CC BY
105
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ
Роль государства в разработке инновационных лекарств*
Улумбекова Г.Э., Высшая школа организации и управления
Худова И.Ю. здравоохранением - Комплексный медицинский
консалтинг (ВШОУЗ-КМК), 115035, г. Москва, Российская Федерация
Статья посвящена анализу макропоказателей состояния фармацевтической отрасли и государственной политики, направленной на ускорение разработки и внедрения новых лекарственных препаратов (ЛП), в РФ, США, странах Евросоюза (ЕС), Южной Корее и Китае. Описаны цели и конкретные меры в этом направлении, среди них: увеличение государственных вложений и привлечение частного капитала для инвестиций в научно-исследовательские работы (НИР) и поддержки производства новых ЛП, ускорение регистрации и вывода на рынок новых ЛП, расширение рынков их сбыта, подготовка квалифицированных кадров для фармацевтической отрасли. Показано, что государственные программы поддержки инновационного развития фармацевтической отрасли активно реализуются не только в странах, которые традиционно лидируют в этом направлении (США и ЕС), но и в Южной Корее и Китае. На основе анализа этих программ для РФ рекомендовано увеличить государственное финансирование НИР как минимум в 8 раз, увеличить объемы государственных закупок ЛП, а также разработать межведомственную систему управления этим процессом.
Ключевые слова:
фармацевтическая отрасль, новые лекарственные препараты, государственные программы инновационного развития фармацевтической отрасли
Для цитирования: Улумбекова Г.Э., Худова И.Ю. Роль государства в разработке инновационных лекарств // ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. 2020. Т. 6, № 1, С. 83-99. й01: 10.24411/2411-8621-2020-11005 Статья поступила 01.03.2020. Принята в печать 15.03.2020
The role of the state in the development of innovative drugs
Ulumbekova G.E., Graduate School of Healthcare Organization Khudova I.Yu. and Management - Complex Medical Consulting
(VSHOUZ-KMK), 115035, Moscow, Russian Federation
* Впервые материал опубликован в журнале «CIS GMP News» № 1 (8) Winter 2020, Arabic Issue. ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. Вестник ВШОУЗ. Том Б, № 1, 2020
BS
The article is devoted to the analysis of macro indicators of the pharmaceutical industry and government policy aimed at stimulating the development and introduction of new drugs (medicinal products) in Russia, USA, EU (UK), South Korea and China. The objectives and certain measures in this direction are described, namely: increase of state investments and private funds for investments in research and development (R&D) and support of new drugs production, their stimulation of registration and marketing, support when entering the markets, marketing development, training of qualified personnel for the pharmaceutical industry. It has been shown that state programs to support the innovative development of the pharmaceutical industry are being actively implemented not only in the countries that traditionally lead in this area (USA and EU), but also in South Korea and China. Based on the analysis of these programs, it is recommended for the Russian Federation: to increase state funding for R&D by minimum 8 times, to expand the market for medications by increasing the volume of state purchases of medications, as well as to develop an intergovernmental management system.
Keywords:
pharmaceutical industry, new drugs, choice of priorities in drug development, state programs for innovative development of pharmaceutical industry
For citation: Ulumbekova G.E., Khudova I.Yu. The role of the state in the development of innovative drug. ORGZDRAV: novosti, mneniya, obuchenie. Vestnik VSHOUZ. 2020; 6(1): 83-99. DOI: 10.24411/2411-8621-2020-11005 (in Russian) Received 01.03.2020. Accepted 15.03.2020.
Роль фармацевтической отрасли для здравоохранения очевидна и огромна. Лекарства - это основной инструмент врача. Яркие примеры снижения смертности и заболеваемости населения благодаря прорывам в разработке новых лекарств можно перечислять бесконечно. Так, открытие в 1928 г. А. Флемингом пенициллина и внедрение его в лечебную практику во время Второй мировой войны [1] привело не только к значительному снижению смертности от инфекционных заболеваний во всем мире, но и к значительному прогрессу в хирургии. В Великобритании с 1981 по 2000 г. смертность от болезней системы кровообращения снизилась в 2 раза, и более половины медицинского эффекта произошло благодаря новым лекарствам [2]. Появившиеся в последнее время препараты прямого противовирусного действия [3] против гепатита С позволяют полностью вылечить это тяжелое заболевание. Антиретро-вирусная терапия превратила ВИЧ-инфекцию из
неизбежно смертельного заболевания в управляемое хроническое, причем схемы лечения стали максимально удобными для пациентов, соответственно возросла приверженность пациентов к терапии. Лекарственные препараты (ЛП) - ингибиторы тирозинкиназы позволили увеличить с 20 до 90% 5-летнюю выживаемость пациентов с хронической миелоидной лейкемией [4]. ЛП клеточной и генной терапии, зарегистрированные в последние годы, могут обеспечить новый принципиальный прорыв в области снижения заболеваемости и смертности населения.
Но роль фармацевтической отрасли не ограничивается системой здравоохранения, она играет важнейшую роль в развитии мировой экономики и экономики отдельных стран. В 2018 г. общий объем продаж лекарственных препаратов (ЛП), составил $1,2 трлн в конечных ценах потребителей [5]. Это 1,4% мирового валового внутреннего продукта (ВВП) в 2018 г. В развитых странах продажи ЛП составляют в среднем 1,7%
ВВП (амбулаторный и стационарный сектор) [6]. Фармацевтическая отрасль также играет большую роль в занятости населения: всего в мире в фармацевтической отрасли занято около 4,4 млн чел. [7]. Некоторые развитые страны (например, Германия) получают значительную дополнительную выручку от экспорта ЛП -$92 млрд в 2018 г., или 6,2% от общего экспорта страны [8].
Большинство научных исследований в области наук о человеке - это поиск новых молекул и разработка новых лекарств. Фармацевтические компании также помогают развивать науку и образование, например, в 2018 г. вложения в научные исследования составили $150 млрд (или 12,5% от общих продаж на фармацевтическом рынке) [9].
В Советском Союзе фармацевтическая отрасль была хорошо развита. К 1990 г. по масштабам производства лекарств, численности аптечной сети, кадровым ресурсам и объему продаж она являлась одной из крупнейших в мире. К 1986 г. количество аптечных учреждений составляло 31,3 тыс. организаций, количество занятых в фармацевтике - более 20 тыс. чел. [10]. Затем, после распада Советского Союза, с 1993 по 2009 г., в результате снижения государственного финансирования медицинской науки и фармацевтического производства, сокращения общего объема государственных закупок ЛП, а также перехода преимущественно на потребление импортных ЛП, вес и роль отечественного фармацевтического сектора существенно ослабла.
В этой связи в 2009 г. были приняты Стратегия и Программа развития отечественной фармацевтической промышленности [11]. Благодаря реализации этой Программы были достигнуты следующие результаты: доля отечественных ЛП выросла до 30% от общего объема рынка, доля российских препаратов в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) составляет >86%, объем экспорта в 2018 г. превысил $500 млн [12].
Сегодня, согласно Указу Президента РФ от 7 мая 2018 г. «О национальных целях и стратегических задачах РФ», предстоит сделать сле-
дующий прорыв в области развития социальной сферы и экономики страны, в том числе отечественной фармацевтической отрасли [13].
В Указе поставлены следующие цели:
■ увеличить ожидаемую продолжительность жизни (ОПЖ) населения с 72,9 года в 2018 г. до 78 лет к 2024 г. и, далее, до 80 лет к 2030 г.;
■ ускорить технологическое развитие РФ, в том числе увеличить число организаций, осуществляющих технологические инновации до 50% от общего числа организаций;
■ обеспечить экономический рост страны больше общемирового при сохранении макроэкономической стабильности, а также обеспечить вхождение РФ в 5 крупнейших экономик мира к 2024 г.;
■ создать экспортоориентированный сектор, в том числе в агропромышленном секторе и секторе медицинских услуг.
В достижении этих целей фармацевтическая отрасль должна сыграть не последнюю роль. Именно поэтому действующая Программа «Фарма-2020» была продлена до 2024 г. Согласно программе, к 2024 г. необходимо достичь следующих показателей:
■ увеличить число рабочих мест до 23 тыс.;
■ увеличить долю ЛП отечественного производства до 36,4% в общем объеме продаж;
■ увеличить до 80% долю стратегически значимых ЛП, производство которых осуществляется по полному производственному циклу на территории РФ [14].
В этой связи важно изучить опыт развитых стран в области инновационного развития фармацевтической отрасли. В этой статье мы сравнили РФ по ключевым показателям, характеризующим состояние фармацевтической отрасли, с другими странами, изучили наиболее распространенные меры государственной политики, направленные на стимулирование ее развития, а также отдельные программы, реализующиеся сегодня в США, Евросоюзе (ЕС), Великобритании, Южной Корее и Китае. На основание анализа сделаны рекомендации для РФ по формирова-
нию национальной лекарственной политики, которая будет способствовать достижению национальных целей страны.
Сравнение показателей развития фармацевтической отрасли в РФ и других странах
В таблице представлено сравнение ключевых показателей, характеризующих состояние и деятельность фармацевтической отрасли в РФ и развитых странах (США, Великобритания, Южная Корея, Китай). Полужирным шрифтом показаны те показатели в РФ, которые отстают от названных стран.
В РФ ОПЖ в 2018 г. составила 72,9 лет, что на 5,7 лет ниже, чем в США, на 8,4 лет ниже, чем
в Великобритании, на 3,6 лет ниже, чем в Китае, и на 9,8 лет ниже, чем в Южной Корее [15].
В РФ в 2018 г. ВВП на душу населения составил $29 100 ППС (ППС - паритет покупательной способности, в 2018 г. $1 ППС = 25,6 руб.), что на 61% выше, чем в Китае ($18,1 тыс. ППС), но на 53% ниже, чем в США ($62 500 ППС), на 36% ниже, чем в Великобритании ($45 640 ППС), и на 27% ниже, чем в Южной Корее ($40 100 ППС).
В РФ в 2018 г. объем фармацевтического рынка в абсолютных показателях составил $61,5 млрд ППС [5], что в 7,3 раза меньше, чем в США, в 2,1 раза меньше, чем в Китае, однако в 1,6 раза больше, чем в Великобритании и Южной Корее. Однако в РФ в 2018 г. в доле ВВП расходы на лекарства составили только 1,6%,
Сравнение показателей развития фармацевтической отрасли в РФ, США, Великобритании, Китае и Южной Корее
Показатель США Великобритания Китай Южная Корея РФ
Ожидаемая продолжительность жизни, годы 78,6 81,3 76,5 82,7 72,9
Численность населения, млн чел. 327 66,4 1 415 52 147
Валовой внутренний продукт (ВВП), на душу населения, $ППС 62 500 45 640 18 100 40 100 29 100
Продажа лекарств в абсолютных показателях, млрд $ППС 452 37,3 132,0 37,9 61,5
Расходы на лекарства в доле ВВП, % (амбу-латорно + 20% и в стационарных условиях) 2,3 1,4 0,5 1,9 1,6
Расходы государства на лекарства в доле ВВП, % (амбулаторно) 0,6 0,8 ~0,4 0,7 0,25
Баланс экспорта и импорта фармпромыш-ленности в доле ВВП, % -0,1 +0,1 -0,1 -0,2 -0,5
Доля в мировом экспорте, % 5,9 5,3 1,2 0,2 0,1
Число рабочих мест, чел. (доля от общей 500 000 73 000 2 300 000 97 000 79 000
занятости) (0,3%) (0,23%) (0,3%) (0,36%) (0,1%)
Расходы научно-исследовательских работ, % 0,4 0,3 0,06 0,3 0,04
Число биокластеров 50 47 - 15 ~9
Год начала инновационного развития 1990 2010 2007 2000 2013
213 251 13 29 10
Количество зарегистрированных молекул (2014- (2014- (2014- (2000- (2014-
2018) 2018) 2018) 2019) 2019)
Количество клинических исследований САР-Т 165 ЕС 54 166 2 3
Публикации по СРБРР в 2018 г. 898 112 829 - 18
Расходы на лекарственные средства и изделия медицинского назначения в амбулаторных условиях, $ППС на душу населения
Государственные расходы Общие расходы, в том числе
1200-, 10008006004002000-
Источники: Минздрав России (расчет ВШОУЗ-КМК); Health at a Glance, 2019.
Рис. 1. Подушевые расходы на лекарственные средства в амбулаторных условиях, в том числе оплачиваемые из государственных источников, в РФ и странах Евросоюза
что значительно ниже, чем в большинстве рассматриваемых стран, кроме Китая (0,5% ВВП). В США этот показатель составляет 2,3% ВВП, в Великобритании - 1,4%, в Южной Корее -1,9% [15]. Также в РФ доля государственных затрат на ЛП в амбулаторных условиях составляет только 0,25% ВВП, что значительно ниже, чем в большинстве стран, в США они составляют 0,6% ВВП, в Великобритании - 0,8% ВВП, в Южной Корее - 0,7%, в Китае - 0,4%. Затраты на ЛП в амбулаторных условиях в $ППС на душу населения в РФ также значительно ниже, чем в рассматриваемых странах ($62 ППС), что в 3,4 раза ниже, чем в «новых-8» странах ЕС, близких к РФ по уровню экономического развития (рис. 1).
В РФ фармацевтический рынок преимущественно импортоориентированный, в отличие от рынка, например, Великобритании. Это означает, что в РФ торговое сальдо экспорта и импорта отрицательное и составляет -0,5% ВВП, а Великобритании - +0,1% ВВП. РФ занимает небольшую долю в мировом фармацевтическом экспорте -только 0,1%, в то время как доля США в 59 раз
выше и составляет 5,9% [16], а доля Германии в 168 раз выше - 16,8%.
Самая большая абсолютная занятость в фарм-отрасли - в Китае (2,3 млн чел.), или 0,3% от общего числа занятых [17], следующей страной по занятости в фармотрасли является США с количеством занятых 500 тыс. чел., или 0,3% от общего числа занятых [17]. В РФ в 2018 г. количество занятых в фармотрасли составило 79 тыс. чел., или 0,1% от всего работающего населения страны [18], - это самый низкий показатель из рассматриваемых стран.
Самими важными показателями в оценке разработки новых ЛП являются затраты государства на научно-исследовательские работы (НИР) и количество новых зарегистрированных ЛП. В РФ расходы на НИР составили 0,04% ВВП, что в 10 раз ниже, чем в США (0,4% ВВП), в 7,5 раз ниже, чем в Великобритании (0,3% ВВП), и в 1,5 раз ниже, чем в Китае (0,06% ВВП) [15].
За последние 5 лет увеличивается количество новых зарегистрированных ЛП. В РФ с 2014 по 2018 г. было зарегистрировано только 3 но-
вых ЛП, в США за этот же период - 213 новых ЛП [19]. Рекордным для США стал 2018 г., когда в Администрации по лекарствам и пищевым продуктам (Food and Drug Administration -FDA) [19] было зарегистрировало 59 новых ЛП. Также большое количество новых препаратов регистрируется в Европе - 251 препарат за последние 5 лет [20].
В последние десятилетия постоянно повышается количество новых исследований в разработке ЛП. На настоящий момент в работе находится более 25 000 проектов (лекарственных препаратов-кандидатов, изучаемых по определенным показаниям) для 17 000 препаратов-кандидатов. Из них в клинической стадии исследований находятся 9000 проектов [21]. Иными словами, в ближайшие годы следует ожидать появления на рынке большого количества новых ЛП.
В том числе ЛП нового класса или так называемой передовой терапии. К ним относятся препараты клеточной терапии (например, CAR-T), ДНК- и РНК-препараты (генная терапия), а также тканеинженерные препараты [22]. Сегодня в мире в разработке находится более 800 CAR-T-проектов, причем лидерами в этом направлении являются США (165 проектов в разработке) и Китай (166 проектов) [23]. Среди генных технологий одним из перспективных методик является
CRISPR-технология, и половина всех публикаций по CRISPR-исследованиям имеют авторство ученых также из США (898 публикаций) и Китая (829 публикаций за 2018 г.). Для сравнения: учеными из РФ в 2018 г. было опубликовано всего 18 статей по этому научному направлению [24].
Таким образом, из анализа ключевых показателей, характеризующих фармацевтическую отрасль, видно, что РФ существенно отстает от других стран по ОПЖ, по доле государственных расходов на лекарства в ВВП и на душу населения (в том числе в амбулаторных условиях), по числу рабочих мест в фармацевтической отрасли, по доле расходов на НИР в ВВП, по показателям инновационного развития отрасли.
Государственная политика развитых стран по ускорению разработки и выводу на рынок новык лекарственных средств
Общие направления государственной политики
Четыре главных направления государственной политики по разработке новых ЛП представлены на рис. 2. Первое - стимулирование проведения научных исследований, второе -
Государственное регулирование и управление
Регулирование НИИ и вузы \ Трансфер технологий
Фундаментальные знания
Медицинские организации, другие страны Рынки сбыта НОВОЕ лекарство Финансирование Финансовые учреждения
Производство
Коммерциализация и производство Фармацевтические компании Финансовые средства
Образование, поддержка обеспечивающих отраслей
Рис. 2. Государственное регулирование и управление системой разработки новых лекарственных средств
Трансляция
Патент
Разрешение применения у человека
Выход на рынок
Фундаментальные исследования Поиск мишеней 1 Доклинические и молекул исследования I-III фаза клинических исследований(КИ) Регистрация IV фаза КИ
V J Y t Y г *
Расходы 18-20% >50% 4% 10%
Время 3-5 лет 6-7 лет 0,5-2 года
Вероятность перехода к следующей стадии <0,01% 14% 85%
Количество молекул 10 000 250
Рис. 3. Стадии разработки нового лекарственного препарата
до 5
поддержка трансляции этих исследовании в производство, третье - обеспечение ускоренной регистрации новых ЛП и четвертое - расширение рынков сбыта (внутренних рынков и потенцирование экспорта). Важную роль играют такие вспомогательные и поддерживающие инструменты, как развитие системы патентования, кадрового и материально-технического обеспечения фармацевтической отрасли.
Открытие и разработка новых лекарственных средств, трансляция научно исследовательских работ в коммерческий продукт
На рис. 3 представлены основные стадии открытия и разработки нового ЛП. Как правило, для этого требуется около 10-12 лет, из них поиск мишеней и молекул и доклинические исследования препарата занимают 3-5 лет, клинические исследования - до 7 лет, регистрация ЛП проходит в течение 6 мес - 2 лет [25]. Из 10 000 молекул-кандидатов до регистрации доходит только одно ЛП.
Стоимость разработки одного ЛП постоянно повышается и в настоящее время в среднем составляет около $2 млрд [26]. Наиболее дорогостоящая стадия разработки - это клинические исследования, стоимость которых может составлять до 50% от всей стоимости разработки.
Государство активно поддерживает НИР в области открытия ЛП путем прямого финанси-
рования разработок [27], особенно фундаментальных исследований. Это поддержка может быть в виде грантов университетам и фармацевтическим производителям, спонсирование работы научных институтов, заказ государством низкомаржинальных разработок (например, НИР по препаратам для лечения тропических заболеваний) [28]. Одним из инструментов стимулирования являются специальные налоговые льготы при проведении НИР.
Принято разделять эту политику на 2 типа «pull» - «вытягивание» и «push» - «подталкивание» [29].
«Вытягивание» НИР заключается в мерах, направленных на увеличение доходов частных компаний, занимающихся разработкой лекарств, это:
■ создание благоприятной среды для патентования результатов интеллектуальной собственности;
■ установление премиальных цен при закупках новых ЛП, «приз за инновации»;
■ ускоренная регистрация новых ЛП.
«Подталкивание» НИР направлено на снижение стоимости НИР, это, как правило:
■ налоговые льготы при проведении НИР;
■ прямое финансирование фундаментальных исследований - гранты;
■ контракты длительного цикла, когда государство заказывает разработку ЛП фармацевтической компании с сохранением
прав государства или с разделением их с разработчиком;
■ прямое спонсорство всех циклов разработки, особенно для ЛП, направленных на неудовлетворенные нужды медицины, которые коммерчески невыгодны частным компаниям, например создание новых антибиотиков, вакцин и др.
Трансляция НИР в коммерческий продукт является «узким горлышком» процесса разработки нового ЛП, т.е. этапом, на котором многие проекты терпят неудачу [30]. Меры, которые позволяют преодолеть эту проблему:
■ создание специальных условий патентования (например, акт Бэя-Доула в США, см. ниже);
■ создание биокластеров, которые позволяют сосредоточить в одном месте ученых, разработчиков и производителей, например Стевенджский центр в Великобритании (Stevenage Bioscience Catalyst);
■ развитие государственно-частного партнерства (ГЧП), когда государство наряду с частными компаниями вкладывает средства в разработку новых лекарств, например, Инициатива по инновационным лекарствам (Innovative Medicine Initiative в ЕС);
■ создание благоприятных условий для венчурного финансирования (развитие предпринимательства ученых, льготные кредиты и специальные венчурные фонды в США).
Для ускорения внедрения ЛП в производство государство организует государственные опытные производства для отработки промышленной технологии, предоставляет субсидии на перевооружение производств и трансфер зарубежных технологий.
Регистрация лекарственных средств
Фармацевтическая отрасль требует строгого контроля со стороны государства в части эффективности, безопасности препаратов, контроля процессов доклинической и клинической разработки. Это международные требования к разработке надлежащей лабораторной практики (GLP -Good Laboratory Practice), надлежащей клинической практики (GCP - Good Clinical Practice) и контроля производственных процессов над-
лежащей производственной практики (GMP -Good Manufacturing Practice). В последние годы с развитием клеточных и тканевых технологий появилась система контроля тканевых производств «Надлежащая тканевая практика» (GTP -Good Tissue Practice). Одновременно со строгим контролем государство выработало меры по стимуляции разработки новых ЛП с помощью определенных регистрационных мер: это ускоренная регистрация, экспертная поддержка регистрационного процесса, например, в ЕС создана специальная комиссия «Приоритетные препараты» (PRIME - Priority Medicines) для регистрации препаратов передовой терапии.
Государственные закупки лекарственных средств
В силу высоких рисков и стоимости разработки лекарств многие новые ЛП стоят крайне дорого. Например, препарат генной терапии спинальной мышечной атрофии Zolgensma, зарегистрированный в США в 2019 г., стоит $2 млн на одного больного на курс лечения [30].
Для того чтобы обеспечить баланс между применением новых ЛП и дженериков (воспроизведенных) в развитых странах созданы специальные организации по оценке технологий в здравоохранении (Health Technology Advisory Committee). Задача этих организаций путем проведения сравнительной экономической и клинической эффективности оценить ценность нового ЛП для общества.
В большинстве западных стран существует так называемый положительный перечень ЛП для лекарственного обеспечения (ЛО), т.е. перечень препаратов, которые входят в государственную систему ЛО и могут быть полностью или частично оплачены государством. В немногих странах Европы (Великобритания и Германия) существует и так называемый негативный перечень ЛП, которые не включены в ЛО. Этот перечень формируется после оценки государственными органами и содержит препараты, стоимость которых не возмещается гражданам в системе ЛО. В Германии, Великобритании и Испании используются негативные перечни (стоимость ЛП в них не возмещается государством). Доля ЛП, стоимость
которых возмещается государством, составляет от 70 до 83% из всех зарегистрированных ЛП, из них ЛП с ограничениями по показаниям - от 40 до 60%. В Германии и Великобритании стоимость ЛП возмещается государством сразу после их регистрации (по цене, установленной производителем), пока не проведена оценка их клинической и экономической эффективности, не принято решение об их включении в возмещаемые перечни и не установлена цена возмещения. Процесс включения ЛП в перечень напрямую связан с установлением предельной цены на него.
Как правило, при принятии решения о включении ЛП в возмещаемый государством перечень лекарств, оцениваются дополнительный терапевтический эффект ЛП по сравнению с другими ЛП, его экономическая эффективность и влияние на бюджет здравоохранения (последнее - не все страны). Существует 2 основных подхода в оценке ЛП, которые зависят от того, установлена ли предварительная цена на ЛП:
■ при наличии цены (установленной производителем или в процессе переговоров
с ними) проводится оценка сравнительной экономической эффективности; ■ оценка дополнительной терапевтической пользы от ЛП в сравнении с существующим на рынке ЛП, далее в зависимости от величины этого эффекта принимается решение о включении в перечень и цене возмещения. Следует отметить, что в РФ доля потребления воспроизведенных ЛП (дженериков) самая высокая среди стран Организации экономического сотрудничества и развития (рис. 4). В 2018 г. в стоимостном выражении она составила 61%, что в 2,3 раза выше, чем в странах ЕС (в среднем у них 26%), и в упаковках - 86%, что в 1,6 раза выше, чем у них (53%). Это может свидетельствовать о том, что наши граждане недополучают сегодня инновационные лекарства [15, 32].
Для успешной разработки инновационных ЛП принципиально важна подготовка высококвалифицированных кадров. Для этого за счет государственных средств разрабатываются и реализуются в вузах и научных центрах специальные программы обучения и подготовки исследовате-
Доля дженериков, %
100-
Доля дженериков, деньги Доля дженериков, упаковки
90-
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Рис. 4. Доля дженериков на фармацевтическом рынке в РФ (2018 г.) и в странах Организации экономического сотрудничества и развития (2017 г.)
лей, в том числе за рамками биолого-медицинских дисциплин, например финансовый менеджмент, управление персоналом, медицинская и биоинформатика. Разработка новых ЛП требует также развития обеспечивающих отраслей: химической, производства лабораторного оборудования, реактивов, лабораторное животноводство. Для ускорения исследований важно, чтобы все материально-техническое обеспечение было высокого качества и поставлялось в кратчайшие сроки.
Примеры инновационного развития фармацевтической отрасли в развитых странах
США
США по праву считается страной-лидером в разработке фармацевтических препаратов -в настоящее время около 60% всех научных исследований приходится на США.
Поддержка фундаментальных и клинических исследований. Комплексная поддержка государством научных разработок началась в 1945 г. с доклада Ванневара Буша перед президентом США «Наука без границ» («Science: the Endless Frontier») [33]. Вместо создания с нуля сети специализированных научно-исследовательских институтов под крышей одной или нескольких академий Буш рекомендовал сформировать единую систему, основанную на партнерстве уже имеющихся университетов и федерального правительства. В результате в США был создан Национальный институт здоровья (NIH - National Institute of Health). Его целью стала организация и координация фундаментальных и прикладных исследований в биологии и медицине. На настоящий момент NIH является крупнейшим исследовательским учреждением в области здравоохранения в мире, его бюджет в 2019 г. составил $31 млрд (в рублях по курсу ППС - 775 млрд руб. в год) [34]. Он объединяет 27 отдельных научных институтов по различным областям медицинских знаний. В 2011 г. в рамках NIH был создан отдельный центр для стимуляции процесса трансляции научных разработок — National Center of Advancing Translational Sciences [35]. А в 2011 г. был создан центр для
анализа портфеля грантов, результатов исследований и прогнозирования финансирования исследований Office of Portfolio AnaLysis [36].
Ускорение трансляции НИР в коммерческий продукт. Важной ролью в создании системы трансляции научных разработок в коммерческий продукт стало принятие в США акта Бэя-Доула, или Акта по патентам и торговым маркам (Patent and Trademark Law Amendments Act) [37]. До принятия этого закона федеральное правительство владело правами на любое «патентабельное» научное исследование, которое было осуществлено на федеральные деньги. Акт Бэя-Доула передал федеральные права на патенты и открытия самим университетам, оставив за последними право решать по своему усмотрению, как распоряжаться этими правами. В настоящее время в каждом университете США есть специальный отдел по патентованию.
В США с конца 1970-х гг. начинает формироваться система венчурного финансирования фармацевтических разработок и производств. Примером ускоренной трансляции новейших научных разработок может служить CRISPR-технология редактирования генома. Данное научное открытие было сделано в 1995 г. Francisco J.M. Mojica и описано как система иммунитета у бактерий [38]. В 2012 г. с интервалом в несколько месяцев появились работы Jennifer A. Doudna из Калифорнийского университета в Беркли [39] и Feng Zhang из Института Броуда MIT [40], в которых исследовалась возможность целенаправленного изменения генома с помощью метода CRISPR. Уже через 2 года после этих публикаций Jennifer A. Doudna основала малую биотехнологическую компанию Caribou Biosciences [41], а Feng Zhang стал президентом компании Editas Medicine [42]. В настоящее время обе компании благодаря патентам и поддержке со стороны венчурных фондов уже проводят доклинические и клинические исследования с использованием методики CRISPR.
Ускоренная регистрация новых лекарственных препаратов. США также активно применяют ускоренную регистрацию лекарств. Этим занимается FDA с бюджетом $5,7 млрд в год и 15 тыс. сотрудников [43]. В настоящее время
механизмы ускоренной регистрации предусмотрены для следующих видов разработок: первый в классе, орфанный препарат, регистрация вне очереди, прорывная терапия, приоритетная регистрация, ускоренная регистрация (first in class, orphan designation, fast track, breakthrough, priority, accelerated approval) [19]. В результате в США в 2018 г. не менее 70% из 59 новых ЛП были зарегистрированы по укоренным процедурам. Специально для стимуляции регистрации клеточных и генных продуктов была установлена отдельная процедура регистрации этих препаратов (Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation) [44].
Объем потребления ЛП. Большой объем фармацевтического рынка США и его постоянный рост создают благоприятные условия для коммерческого успеха новых ЛП. Клиническая и экономическая значимость новых препаратов оценивается в Институте клинического и экономического рецензирования (Institute for Clinical and Economic Review) [45]. Однако следует отметить, что в США регулирование цен на ЛП, в отличие от стран ЕС, менее строгое.
Страны Евросоюза
С 1990-х гг. ЕС уступает США в эффективности открытия и разработки новых фармацевтических препаратов по следующим причинам [46]:
1) фрагментированность управления, финансирования и координации кадров и институтов, вовлеченных в этот процесс;
2) недостаточное поощрение научных исследований в ряде стран, например в Германии оно составляло 0,2% ВВП (€6,9 млрд), что в 2 раза ниже, чем в США - 0,4% ВВП ($82 млрд);
3) слабо развитые инструменты венчурного финансирования и стимуляции развития малых биотехнологических компаний;
4) недостаточность поощрения предпринимательства ученых;
5) низкий уровень взаимодействия между отдельными участниками фармацевтической отрасли.
В связи с этим на уровне ЕС и отдельных стран предпринимаются меры по преодолению названых проблем. Так, Европарламентом в 2008 г.
была инициирована программа ГЧП в фармацевтике «Инициатива по инновационным лекарствам» (Innovative Medicine Initiative). В качестве показателей успеха программы к 2020 г. должно быть открыто не менее 50 новых тарге-тов для ЛП, молекул-кандидатов, биомаркеров и диагностических методик. Планируется привлечь не менее €300 млн частных инвестиций [47].
Важным инструментом стимуляции фармацевтических разработок в странах ЕС является создание биокластеров. В настоящее время в Европе существуют 180 биокластеров [48]. Примером является Stevenage Bioscience Catalyst центр, построенный при участии компании GSK, государства и других частных инвесторов. В нем созданы инфраструктура и благоприятная среда для сотрудничества государственных учреждений, малых биотехнологических компаний, разработчиков новых диагностических агентов и программного обеспечения, а также центры коллективного пользования. В центре можно пройти обучение и повышение квалификации в области биологических и медицинских исследований. В биокластере также действует центр опытного производства препаратов передовой клеточной и генной терапии «Cell and Gene Therapy Catapult» [49]
Южная Корея
Южная Корея в 2000 г. приняла государственную программу инноваций в фармацевтической отрасли - 2020 [50-54]. К тому времени эта страна уже имела опыт успешного внедрения инноваций в других высокотехнологичных областях: электронике, телекоммуникациях и автомобилестроении.
Цели программы:
■ Войти в состав 7 стран - крупнейших производителей ЛП в мире.
■ Увеличить экспорт ЛП в 10 раз - с 2,3 до 23 трлн KRW воны Республики Южная Корея.
■ 2 корейским фармацевтическим производителям попасть в топ-50 лист мировых фармацевтических производителей.
Приоритеты программы инновационного развития в Южной Корее:
1. Glocalization, т.е. LocaLization - gLobaLization. Это означает, что сначала происходит этап локализации производства дженериков, а затем развитие производства биосимиляров и разработка новых препаратов для коммерциализации за рубежом.
2. Гармонизация - полная гармонизация процессов разработки, производства и регистрации с международными требованиями, в том числе приглашение инспекторов FDA и EMA на производственные площадки и центры клинических испытаний.
3. Развитие клинических исследований: Сеул к 2016 г. стал городом № 1 в Азии по количеству клинических исследований.
4. Исследования в области перспективных направлений науки: развитие разработок клеточной и генной терапии, в результате в 2012 г. был зарегистрирован первый в мире препарат стволовых клеток HearticeLLgram-AMI (PharmiceLL).
5. Привлечение государственного и частного капитала, в том числе нефармацевтических предприятий, например такая компания, как Samsung, инвестировала до $700 млн в биотехнологический бизнес.
6. Привлечение человеческого капитала: из-за рубежа было привлечено более 500 квалифицированных специалистов.
В результате реализации этой программы к 2018 г. в Южной Корее зарегистрировано 29 новых препаратов и 82 значительно измененных препаратов (incrementaLLy modified drugs), постоянно растет экспорт, первые южно-корейские биосимиляры зарегистрированы в FDA и в ЕС.
Китай
Китай приступил к реализации государственной программы инновационного развития фармотрасли с 2007 по 2020 г. [55-58].
Цели программы:
■ Внедрить международные стандарты фармацевтического производства.
■ Обеспечить приоритетное развитие биотехнологического направления.
■ Запустить в производство 20-30 новых лекарств.
■ 5-10 из новых лекарств зарегистрировать в FDA или в ЕС.
К 2018 г. в этом направлении реализуется следующая политика:
■ Государством активно поддерживаются научные исследования. В результате на разных этапах НИР находится 800 инновационных молекул и произошел существенный рост научных публикаций и патентов по передовым научным технологиям, например CAR-T и CRISPR.
■ Осуществляется выход на венчурные рынки США с целью обеспечения доступа к инновационным технологиям в разработке новых ЛП.
■ Осуществляются централизация и анализ больших данных - информация о 10 млн пациентов собрана в единую базу данных.
■ Привлекаются кадры из-за рубежа по программе «1000 Talents Program». По этой программе из-за рубежа ежегодно в Китай приезжают десятки тысяч китайцев, в том числе известные ученые.
■ Привлекаются иностранные компании -к 2018 г. 20 глобальных фармпроизводи-телей открыли производственные и научные центры в Китае.
■ Происходит централизация китайской фармпромышленности и переход производителей на требования GMP.
■ Ограничивается доступ иностранных производителей к продажам на внутреннем рынке, соответственно, их вынуждают к локализации производства в Китае. Также государство снижает цены закупки ЛП, при этом субсидируя отечественные компании средствами на развитие производства.
Рекомендации для РФ по ускорению инновационного развития фармацевтической отрасли
На основании проведенного анализа в целях ускорения инновационного развития фармацевтической отрасли в РФ необходимо:
1. Разработать, утвердить и реализовать Национальную лекарственную политику до 2030 г., направленную на инновационное развитие отрасли, включая мощный компонент фундаментальных исследований с конкретными целями.
2. Предусмотреть создание единого центра управления этой политикой, который бы объединял действия различных министерств и ведомств в этом направлении.
3. Увеличить объем внутреннего рынка сбыта ЛП как минимум в 2,4 раза, или на 320 млрд руб.
ежегодно в ценах 2018 г. (т.е. до уровня, близкого к «новым-8» странам ЕС по доле ВВП) [59].
4. Увеличить объем инвестиций в НИР и НИОКР (после разработки национальной лекарственной политики) - в 3 раза, или на 150 млрд руб. ежегодно (из них 1/2 - государство, так как это происходит сегодня в развитых странах).
5. Усилить инструменты привлечения частных инвесторов в НИР путем развития венчурного финансирования и системы патентования результатов НИР.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Улумбекова Гузель Эрнстовна (Guzel E. Ulumbekova) - доктор медицинских наук, MBA Гарвардского университета (Бостон, США); руководитель Высшей школы организации и управления здравоохранением - Комплексного медицинского консалтинга (ВШОУЗ-КМК), доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения, экономики здравоохранения педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пиро-гова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0986-6743
Худова Ирина Юрьевна (Irina Yu. Khudova) - кандидат медицинских наук, ведущий аналитик Высшей школы организации и управления здравоохранением - Комплексного медицинского консалтинга (ВШОУЗ-КМК), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Penicillin: an accidental discovery changed the course of medicine Penicillin was first discovered in 1928 and is now the most widely used antibiotic in the world [Электронный ресурс]. URL: https://www.healio.com/endo-crinology/news/print/endocrine-today/%7B15afd2a1-2084-4ca6-a4e6-7185f5c4cfb0%7D/penicillin-an-accidental-dis-covery-changed-the-course-of-medicine. (дата обращения 20.01.2020)
2. Unal В., Critchley J.A., Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales between 1981 and 2000 // Circulation. 2004. Vol. 109, N 9. P. 1101-1107.
3. Lok A. et al. Benefits of direct-acting antivirals for hepatitis C // Ann. Intern. Med. 2017. Vol. 167, N 11. P. 812-813. DOI: 10.7326/M17-1876.
4. Di Felice E., Roncaglia F., Venturelli F. et al. The impact of introducing tyrosine kinase inhibitors on chronic myeloid leukemia survival: a population-based study // BMC Cancer. 2018. Vol. 18. P. 1069. DOI: 10.1186/s12885-018-4984-3.
5. IQVIA Institute for Human Data Science. The Global Use of Medicine in 2019 and Outlook to 2023, Jan 2019 [Электронный ресурс]. URL: https://www.iqvia.com/insights/ the-iqvia-institute/reports/the-global-use-of-medicine-in-2019-and-outlook-to-2023. (дата обращения: 20.01.2020)
6. OECD, Health at a Glance 2019 [Электронный ресурс]. URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/4dd50c09-en. pdf?expires=1579511734&id=id&accname=guest&checksu m=E5A53AB89DA93221AD8A030581E1E181. (дата обращения: 20.01.2020)
7. Ostwald D., Zubrzycki K., Knippel J. Measuring the Economic Footprint of the Pharmaceutical Industry - Feasibility Study [Электронный ресурс]. URL: www.wifor.de. (дата обращения: 20.01.2020)
8. Germany's Top 10 Exports [Электронный ресурс]. URL: http://www.worldstopexports.com/germanys-top-10-exports/ (дата обращения: 20.01.2020)
9. Schuhmacher A. The Future of Pharma R&D Pharma Focus Asia Issue [Электронный ресурс]. URL: https://
www.pharmafocusasia.com/research-development/future-of-pharma-research-and-development (дата обращения: 20.01.2020)
10. Развитие аптечной сети в советский период [Электронный ресурс]. URL: https://lektsii.org/4-24737.html. (дата обращения: 20.01.2020)
11. Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 23 октября 2009 г. № 965 «Об утверждении Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года» [Электронный ресурс]. URL: https://base.garant.ru/4189282/. (дата обращения: 20.01.2020)
12. Цыб С. Сейчас мы находимся в той точке, когда нам есть что предложить не только отечественному, но и международному рынку здравоохранения [Электронный ресурс]. URL: http://ktovmedicine.ru/2019/Vsergey-cyb-seychas-my-nahodimsya-v-toy-tochke-kogda-nam-est-chto-predlozhit-ne-tolko-otechestvennomu-no-i-mezhdunarodnomu-rynku-zdravoohraneniya.html. (дата обращения: 20.01.2020)
13. Указ Президента РФ от 7 мая 2018 г. «О национальных целях и стратегических задачах РФ» [Электронный ресурс]. URL: http://www.kremlin.ru/acts/bank/43027 (дата обращения 20.01.2020)
14. Правительство Российской Федерации. О внесении изменений в государственную программу Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» [Электронный ресурс]. URL: https:// regulation.gov.ru/projects#npa=98567. 09.01.2020 (дата обращения: 20.01.2020)
15. OECD statistics [Электронный ресурс]. URL: https://stats.oecd.org/ (дата обращения: 20.01.2020)
16. Drugs and Medicine Exports by Country. [Электронный ресурс]. URL: http://www.worldstopexports. com/drugs-medicine-exports-country/ (дата обращения: 20.01.2020)
17. The Pharmaceutical Industry and Global Health. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations [Электронный ресурс]. URL: https://www. ifpma.org/wp-content/uploads/2017/02/IFPMA-Facts-And-Figures-2017.pdf (дата обращения: 20.01.2020)
18. Здравоохранение в России 2017 / Росстат -2001-2017. Федеральная служба государственной статистики. 2018 [Электронный ресурс]. URL: https://www. gks.ru/storage/mediabank/zdravpdf. (дата обращения: 20.01.2020)
19. Advancing Health Through Innovation. 2018 New Drugs Therapy Approval [Электронный ресурс]. URL: https:// www.fda.gov/files/drugs/published/New-Drug-Therapy-Ap-provals-2018_3.pdf. (дата обращения: 20.01.2020)
20. Annual Report 2018. The European Medicines Agency's contribution to science, medicines and health in 2018 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema. europa.eu/en/news/ema-annual-report-2018-published. (дата обращения: 20.01.2020)
21. Pharma R&D Annual Review 2019 [Электронный ресурс]. URL: https://pharmaintelligence.informa.com/re-sources/product-content/pharma-rnd-annual-review-2019. (дата обращения: 20.01.2020)
22. The Biopharmaceutical Pipeline: Innovative Therapies in Clinical Development. Analysis [Электронный
ресурс]. URL: https://www.analysisgroup.com/globalas-sets/content/insights/publishing/the_biopharmaceutical_ pipeline_report.pdf. (дата обращения: 20.01.2020)
23. Seimetz D., Heller K., Richter J. Approval of first CAR-Ts: have we solved all hurdles for ATMPs // Cell Medicine. 2018. Vol. 11. P. 1-16. DOI: 10.1177/2155179018822781.
24. Cohen J. China CRISPR revolution // Science. 2019. Vol. 365. P. 420-421.
25. Elhassa G.O., Alfarouk K.O. Drug development: stages of drug development // J. Pharmacovigilance. 2017. Vol. 3. P. 140-141. DOI: 10.4172/2329- 6887.1000e141.
26. DiMasi J.A., Grabowski H.G., Hansen R.W. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs // J. Health Econ. 2016. Vol. 47. P. 20-33.
27. Galkina Cleary E., Beierlein J., Khanuja N. et al. Contribution of NIH funding to new drug approvals 20102016 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2018. Vol. 115, N 10. P. 2329-2334.
28. Governments and philanthropists announce new funding for neglected tropical diseases [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/neglected_diseases/ news/governments-and-philanthropists-announce-new-funding/en/ (дата обращения: 20.01.2020)
29. Kim D., Kyle M. Korean Pharmaceutical Industry Policy: Lessons for Korea. Research Reports. Sejong, South Korea : Korea Institute for Health and Social Affairs, 2018.
30. Ekins S., Waller C, Bradley M. et al., Four disruptive strategies for removing drug discovery bottlenecks // Drug Discov. Today. 2013. Vol. 18, N 5-6. P. 265-271.
31. At Over $2 Million Zolgensma Is The World's Most Expensive Therapy, Yet Relatively Cost-Effective [Электронный ресурс]. URL: https://www.forbes.com/sites/ joshuacohen/2019/06/05/at-over-2-million-zolgensma-is-the-worlds-most-expensive-therapy-yet-relatively-cost-effective/#e62cb1b45f5a (дата обращения: 20.01.2020)
32. Фармацевтический рынок в 2018. DSM group report [Электронный ресурс]. URL: https://dsm.ru/docs/ analytics/Annual_report_2018_DSM.pdf. (дата обращения: 20.01.2020)
33. Science The Endless Frontier. A Report to the President by Vannevar Bush, Director of the Office of Scientific Research and Development. 1945 [Электронный ресурс]. URL: https://www.nsf.gov/od/lpa/nsf50/vbush1945.htm. (дата обращения: 20.01.2020)
34. NIH Budget [Электронный ресурс]. URL: https:// www.hhs.gov/about/budget/fy2018/budget-in-brief/nih/ index.html#budget. (дата обращения: 20.01.2020)
35. National Center of Advancing Translational Sciences [Электронный ресурс]. URL: https://ncats.nih.gov/ (дата обращения: 20.01.2020)
36. NIH, Office of Portfolio Management [Электронный ресурс]. URL: https://dpcpsi.nih.gov/opa. (дата обращения: 20.01.2020)
37. Mowery D., Nelson D., Sampat B. et al., The growth of patenting and licensing by U.S. universities: an assessment of the effects of the Bayh-Dole act of 1980 // Res. Policy. 2001. Vol. 30. P. 99-119.
38. Mojica F., Rodriguez-Valera F. The discovery of CRISPR in archaea and bacteria // FEBS J. 2016. Vol. 283. P. 3162-3169. DOI: 10.1111/febs.13766.
39. Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Doudna J. et al. A programmable dual RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity // Science. 2012. Vol. 337, N 6096. P. 816-821.
40. Le Cong, Ran F.A., Zhang F. et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems // Science. 2013. Vol. 339, N 6121. P. 819-823. DOI: 10.1126/sci-ence.1231143.
41. Caribou Biosciences [Электронный ресурс]. URL: https://cariboubio.com/ (дата обращения: 20.01.2020)
42. Editas Medicine [Электронный ресурс]. URL: https://www.editasmedicine.com/ (дата обращения: 20.01. 2020)
43. FDA at Glance [Электронный ресурс]. URL: https:// www.fda.gov/about-fda/fda-basics/fact-sheet-fda-glance. (дата обращения: 20.01.2020)
44. Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/ vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/ regenerative-medicine-advanced-therapy-designation (дата обращения: 20.01.2020)
45. Institute for Clinical and Economic Review [Электронный ресурс]. URL: https://icer-review.org/ (дата обращения: 20.01.2020)
46. McKelvey M., Orsenigo L. Pharmaceuticals as a Sectoral Innovation System // ESSY Project (European Sectoral Systems of Innovation) [Электронный ресурс]. URL: http://plg-group.com/wp-content/uploads/2014/03/Phar-maceuticals-as-a-Sectoral-Innovation-System-McKelvey-M. pdf. (дата обращения: 20.01.2020)
47. Innovative Medicine Initiative [Электронный ресурс]. URL: https://www.imi.europa.eu/ (дата обращения: 20.01.2020)
48. Bernhard Z. Regional biotechnology - the EU bio-cluster study // J. Commercial Biotechnol. 2011. Vol. 17. P. 209-217. DOI: 10.1057/jcb.2011.13.
49. Stevenage Bioscience Catalyst [Электронный ресурс]. URL: https://www.stevenagecatalyst.com/ (дата обращения: 20.01.2020)
50. 2018 Directory of Korean Pharmaceutical Industry [Электронный ресурс]. URL: http://www.kpbma.or.kr/ attach/KPBMA_Directory_2018.pdf (дата обращения: 20.01.2020)
51. Kwon H., Yang B., Godman B. Key Components of increased drug expenditure in South Korea: implications for the future // Value Health Reg. Issues. 2015. Vol. 6. P. 14-21. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.vhri.2015.01.004.
52. Chung H., Eum S., Lee C. Firm growth and R&D in the Korean pharmaceutical industry // Sustainability. 2019. Vol. 11. P. 2865. DOI: 10.3390/su11102865.
53. Rymzo B. et al. The modern merits of South Korea's biopharmaceutical industry // Int. J. Drug Dev. Res. 2016. Vol. 8. P. 1-6.
54. The Right Place for Clinical Trials in Asia Start with Korea. Korea National Enterprise for Clinical Trials [Электронный ресурс]. URL: http://kcc.konect.or.kr/jsp/ popup/file/Start%20with%20Korea_20160609.pdf (дата обращения: 20.01.2020)
55. Ding J., Xue Y., Liang H. et al. From imitation to innovation: a study of China's drug R&D and relevant national policies // J. Technol. Manag. Innovat. 2016. Vol. 6, N 2. P. 1-13. URL: https://doi.org/10.4067/S0718-27242011000200001.
56. Atkinson R. China's Biopharmaceutical Strategy: Challenge or Complement to U.S. Industry Competitiveness? Information Technology and Innovation Foundation [Электронный ресурс]. URL: https://itif.org/publications/2019/08/12/ chinas-biopharmaceutical-strategy-challenge-or-complement-us-industry (дата обращения: 20.01.2020)
57. China Pharmaceutical Guide [Электронный ресурс]. URL: pharmachinaonline.com (дата обращения: 20.01.2020)
58. Ni J. et al. Obstacles and opportunities in Chinese pharmaceutical innovation // Globalization Health. 2017. Vol. 13. P. 21. DOI: 10.1186/s12992-017-0244-6.
59. Улумбекова Г.Э. Здравоохранение России. Что надо делать. Состояние и предложения: 2019-2024 гг. 3-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. С. 202.
REFERENCES
1. Penicillin: an accidental discovery changed the course of medicine Penicillin was first discovered in 1928 and is now the most widely used antibiotic in the world [Electronic resource]. URL: https://www.healio.com/endocrinology/ news/print/endocrine-today/%7B15afd2a1-2084-4ca6-a4e6-7185f5c4cfb0%7D/penicillin-an-accidental-discovery-changed-the-course-of-medicine. (date of access January 20, 2020)
2. Unal B., Critchley J.A., Capewell S. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in England and Wales between 1981 and 2000. Circulation. 2004; 109 (9): 1101-7.
3. Lok A., et al. Benefits of direct-acting antivirals for hepatitis C. Ann Intern Med. 2017; 167 (11): 812-3. DOI: 10.7326/M17-1876.
4. Di Felice E., Roncaglia F., Venturelli F., et al. The impact of introducing tyrosine kinase inhibitors on chronic myeloid
leukemia survival: a population-based study. BMC Cancer. 2018; 18: 1069. DOI: 10.1186/s12885-018-4984-3.
5. IQVIA Institute for Human Data Science. The Global Use of Medicine in 2019 and Outlook to 2023, Jan 2019 [Electronic resource]. URL: https://www.iqvia.com/insights/ the-iqvia-institute/reports/the-global-use-of-medicine-in-2019-and-outlook-to-2023. (date of access January 20, 2020)
6. OECD, Health at a Glance 2019 [Electronic resource]. URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/4dd50c09-en.pdf?expires=1579511734&id=id&accname=guest&ch ecksum=E5A53AB89DA93221AD8A030581E1E181. (date of access January 20, 2020)
7. Ostwald D., Zubrzycki K., Knippel J. Measuring the Economic Footprint of the Pharmaceutical Industry - Feasibility Study [Electronic resource]. URL: www.wifor.de. (date of access January 20, 2020)
8. Germany's Top 10 Exports [Electronic resource]. URL: http://www.worldstopexports.com/germanys-top-10-exports/ (date of access January 20, 2020)
9. Schuhmacher A. The Future of Pharma R&D Pharma Focus Asia Issue [Electronic resource]. URL: https://www. pharmafocusasia.com/research-development/future-of-pharma-research-and-development (date of access January 20, 2020)
10. The development of the pharmacy network in the Soviet period [Electronic resource]. URL: https://lektsii. org/4-24737.html. (date of access January 20, 2020) (in Russian)
11. Order of the Ministry of Industry and Trade of the Russian Federation of October 23, 2009 No. 965 "On approval of the Development Strategy of the pharmaceutical industry of the Russian Federation for the period until 2020" [Electronic resource]. URL: https://base.garant. ru/4189282/. (date of access January 20, 2020) (in Russian)
12. Tsyb S. Now we are at a point where we have something to offer not only the domestic but also the international health care market [Electronic resource]. URL: http://ktovmed-icine.ru/2019/1/sergey-cyb-seychas-my-nahodimsya-v-toy-tochke-kogda-nam-est-chto-predlozhit-ne-tolko-otechestven-nomu-no-i-mezhdunarodnomu-rynku-zdravoohraneniya.html. (date of access January 20, 2020) (in Russian)
13. Decree of the President of the Russian Federation of May 7, 2018 "On national goals and strategic objectives of the Russian Federation" [Electronic resource]. URL: http:// www.kremlin.ru/acts/bank/43027 (date of access January 20, 2020) (in Russian)
14. The Government of the Russian Federation. On amendments to the state program of the Russian Federation "Development of the pharmaceutical and medical industry" [Electronic resource]. URL: https://regulation.gov. ru/projects#npa=98567. 09.01.2020 (date of access January 20, 2020) (in Russian)
15. OECD statistics [Electronic resource]. URL: https:// stats.oecd.org/ (date of access January 20, 2020)
16. Drugs and Medicine Exports by Country. [Electronic resource]. URL: http://www.worldstopexports.com/drugs-medi-cine-exports-country/ (date of access January 20, 2020)
17. The Pharmaceutical Industry and Global Health. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations [Electronic resource]. URL: https://www. ifpma.org/wp-content/uploads/2017/02/IFPMA-Facts-And-Figures-2017.pdf (date of access January 20, 2020)
18. Healthcare in Russia 2017. Rosstat 2001-2017. Federal State Statistics Service. 2018[Electronic resource]. URL: https://www.gks.ru/storage/mediabank/zdravpdf. (date of access January 20, 2020) (in Russian)
19. Advancing Health Through Innovation. 2018 New Drugs Therapy Approval [Electronic resource]. URL: https:// www.fda.gov/files/drugs/published/New-Drug-Therapy-Approvals-2018_3.pdf. (date of access January 20, 2020)
20. Annual Report 2018. The European Medicines Agency's contribution to science, medicines and health in 2018 [Electronic resource]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/ news/ema-annual-report-2018-published. (date of access January 20, 2020)
21. Pharma R&D Annual Review 2019 [Electronic resource]. URL: https://pharmaintelligence.informa.com/re-sources/product-content/pharma-rnd-annual-review-2019. (date of access January 20, 2020)
22. The Biopharmaceutical Pipeline: Innovative Therapies in Clinical Development. Analysis [Electronic resource]. URL: https://www.analysisgroup.com/globalassets/content/ insights/publishing/the_biopharmaceutical_pipeline_re-port.pdf. (date of access January 20, 2020)
23. Seimetz D., Heller K., Richter J. Approval of first CAR-Ts: have we solved all hurdles for ATMPs. Cell Medicine. 2018; 11: 1-16. DOI: 10.1177/2155179018822781.
24. Cohen J. China CRISPR revolution. Science. 2019; 365: 420-1.
25. Elhassa G.O., Alfarouk K.O. Drug development: stages of drug development. J Pharmacovigilance. 2017; 3: 140-1. DOI: 10.4172/2329- 6887.1000e141.
26. DiMasi J.A., Grabowski H.G., Hansen R.W. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016; 47: 20-33.
27. Galkina Cleary E., Beierlein J., Khanuja N., et al. Contribution of NIH funding to new drug approvals 20102016. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115 (10): 2329-34.
28. Governments and philanthropists announce new funding for neglected tropical diseases [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/neglected_diseases/news/gov-ernments-and-philanthropists-announce-new-funding/en/ (date of access January 20, 2020)
29. Kim D., Kyle M. Korean Pharmaceutical Industry Policy: Lessons for Korea. Research Reports. Sejong, South Korea: Korea Institute for Health and Social Affairs, 2018.
30. Ekins S., Waller C, Bradley M., et al. Four disruptive strategies for removing drug discovery bottlenecks. Drug Discov Today. 2013; 18 (5-6): 265-71.
31. At Over $2 Million Zolgensma Is The World's Most Expensive Therapy, Yet Relatively Cost-Effective [Electronic resource]. URL: https://www.forbes.com/sites/joshuacohen/ 2019/06/05/at-over-2-million-zolgensma-is-the-worlds-most-expensive-therapy-yet-relatively-cost-effective/#e6 2cb1b45f5a (date of access January 20, 2020)
32. The Pharmaceutical Market in 2018. DSM group report [Electronic resource]. URL: https://dsm.ru/docs/ana-lytics/Annual_report_2018_DSM.pdf. (date of access January 20, 2020) (in Russian)
33. Science The Endless Frontier. A Report to the President by Vannevar Bush, Director of the Office of Scientific Research and Development. 1945 [Electronic resource]. URL: https://www.nsf.gov/od/lpa/nsf50/vbush1945.htm. (date of access January 20, 2020)
34. NIH Budget [Electronic resource]. URL: https:// www.hhs.gov/about/budget/fy2018/budget-in-brief/nih/ index.html#budget. (date of access January 20, 2020)
35. National Center of Advancing Translational Sciences [Electronic resource]. URL: https://ncats.nih.gov/ (date of access January 20, 2020)
36. NIH, Office of Portfolio Management [Electronic resource]. URL: https://dpcpsi.nih.gov/opa. (date of access January 20, 2020)
37. Mowery D., Nelson D., Sampat B., et al. The growth of patenting and licensing by U.S. universities: an assess-
ment of the effects of the Bayh-Dole act of 1980. Res Policy. 2001; 30: 99-119.
38. Mojica F., Rodriguez-Valera F. The discovery of CRISPR in archaea and bacteria. FEBS J. 2016; 283: 3162-9. DOI: 10.1111/febs.13766.
39. Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Doudna J., et al. A programmable dual RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012; 337 (6096): 816-21.
40. Le Cong, Ran F.A., Zhang F., et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013; 339 (6121): 819-23. DOI: 10.1126/science.1231143.
41. Caribou Biosciences [Electronic resource]. URL: https://cariboubio.com/ (date of access January 20, 2020)
42. Editas Medicine [Electronic resource]. URL: https:// www.editasmedicine.com/ (date of access January 20, 2020)
43. FDA at Glance [Electronic resource]. URL: https:// www.fda.gov/about-fda/fda-basics/fact-sheet-fda-glance. (date of access January 20, 2020)
44. Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation [Electronic resource]. URL: https://www.fda.gov/ vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/ regenerative-medicine-advanced-therapy-designation (date of access January 20, 2020)
45. Institute for Clinical and Economic Review [Electronic resource]. URL: https://icer-review.org/ (date of access January 20, 2020)
46. McKelvey M., Orsenigo L. Pharmaceuticals as a Sectoral Innovation System. In: ESSY Project (European Sectoral Systems of Innovation) [Electronic resource]. URL: http://plg-group.com/wp-content/uploads/2014/03/Phar-maceuticals-as-a-Sectoral-Innovation-System-McKelvey-M. pdf. (date of access January 20, 2020)
47. Innovative Medicine Initiative [Electronic resource]. URL: https://www.imi.europa.eu/ (date of access January 20, 2020)
48. Bernhard Z. Regional biotechnology - the EU bio-cluster study. J Commercial Biotechnol. 2011; 17: 209-17. DOI: 10.1057/jcb.2011.13.
49. Stevenage Bioscience Catalyst [Electronic resource]. URL: https://www.stevenagecatalyst.com/ (date of access January 20, 2020)
50. 2018 Directory of Korean Pharmaceutical Industry [Electronic resource]. URL: http://www.kpbma.or.kr/attach/ KPBMA_Directory_2018.pdf (date of access January 20, 2020)
51. Kwon H., Yang B., Godman B. Key Components of increased drug expenditure in South Korea: implications for the future. Value Health Reg Issues. 2015; 6: 14-21. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.vhri.2015.01.004.
52. Chung H., Eum S., Lee C. Firm growth and R&D in the Korean pharmaceutical industry. Sustainability. 2019; 11: 2865. DOI: 10.3390/su11102865.
53. Rymzo B., et al. The modern merits of South Korea's biopharmaceutical industry. Int J Drug Dev Res. 2016; 8: 1-6.
54. The Right Place for Clinical Trials in Asia Start with Korea. Korea National Enterprise for Clinical Trials [Electronic resource]. URL: http://kcc.konect.or.kr/jsp/popup/ file/Start%20with%20Korea_20160609.pdf (date of access January 20, 2020)
55. Ding J., Xue Y., Liang H., et al. From imitation to innovation: a study of China's drug R&D and relevant national policies. J Technol Manag Innovat. 2016; 6 (2): 1-13. URL: https://doi.org/10.4067/S0718-272420110002 00001.
56. Atkinson R. China's Biopharmaceutical Strategy: Challenge or Complement to U.S. Industry Competitiveness? Information Technology and Innovation Foundation [Electronic resource]. URL: https://itif.org/publications/2019 /08/12/chinas-biopharmaceutical-strategy-challen ge-or-complement-us-industry (date of access January 20, 2020)
57. China Pharmaceutical Guide [Electronic resource]. URL: pharmachinaonline.com (date of access January 20, 2020)
58. Ni J., et al. Obstacles and opportunities in Chinese pharmaceutical innovation. Globalization Health. 2017; 13: 21. DOI: 10.1186/s12992-017-0244-6.
59. Ulumbekova G.E. Public Health Care of the Russian Federation. What needs to be done. Status and recommendations: 2019-2024. 3rd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2019: 202. (in Russian)
