CC BY
206
УДК 616.3-053.2:576.8.06
Э.В. Дудникова, М.А. Шестопалова
РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
Ростовский государственный медицинский университет, кафедра педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: [email protected]
H.pylori играет важную роль в развитии хронического гастрита, пептической язвы, аденокарциномы, MALT-лимфомы. В обзоре представлены современные сведения об эпидемиологии, генетике и микробиологии данной бактерии, факторах колонизации слизистой оболочки желудка и развитии H.pylori-ассоциированных заболеваний, зависящих от внутривидового разнообразия штаммов и наличия факторов патогенности H.pylori, генетической предрасположенности, состояния местных и общих иммунных факторов защиты макроорганизма, изменений микроэкологии желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, патогенез, факторы патогенности, врождённый иммунитет, пробиотики.
E.V. Dudnikova, M.A. Shestopalova
THE ROLE OF HELICOBACTER PYLORI IN ETIOLOGY AND PATHOGENESIS OF CHRONIC GASTRODUODENAL PATHOLOGY
Rostov State Medical University Department of peadiatrics and neonatology 29 Nakhichevansky st, Rostov-on-Don, 344022, Russia.
E-mail: [email protected]
Helicobacter pylori plays a major role in the development of chronic gastritis, peptic ulcer disease, gastric adenocarcinoma, MALT-lymphoma. The review presents modern data of epidemiology, genetics and microbiology of H.pylori, about the factors of colonization of gastric mucosa and occurrence of H.pylori-associated disorders depending on the intraspecific genetic diversity and factors of pathogenecity of H.pylori, genetic predisposition, local and general protective immune factors, microecology of the gastrointestinal tract of the host.
Keywords: Helicobacter pylori, pathogenesis, factors of pathogenecity, innate immunity, probiotics.
В последние годы активно обсуждается ведущая роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта. Вместе с тем до настоящего времени единства в этом вопросе не достигнуто.
H.pylori - грамотрицательная спиральная бактерия, впервые выделенная из ткани желудка R.Warren и B.Marshall в 1982 г., играет важную роль в развитии целого ряда заболеваний: хронического гастрита, пептической язвы, аденокарциномы, MALT-лимфомы.
Распространённость инфекции H.pylori имеет значительные географические особенности. В большинстве развивающихся стран более 80% населения инфицировано H.pylori уже в раннем возрасте. Распространённость H.pylori в развитых индустриальных странах в среднем находится на уровне 40% и значительно ниже у детей и подростков, чем у людей старших возрастных групп. То есть частота встречаемости H.pylori непосредственно связана с социально-экономическими условиями, осо-
бенно с условиями жизни в детстве. Быстрое снижение инфицированности в развитых странах связано с меньшей вероятностью заражения в детстве в связи с высокими гигиеническими требованиями и санитарными условиями, а также уменьшением количества носителей инфекции благодаря антибактериальной терапии. Период детства считается критическим для приобретения инфекции H.pylori. Так в развивающихся странах уровень инфицированности H.pylori быстро нарастает среди детей в течение первых 5 лет жизни ребёнка, а затем остаётся на постоянном стабильном высоком уровне. В западных странах распространённость H.pylori в детстве низкая, а затем постепенно медленно нарастает среди взрослых менее чем на 0,5% в год [1].
Точные механизмы передачи инфекции H.pylori неизвестны. H.pylori обнаруживается только у людей и некоторых приматов. Заражение происходит от человека человеку фекально-оральным или орально-оральным путём. В пользу этого свидетельствует обнаружение H.pylori
в слюне, рвотных массах, желудочном рефлюктате и в фекалиях [2]. Однако какой из источников является основным полностью не понятно. Очевидно, что заражение чаще всего происходит в раннем детстве от близких родственников. Так как наиболее тесный контакт у ребёнка в начале жизни с матерью, то обсуждается проблема передачи инфекции от матери и роли в этом грудного вскармливания [3].
IgG к H.pylori проникают через плаценту. Поэтому ребёнок, рожденный от серопозитивной к H.pylori матери, может иметь антитела к H.pylori в крови [4]. Риск заражения H.pylori в течение первых полутора лет жизни чрезвычайно низок, если ребёнок находится на естественном вскармливании, благодаря наличию в грудном молоке высокого уровня IgA к H.pylori, что предупреждает адгезию микроорганизма к желудочному эпителию [5]. В то же время в популяционном исследовании в Германии была показана зависимость наличия инфекции H.pylori у ребёнка от инфицированности матери, более высокая распространённость инфекции среди детей, находящихся на естественном вскармливании даже непродолжительное время, увеличение вероятности инфицирования при удлинении срока кормления грудным молоком, что объясняется длительным контактом с источником инфекции - матерью [6].
Ассоциированные с H.pylori гастродуоденальные заболевания отличаются большим разнообразием клинических, эндоскопических и морфологических проявлений. Вопрос о том, что предопределяет развитие той или иной формы заболевания, является наиболее сложным и до настоящего времени не решен. Большинство авторов высказывает предположение о ведущем значении внутривидового разнообразия штаммов H.pylori, генетической предрасположенности, характера иммунного ответа, длительности заболевания, степени обсемененности H.pylori слизистой оболочки желудка [7].
Колонизация H.pylori сама по себе не является ещё заболеванием, но расценивается как условие для возможного развития различных поражений верхнего отдела пищеварительного тракта, а также, возможно, гепатобили-арной зоны [8; 1].
Способность различных штаммов к адгезии и инвазии благодаря наличию тех или иных факторов патогенности, а также индивидуальные особенности рецепторов адгезии макроорганизма и будут определять, разовьётся или нет ассоциированное с H.pylori заболевание, какова будет тяжесть течения этого заболевания [1]. Интересен тот факт, что различные штаммы H.pylori могут быть выделены одновременно у одного и того же пациента. Происходит это в силу высокой нестабильности генома H.pylori и постоянно происходящего обмена генетическим материалом между штаммами, а также внутрихромосомных перестроек с формированием новых аллельных вариантов [9]. Вполне вероятно, что активная модификация генома и формирование определённой фенотипической фазовой вариации преимущественно с выраженными патогенными свойствами является защитной реакцией микроорганизма на изменяющиеся условия его существования, а именно - применение антибиотиков, изменение микробного окружения, изменение кислотности.
В настоящее время идентифицирован ряд факторов вирулентности H.pylori.
Одним из ключевых факторов патогенности H.pylori является цитотоксичный протеин, детерминируемый
геном cagA (cytotoxin associated gene), который входит в состав острова патогенности Cag-PAI. Повреждающий механизм связан с индукцией синтеза таких мощных провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-8, ин-терлейкин-1 бета, фактор некроза опухоли клетками эпителия слизистой желудка и 12-перстной кишки, а также активацией нейтрофилов и мононуклеарных клеток. Другим важным фактором патогенности H.pylori является VacA (вакуолизирующий цитотоксин), вызывающий вакуолизацию эпителиоцитов за счёт образования пор в мембране, активации выхода лизосомальных ферментов, взаимодействия с элементами цитоскелета клетки. Кроме этого, вакуолизирующий цитотоксин является индуктором апоптоза и иммуномодулятором [1].
Согласно некоторым исследованиям определённую роль играют: IceA, синтезируемый при контакте H.pylori с эпителиоцитами; UreA - уреаза, гидролизующая мочевину и, таким образом, защищающая H.pylori от действия низкой рН (соляной кислоты); регулятор захвата железа (ferric uptake regulator - Fur), RibA-гемолизин. Имеет значение подвижность микробных клеток и связанный с нею хемотаксис, способствующие проникновению H.pylori в толщу слизи, а также адгезины (BabA (HopS), OipA (HopH), SabA (HopP)), связывающиеся с муцином, гликопротеинами, гликолипидами и фосфолипидами. Известен протеин, связывающий плазминоген и превращающий его в активный плазмин, обладающий выраженной протеолитической активностью, гидролизующий коллаген, фибронектин, фиюрин, способствующий деградации тканей [10; 1; 11]. Определённую роль играет и липопо-лисахарид H.pylori, фазовые вариации О-специфических боковых цепей которого имеют иммунологическое родство с Lewis-антигенами всех групп крови человека, что обуславливает феномен антигенной мимикрии [12]. Также играют роль в патогенезе инфекции белки теплового шока H.pylori, которые стимулируют выработку макрофагами интерлейкина-8 [13].
Однако, с другой стороны, накоплены убедительные данные о том, что ни один из этих факторов не является предиктором развития заболевания и не определяет тяжести поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [14; 15].
Адгезия H.pylori к желудочному эпителию является критическим событием в развитии инфекционного процесса. Поскольку хеликобактер является обитателем слизистой оболочки, он приобрёл механизмы преодоления неспецифических защитных факторов слизистой оболочки желудка. Во-первых, хеликобактер способен связываться с муцинами слюны и желудка [16; 17]. С одной стороны, это защитный механизм, предотвращающий связывание хеликобактера непосредственно с поверхностью эпителиальной клетки, а с другой стороны, это механизм, позволяющий микробу укрепиться в слизистой. А так как H.pylori обладает возможностью вырабатывать протеолитические ферменты, разрушающие муцины, то это позволяет в дальнейшем адгезироваться к желудочному эпителию.
Вероятно, ротовая полость является резервуаром для H.pylori. В пользу этого свидетельствует способность H.pylori связываться с муцинами слюны [17], ад-гезировать к эпителиальным клеткам щеки, а также к Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium periodonticum, часто обнаруживаемым в зубном налёте. Также H.pylori способен адгезировать к дрожжеподобным грибам рода Candida, особенно Candida tropicalis [18].
Очевидно, что не только сам по себе H.pylori, но и его микробное окружение будут определять способность к колонизации слизистой и проявлению патогенных свойств H.pylori.
В слизистой оболочке желудка при различных воспалительных и эрозивно-язвенных поражениях могут проявлять свои патогенные свойства не только H.pylori, но и другие микроорганизмы, относящиеся к условно-патогенной флоре (стафилококки, стрептококки, грибы рода Candida и др.). Однако остаётся далеко не выясненным характер выраженности признаков патогенности условно-патогенных микроорганизмов, их взаимоотношения между собой и H.pylori, состояние местного и общего иммунитета, на фоне которого проявляется их патогенный потенциал [10].
Патогенез развития воспаления при действии H. pylori связан с индукцией синтеза провоспалительных цитокинов - интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-1 бета (ИЛ-lß), фактора некроза опухоли (ФНО-а) клетками эпителия слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки с последующей активацией нейтрофилов и мононуклеарных клеток [1]. При этом одним из путей активации секреции данных провоспали-тельных цитокинов является взаимодействие H. pylori с толл-подобными рецепторами (TLR) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, играющими ключевую роль во врождённом иммунитете [19].
Изначально считалось, что по аналогии с другими инфекционными агентами слизистых оболочек преимущественной защитной реакцией организма на наличие H.pylori является выработка специфических антител. Это подтверждали некоторые эксперименты на животных [1], исследования по содержанию антител к H.pylori в грудном молоке [5]. Однако дальнейшие исследования продемонстрировали, что роль гуморального иммунитета в развитии взаимоотношений между H.pylori и организмом достаточна мала, а иммунный ответ развивается преимущественно по Th1 механизму [20]. Тем не менее элиминации инфекции из организма не происходит.
Этот факт объясняется тем, что через Th1 реализуется клеточный иммунный ответ, в то время как для борьбы с внеклеточными патогенами нужен гуморальный иммунитет, а основной пул H.pylori представлен внеклеточно расположенными микроорганизмами. Но внеклеточные H.pylori, по-видимому, не являются достаточными стимуляторами для образования антител.
Объяснить преимущественную активацию иммунной системы по Th1 механизму можно с позиций взаимодействия H.pylori с образраспознающими рецепторами. Как грам-отрицательный микроорганизм, H.pylori должен бы был преимущественно активировать TLR4. Однако липо-полисахарид H.pylori является слабым активатором TLR4 и в большей степени распознаётся TLR2, а флагеллин H.pylori - TLR5 [19].
Но в отличие от других грам-отрицательных бактерий, H.pylori не приводит к выраженной активации реакций врождённого иммунитета через взаимодействие с TLR [21]. Предполагается основная роль TLR-независимых механизмов, в частности в реакции на появление белков теплового шока [22].
Петидогликан H.pylori, который попадает в эпителиальную клетку при наличии у H.pylori cag PAI, взаимодействует с другим типом образраспознающих рецепторов — с NOD-рецепторами. Каскад сигналов, запускаемых
при активации NOD-1 рецепторов, возможно, является ключевым в инициации воспаления в слизистой [19].
Реакция макрофагов на присутствие H.pylori также не является характерной для облигатного патогена. Показано, что H.pylori может ингибировать фагоцитоз. Но слабость фагоцитарного звена заключается не столько в сниженной антихеликобактерной активности макрофагов, сколько нарушенными процессами презентирования антигенов H.pylori дендритными клетками, что является ключевым фактором для включения адаптивного иммунитета в защиту и соответственно исхода инфекционного процесса [1].
Интересно, что в отличие от других внеклеточных патогенов, H.pylori индуцирует синтез дендритными клетками интерлейкина-12 (ИЛ-12), но не ИЛ-6 и интерлейки-на-10 (ИЛ-10) [23].
Регуляторные Т-клетки, продуцирующие ИЛ-10, считаются одним из ключевых факторов, регулирующих индуцированное H.pylori-воспаление и позволяющее H.pylori персистировать в слизистой оболочке желудка. Так, было показано, что H.pylori не может существовать у мышей, нокаутированных по ИЛ-10. Однако при недостатке CD25+ регуляторных Т-лимфоцитов развивались более тяжёлые формы гастритов на фоне сниженной микробной колонизации слизистой желудка [24; 25].
Таким образом, все заболевания, ассоциированные с H.pylori, являются не следствием прямого повреждающего действия микроорганизма, но связаны с активностью иммунного ответа к H.pylori, а именно T-клеточного звена иммунитета [1; 19].
Долгое время считалось, что H.pylori является исключительно внеклеточным микроорганизмом. Однако неэффективность антибиотиков в схемах эрадикационной терапии, не проникающих внутрь клетки у части пациентов, а также преимущественный иммунный ответ по Th1 типу позволял предполагать наличие внутриклеточных форм существования H.pylori. К тому же дальнейшие исследования с помощью электронной микроскопии био-птатов инфицированных H.pylori людей смогли обнаружить микроорганизм или его части непосредственно внутри клеток, в частности в клетках аденокарциномы желудка [26; 27].
Внутриклеточная ниша позволяет H.pylori сохранять свою популяцию в возникших неблагоприятных условиях, например, при применении антибиотиков, а также уходить от иммунного ответа. А в связи с выше описанными механизмами активации образраспозрающих рецепторов, возможно, момент проникновения внутрь клетки и инициирующие его факторы и являются ключевыми в развитии длительно текущего хронического воспаления. Одним из индикаторов того, что H.pylori переживает неблагоприятные условия, может стать выработка им белков теплового шока.
Все эти факты так и оставляют вопрос открытым, является ли H.pylori облигатным патогеном или всё же симбионтом?
Существует концепция, согласно которой H.pylori является составной частью микробиоценоза человека на протяжении многих тысячелетий, но под влиянием неблагоприятных факторов способность H.pylori к быстрым мутациям приводит к появлению бактерий с ярко выраженными патогенными свойствами. Поэтому в рамках этой теории применение антибиотиков и проведение собственно эрадикации H.pylori является механизмом се-
лекции всё более агрессивных и устойчивых к антибактериальной терапии микроорганимов [28].
Президент американского общества инфекционных болезней Мартин Блэйзер также считает, что H.pylori является представителем индигенной флоры млекопитающих, который коэволюционировал вместе с людьми и приспособился к существованию в определённой нише, выполняя функции регуляции кислотопродукции и местной иммунной системы [29]. Исследования M.J. Blaser говорят о защитной роли H.pylori в отношении развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [30]. Также наблюдается обратная зависимость между присутствием в желудке у детей H.pylori и развитием бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний [29]. Лишь сочетание патогенных свойств микроорганизма, появившихся вследствие его высокой генетической изменчивости, и комплекса предрасполагающих факторов приводят к развитию тяжёлых воспалительных и опухолевых поражений желудка.
M.J. Blaser полагает, что утрата данного микроорганизма не пройдёт без отрицательных последствий для человека и будет выражаться и уже выражается в росте распространённости ожирения, диабета, аллергических заболеваний [29]. Также есть данные о положительном влиянии хеликобактерной инфекции на формирование противотуберкулёзного иммунитета [31].
Эту точку зрения поддерживают и Чернин В.В. с соавторами [10]. Они относят H.pylori к представителям условно-патогенной флоры. А активация одного из пред-ствителей мукозной флоры ЖКТ возможна только при нарушениях в микроэкологической нише и развитии дисбактериоза. Одним из основных механизмов активации факультативной условно-патогенной микрофлоры в эзофагогастродуоденальной зоне при эзофагите, хроническом гастрите и язвенной болезни является нарушение целостности слизистой оболочки, развитие микроцирку-ляторных расстройств, дистрофических, воспалительно-некротических процессов, приводящих к снижению её барьерной функции, создающих благоприятные условия для развития дисбактериоза. Следствием нарушенной микроэкологии является, по-видимому, усиление воспалительно-некротических процессов в эзофагогастро-дуоденальной зоне. Из этого можно сделать вывод, что H.pylori не может рассматриваться в качестве единственного этиологического фактора в развитии язвенной болезни, хронического гастрита и эзофагита, а его патогенетическое действие должно рассматриваться в комплексе с другими условно-патогенными микроорганизмами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
В этом аспекте интересным представляются опыт использования пробиотических штаммов микроорганизмов в схемах эрадикации H.pylori. Предполагается несколько путей благоприятного влияния пробиотиков на состояние слизистой оболочки желудка при наличии
хеликобактерной инфекции. Неиммунологические механизмы связаны с конкуренцией H.pylori за рецепторы адгезии, выработкой антимикробных субстанций, стимуляцией продукции слизи и, как следствие, стабилизацией слизистого барьера желудочно-кишечного тракта [32].
Пробиотики могут модифицировать иммунологический ответ организма путём взаимодействия с эпителиальными клетками и модуляции секреции противовоспалительных цитокинов, тем самым уменьшая выраженность воспаления в слизистой оболочке желудка. Исследования in vitro продемонстрировали ингиби-рующее влияние L. salivarius на индуцированную H.pylori продукцию ИЛ-8. Пробиотические препараты в экспериментах на животных приводили к снижению в сыворотке крови специфических антител к H.pylori, редукции воспалительного процесса в желудке, а также к стимуляции выработки секреторных IgA. Тем не менее изолированное назначение пробиотиков не элиминирует H.pylori из организма, хотя и приводит к уменьшению обсеменённости слизистой оболочки и уменьшает выраженность воспаления [33].
Результаты клинических исследований влияния пробиотиков при их включении в схемы эрадикационной терапии H.pylori на результат лечения противоречивы. В ряде работ показано увеличение эффективности эрадикационной терапии при её сочетании с пробиотиками [34]. Подобный результат связывают не только с непосредственным антагонистическим влиянием пробиотических штаммов на H.pylori, но и с лучшим комплаенсом терапии в силу уменьшения частоты антибиотик-ассоциирован-ной диареи и других нежелательных явлений [33]. В нескольких других исследованиях не выявлено повышения эффективности эрадикации на фоне приёма пробиотиков [35; 36].
Существует мнение, что пробиотики могут предотвратить развитие язвенной болезни и рака желудка благодаря благотворному влиянию на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и ослаблению агрессии H.pylori даже при отсутствии его эрадикации. К тому же, вероятно, что аттенуированная пробиотиками инфекция, профилактируя рефлюкс-эзофагит и его осложнения, для макроорганизма более благоприятное явление, чем полное отсутствие H.pylori [33].
Все эти данные подтверждают тот факт, что, несмотря на пристальный интерес к хеликобактерной инфекции на протяжении более двух десятилетий, остаётся ещё много пробелов в понимании роли этого микроорганизма в этиологии и патогенезе заболеваний человека. В первую очередь это касается отсутствия целостного представления о взаимодействии H.pylori с другими представителями микрофлоры желудочно-кишечного тракта и об условиях реализации данной бактерией своих патогенных свойств, связанных с изменением микробного окружения, состоянием местных и общих иммунных факторов защиты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kusters J.G., van Vliet A., Kuipers E.J. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection //Clinical Microbiology Reviews. -2006. - V.19(3). - P.449-490.
2. Kabir S. Detection of Helicobacter pylori DNA in feces and saliva by polymerase chain reaction: a review //Helicobacter. - 2004. -V.9. - P.115-123.
3. Konno M., Fujii N., Yokota S. et al. Five-year follow-up study of mother-to-child transmission of Helicobacter pylori infection detected by a random amplified polymorphic DNA fingerprinting method //J. Clin. Microbiol. - 2005.- V.43. - P.2246-2250.
4. Bunn J.E., Thomas J.E., Harding M. et al. Placental acquisition of maternal specific IgG and Helicobacter pylori colonization in infancy //Helicobacter. - 2003. - V.8(5). - P.568-72.
5. Thomas J. E., Bunn J. E., Kleanthous H. et al. Specific immunoglobulin A antibodies in maternal milk and delayed Helicobacter pylori colonization in Gambian infants //Clin. Infect. Dis. - 2004. - V.39. - P.1155-1160.
6. Rothenbacher D., Bodeb G., Brenner H. History of breastfeeding and Helicobacter pylori infection in pre-school children: results of a population-based study from Germany //International Journal of Epidemiology. - 2002. - V.31. - P.632-637.
7. Корниенко Е.А., Антонов П.В., Нажиганов О.Н. и др. О причинах вариабельности Helicobacter Pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей //РМЖ. - 2003. -№11(13). - С.782-786.
8. Исаева Г.Ш., Абузарова Э.Р., Валеева Ю.В. И др. Helicobacter pylori у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы //Журн. Микробиол. - 2009.- №2ю — С.96-101.
9. Lundin A., Björkholm B., Kupershmidt I. et al. Slow Genetic Divergence of Helicobacter pylori Strains during Long-Term Colonization //Infection and Immunity. - 2005. - V.73(8). -P.4818-4822.
10. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004. - 200с.
11. Miles S., Piazuelo M.B., Semino-Mora C. et al. Detailed in vivo Analysis of the Role of Helicobacter pylori Fur in Colonization and Disease //Infect. Immun. - 2010. - V.78(7). - P.3072-3082.
12. Appelmelk B.J., Monteiro M.A., Martin S. L. et al. Why Helicobacter pylori has Lewis antigens //Trends Microbiol. -2000. - V.8. - P.565-570.
13. Zhao Y., Yokota K., Ayada K. et al. Helicobacter pylori heat-shock protein 60 induces interleukin-8 via a Toll-like receptor (TLR)2 and mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway in human monocytes //J. Med. Microbiol. - 2007. - V.56. - P.154-164.
14. Takata T., El-Omar E., Camorlinga M. et al. Helicobacter pylori does not require Lewis X or Lewis Y expression to colonize C3H/ HeJ. mice //Infect. Immun. - 2002. - V.70. - P.3073-3079.
15. Yamaoka Y., Kikuchi S., el-Zimaity H.M. et al. 2002. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production // Gastroenterology. - 2002. - V123. - P.414-424.
16. Magalhäes A., Reis C.A. Helicobacter pylori adhesion to gastric epithelial cells is mediated by glycan receptors //Braz. J. Med. Biol. Res. - 2010. - V.43(7). - P.611-618.
17. Linden S.K., Wickstrom C., Lindell G. et al. Four modes of adhesion are used during Helicobacter pylori binding to human mucins in the oral and gastric niches //Helicobacter. - 2008. -V.13(2). - P.81-93.
18. Dowsett S.A., Kowolik M.J. Oral Helicobacter pylori: can we stomach it? //Crit. Rev. Oral. Biol. Med. - 2003. - V.14(3). - P.226-233.
19. Peek R.M., Jr., Fiske C., Wilson K.T. Role of Innate Immunity in Helicobacter pylori-Induced Gastric Malignancy //Physiol. Rev. -2010. - V.90(3). - P.831-858.
20. Smythies L.E., Waites K.B. , Lindsey J.R. et al. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Th1 mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN-gamma, gene-deficient mice //J. Immunol. -2000. - V.165. - P.1022-1029.
21. Lee S.K., Stack A., Katzowitsch E. et al. Helicobacter pylori flagellins have very low intrinsic activity to stimulate human gastric epithelial cells via TLR5 //Microbes Infect. - 2003. - V.5. -P.1345-1356.
22. Gobert A.P., Bambou J.C., Werts C. et al. Helicobacter pylori heat shock protein 60 mediates interleukin-6 production by macrophages via a toll-like receptor (TLR)-2-, TLR-4-, and myeloid differentiation factor 88-independent mechanism //J. Biol. Chem. - 2004. - V.279. - P.245-250.
23. Guiney D.G., Hasegawa P., Cole S.P. Helicobacter pylori preferentially induces interleukin 12 (IL-12) rather than IL-6 or IL-10 in human dendritic cells //Infect. Immun. - 2003. - V.71. -P.4163-4166.
24. Chen W., Shu D., Chadwick V.S. Helicobacter pylori infection: mechanism of colonization and functional dyspepsia. Reduced colonization of gastric mucosa by Helicobacter pylori in mice deficient in interleukin-10 //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. -V.16. - P.377-383.
25. Raghavan S., Fredriksson M., Svennerholm A.M. et al. Absence of CD4+CD25+ regulatory T cells is associated with a loss of regulation leading to increased pathology in Helicobacter pylori-infected mice //Clin. Exp. Immunol. - 2003. - V.132. - P.393-400.
26. Petersen A.M., Krogfelt K.A. Helicobacter pylori: an invading microorganism? A review //Immunol. Med. Microbiol. - 2003. -V.36. - P.117-126.
27. Rieder G., Fischer W., Haas R. Interaction of Helicobacter pylori with host cells: function of secreted and translocated molecules // Curr. Opin. Microbiol. - 2005. - V.8. - P.67-73.
28. Циммерман Я.С. Эволюция стратегии и тактики лечения Helicobacter pylori-зависисмых заболеваний (по материалам консенсусов «Маастрихт-1-3»): 1996-2005 //Клиническая медицина. - 2007. - №8. - С.9-14.
29. Cover T.J., Blaser M.J. Helicobacter pylori in health and disease; Inverse Associations of Helicobacter pylori With Asthma and Allergy. - 2009. - V.136(6). - P.1863-73.
30. Blaser M.J. Disappearing Microbiota: Helicobacter pylori Protection against Esophageal Adenocarcinoma //Cancer Prevention Research. - 2008. - V.1. - P.308-311.
31. Perry S., de Jong B.C., Solnick J.V. et al. Infection with Helicobacter pylori is associated with protection against tuberculosis //PLoS One. - 2010. - V.5(1). - P. e8804.
32. Kim T.S., Hur J.W., Yu M.A. et al. Antagonism of Helicobacter pylori by bacteriocins of lactic acid bacteria //J. Food Prot. - 2003. - V.66. - P.3-12.
33. Lesbros-Pantoflickova D., Corthésy-Theulaz I., Blum A.L. Helicobacter pylori and Probiotics //J. Nutr. - 2007. - V.137. -P.812 -818.
34. Sykora J., Valeckova K., Amlerova J. et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized, double-blind study // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - V.39. - P.692-8.
35. Cremonini F., Di Caro S., Covino M. et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study //Am. J. Gastroenterol. - 2002. - V.97. - P.2744-9.
36. Myllyluoma E., Veijola L., Ahlroos T. et al. Probiotic supplementation improves tolerance to Helicobacter pylori eradication therapy—a placebo-controlled, double-blind, randomized pilot study //Aliment Pharmacol Ther. - 2005. -V.21. - P. 1263-72.
ПОСТУПИЛА: 31.03.2011
