CC BY
59
УДК 616-006:577.3(035.3)
РОЛЬ ГЛУТАТИОНА
В РЕДОКС-ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССАХ РЕГУЛЯЦИИ ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
12 3 3
Е.В. Калинина , Н.Н. Чернов , М.Д. Новичкова , Н.К. Нурмурадов
1 профессор, д.б.н.,
Российский университет дружбы народов, кафедра биохимии имени академика Т. Т. Березова, г. Москва, Россия
2заведующий кафедрой, д.б.н.,
Российский университет дружбы народов, кафедра биохимии имени академика Т. Т. Березова, г. Москва, Россия 3
ассистент,
Российский университет дружбы народов, кафедра биохимии имени академика Т. Т. Березова, г. Москва, Россия
Аннотация. Систему глутатиона и глутатион-зависимых ферментов можно расценивать как важную часть редокс-зависимого механизма регуляции формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
Ключевые слова: глутатион, глутатионтрансфераза, глутаредоксин, лекарственная устойчивость опухолевых клеток, редокс-зависимые процессы регуляции.
Исследование зависимости механизмов формирования лекарственной устойчивости от состояния клеточного редокс-статуса и ре-докс-зависимой регуляции имеет актуальное значение для решения задач, связанных с поиском путей преодоления ограничений эффективности химиотерапии опухолей противоопухолевыми препаратами с прооксидант-ным действием. В этой связи особый интерес
представляет изучение роли глутатиона (GSH) и GSH-зависимых ферментов. При проведении оценки экспрессии генов, контролирующих внутриклеточный уровень GSH, установлено, что формирование лекарственной устойчивости опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам доксорубицину (DOX) и циспла-тину (CDDP) связано с редокс-зависимым скоордининированным повышением экспрес-
~ 55 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999
p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles “Health and Education Millennium”, 2015. Vol. 17. No 3
—-------------------------—
сии генов ключевых ферментов, контролирующих синтез GSH de novo. Характерным для исследуемых сублиний опухолевых клеток, резистентных к DOX (К562/БОХ, SKVLB) и CDDP (MCF-7/CDDP, SKOV-3/CDDP), является значительный рост экспрессии генов у-глутамилцистеинтрансферазы и глутатион-синтетазы, что следует оценивать, как важный редокс-зависимый механизм в развитии адаптивного антиоксидантного ответа на про-оксидантное действие данных препаратов. Рост отношения содержания, восстановленного GSH к уровню его окисленной формы GSSG (GSH/GSSG) отмечен во всех резистентных как к DOX, так и к ODDP клетках, что обеспечивает рост активности транскрипционного фактора Nrf2, контролирующего редокс-зависимую экспрессию генов, включая экспрессию генов GSH-зависимых ферментов — глутатионтрансферазы (GST) и глутаредоксина (Grx).
При оценке состояния редокс-зависимых путей сигналинга установлено, что присутствие перекиси водорода приводит к повышению уровня фосфорилированных форм про-
теинкиназ ASK1 и JNK1, что сопровождалось активацией апоптоза в чувствительных клетках. Напротив, в резистентных к DOX и к GDDP клетках, обладающих высоким антиоксидантным статусом, что подтверждалось высоким уровнем GSH/GSSG и низкой генерацией АФК, наблюдается снижение роста апоптотической гибели клеток. При этом отмечается значительно меньшее повышение уровня фосфорилированных форм ASK1 и JNK1. Снижение активации ASK1 и JNK1 в резистентных клетках в значительной степени может объясняться не только высоким уровнем антиоксидантной защиты, но и ростом экспрессии генов изоформ GST (GSTP1-1, GSTH1-1) и Grx (Grx1, Grx2), которые блокируют активацию этих киназ путем белокбелкового связывания.
Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о важной роли глутатиона и глутатион-зависимых ферментов в ре-докс-зависимом механизме формирования лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
ROLE OF GLUTATHIONE
IN REDOX-DEPENDENT REGULATION
UNDER DEVELOPMENT OF CANCER DRUG RESISTANCE
E. V. Kalinina1, N.N. Chernov2, M.D. Novichkova3, N.K. Nurmuradov4
1professor, D.Sci., Peoples’ Friendship University of Russia,
Department of Biochemistry named after academician T. T. Berezov, Moscow, Russia
2Head of Department, D.Sci., Peoples ’ Friendship University of Russia,
Department of Biochemistry named after academician T. T. Berezov, Moscow, Russia
3assistantprofessor, Peoples ’ Friendship University of Russia,
Department of Biochemistry named after academician T. T. Berezov, Moscow, Russia
Annotation. System of glutathione and glutathione-dependent enzymes may be estimated as the important part of redox-dependent mechanism of regulation under development of cancer drug resistance.
Key words: glutathione, glutathione S-transferase, glutaredoxin, drug resistance of cancer cells, redox-dependent regulation/
~ 56 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
