - лимфоциты Т-хелперы 1-го типа.

Рисунок. Участие основных хемокинов и их рецепторов в формировании и развитии НМРЛ

Однако в эксперименте было показано, что фармакологическое ингибирование образования только комплекса СХСБ12 с СХСЯ4 было эффективным в уменьшении метастазирования в лимфатические узлы и легкие [13-15].

Согласно результатам проведенных клинических исследований, у пациентов с легочной аде-нокарциномой IV стадии имелась связь повышенной экспрессии СХСЯ4 с уменьшением выживаемости. Кроме того, у пациентов с НМРЛ, перенесших хирургическую резекцию, повышенный уровень СХСЯ4 в плазме крови сочетался с метастазированием в мозг, что подтверждает роль хемоки-на СХСБ12 в этом процессе [1, 2].

Таким образом, участие хемокинов и их рецепторов в формировании и течении НМРЛ включает несколько аспектов. Во-первых, хемокины регулируют посредством активации эн-дотелиальных клеток ангиоге-нез, который поддерживает рост опухоли. Кроме того, все они активно участвуют в формировании

микроокружения опухоли посредством привлечения инфильтрирующих клеток - ОАМ, Т-лимфо-цитов, нейтрофилов. Инфильтрирующие клетки изменяют микроокружение опухоли, секретируя цитокины, хемокины, факторы роста и другие эффекторные белки (рисунок). Хемокины оказывают непосредственное воздействие на опухолевые клетки и способны регулировать их пролиферацию, выживание и миграцию, тем самым способствуя росту и развитию опухоли. Другие, наоборот, препятствуют образованию сосудов в опухоли, тем самым оказывают противоопухолевое действие.

Многое еще неизвестно, но приведенные в этой статье аргументы указывают на то, что хемоки-нам и их рецепторам принадлежит важнейшая роль в патогенезе НМРЛ. Также они убеждают в необходимости продолжения исследований в данном направлении. Ставшие известными многообразные регуляторные функции хемокинов привлекают большое внимание к ним в качестве

потенциальной терапевтической мишени при НМРЛ. Не меньшее значение имеет поиск диагностических критериев этого заболевания, особенно на ранней стадии его развития. Проведение исследований, включающих определение концентрации хемокинов и их рецепторов в крови, обнаружение их взаимосвязи с характеристиками опухоли,распространенностью, злокачественностью процесса, настоятельно необходимо с точки зрения разработки критериев прогнозирования течения заболевания, подбора лечения и оценки его эффективности.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Role of Chemokines in Non-Small Cell Lung Cancer: Angiogenesisand Inflammation / S. Rivas-Fuentes [et al.] // Journal of Cancer. 2015. Vol. 6, N10. P. 938-952.

2. Immunotherapy in non-small-cell lung cancer: A bridge between research and clinical practice / P. Francesco [et a l.] // Future Oncology. 2018. Vol. 14, N13. P. 41-60.

3. UphamJ.W. / Dendritic Cells in Human Lung Disease: Recent Advances // J. W. Upham, Y. Xi // Chest. 2017. Vol. 151 N3. P. 668-679.

4. Mukaida N. Chemokines in tumor development and progression / N. Mukaida, T. Baba // Exp. Cell Res. 2012. Vol. 318, N4. - P. 95-102.

5. Tumor-associated neutrophils and macrophages in non-small cell lung cancer: no immediate impact on patient outcome / A. Carus [et a l.] // Lung Cancer. 2013. Vol. 81 N5. P. 130-137.

6. Langhammer S. Breaking the crosstalk of the cellular tumorigenic network: Hypothesis for addressing resistances to targeted therapies in advanced NSCLC / S. Langhammer, J. Scheerer // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N26. P. 43555-43570.

7. Antitumor immune activity by chemokine CX3CL1 in an orthotopic implantation of lung cancer model / J. Y. Kee [et al.] // Mol. Clin. Oncol. 2013. Vol. 1, N1. P. 35-40.

8. Structural and agonist properties of XCL2, the other member of the C-chemokine subfamily / J. C. Fox // Cytokine. 2015. Vol. 71, N7. P. 302-311.

9. IL-6 Mediates Macrophage Infiltration after Irradiation via Up-regulation of CCL2/CCL5 in Non-small Cell Lung Cancer / X. Wang [et a l.] // Radiation Res. 2017. Vol. 187, N1. P. 50-59.

10. High CC chemokine receptor 7 expression improves postoperative prognosis of lung adenocarcinoma patients / M. Itakura [et al.] // Br. J. Cancer. 2013. Vol. 109, N7. P. 1100-1108.

11. CXCL9: evidence and contradictions for its role in tumor progression / Q. Ding [et al.] // Cancer Med. 2016. Vol. 5, N11. P. 3246-3259.

12. Mishan, M.A. CXCR4 and CCR7: Two eligible targets in targeted cancer therapy / M. A. Mishan, N. Ahmadiankia, A. R. Bahrami / Cell Biology Int. 2016. Vol. 40, N9. P. 955-967.

13. Role of CXCL5 in leukocyte recruitment to the lungs during secondhand smoke exposure / G. Balamayooran [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2012. Vol. 47, N3. P. 104-111.

14. Chemokine receptor trio: CXCR3, CXCR4 and CXCR7 crosstalk via CXCL11 and CXCL12 / A. K. Singh [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. 2013. Vol. 24, N3. P. 41-49.

15. CXCR4 overexpression is associated with poor outcome in females diagnosed with stage IV non-small cell lung cancer / S. Otsuka [et al.] //J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6, N11. P. 1169-1178.

http://innosfera.by/2019/04/lungs_cancer