CC BY
13
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ
УДК 616.5-089-74 Оригинальная статья
РОЛЬ ГИСТАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РЕАЛИЗАЦИИ ЭФФЕКТОВ АУТОТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЛНОСЛОЙНОГО КОЖНОГО ЛОСКУТА НА МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОЕ РУСЛО В УСЛОВИЯХ АБСОЛЮТНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ИНСУЛИНА
О. Н. Антипова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, ведущий научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории, доктор медицинских наук; Д. Д. Лагутина — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, лаборант-исследователь Центральной научно-исследовательской лаборатории; Т. В. Степанова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, младший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории; А. А. Савкина — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, младший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории; Н. А. Кузнецова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, младший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории; Т. А. Андронова — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры биологии, кандидат биологических наук; Т. С. Кириязи — Филиал ЧУОО ВО «Медицинский университет «Реавиз» в г. Саратов (Саратовский медицинский университет «Реавиз»), заведующая кафедрой медико-биологических дисциплин, кандидат биологических наук; А. Н. Иванов — ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующий Центральной научно-исследовательской лабораторией, доктор медицинских наук.
THE ROLE OF HISTAMINERGIC SYSTEM IN THE EFFECTS OF SKIN FLAP AUTOTRANSPLANTATION ON MICROCIRCULATION AT ABSOLUTE INSULIN DEFICIENCY
O. N. Antipova — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Leading Research Assistant of Central Scientific Research Laboratory, DSc; D. D. Lagutina — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Research Assistant of Central Scientific Research Laboratory; T. V. Stepanova — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Junior Research Assistant of Central Scientific Research Laboratory; A.A. Savkina — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Junior Research Assistant of Central Scientific Research Laboratory; N. A. Kuznetsova — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Junior Research Assistant of Central Scientific Research Laboratory; T. A. Andronova — Saratov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Associate Professor of Department of Biology, PhD; T. S. Kiriyazi — Saratov Medical University "Reaviz", Head of Department of Biomedical Sciences, PhD; A. N. Ivanov — Saratov State Medical University n. a. V. I. Razumovsky, Head of Central Scientific Research Laboratory, DSc.
Дата поступления — 02.06.2020 г. Дата принятия в печать — 04.06.2020 г.
Антипова О. Н., Лагутина Д.Д., Степанова Т. В., Савкина А. А., Кузнецова Н. А., Андронова Т. А., Кириязи Т. С., Иванов А.Н. Роль гистаминергической системы в реализации эффектов аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута на микроциркуляторное русло в условиях абсолютной недостаточности инсулина. Саратовский научно-медицинский журнал 2020; 16 (2): 521-525.
Цель: определить вклад гистаминергической системы в реализации эффектов аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута (АТПКЛ) на микроциркуляцию при аллоксановой инсулиновой недостаточности у белых крыс. Материалы и методы. Исследования проведены на 60 белых крысах, разделенных на три группы: 20 контрольных интактных животных, 20 животных группы сравнения с аллоксановым диабетом, 20 животных опытной группы с АТПКЛ на фоне инсулиновой недостаточности. Оценивали механизмы модуляции кровотока и перфузию кожи тыльной поверхности стопы, концентрацию гистамина в сыворотке крови, морфологические изменения зоны АТПКЛ. Результаты. У крыс опытной группы под действием АТПКЛ наблюдалось статистически значимое увеличение перфузии кожи на 43%, перераспределение вклада активных механизмов модуляции микроциркуляции, а также повышение концентрации гистамина в сыворотке крови в 2,5 раза по сравнению с группой сравнения. Заключение. Дистантное стимулирующее действие АТПКЛ на микроциркуляцию в условиях абсолютной инсулиновой недостаточности реализуется за счет повышения концентрации гистамина в крови. При этом стимуляция активных механизмов регуляции кровотока повышением концентрации гистамина неравнозначна — преобладают эффекты на эндотелий-зависимые и нейрогенные механизмы регуляции, а активация гистаминовых рецепторов гладкомышечных клеток выражена значительно слабее.
Ключевые слова: микроциркуляция, гистамин, кожный лоскут, сахарный диабет
Antipova ON, Lagutina DD, Stepanova TV, Savkina AA, Kuznetsova NA, Andronova TA, Kiriyazi TS, Ivanov AN. The role of histaminergic system in the effects of skin flap autotransplantation on microcirculation at absolute insulin deficiency. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2020; 16 (2): 521-525.
The objective of the article is to estimate the impact of the histaminergic system in the effects of skin flap autotransplantation (SFA) on microcirculation in white rats with alloxan insulin deficiency. Material and Methods: The studies were carried out in 60 white rats, divided into 3 groups: 20 control intact animals, 20 animals with alloxan diabetes — the comparison group, 20 animals with alloxan diabetes and SFA — the experimental group. The mechanisms of blood circulation modulation and perfusion of posterior paw dorsal skin, the concentration of histamine in the blood serum, and morphological changes in the SFAarea were evaluated. Results: The significant increase of skin perfusion on 43%, redistribution of microcirculation modulation active mechanisms and the increase in histamine serum concentration in 2,5 times under the influence of SFA were observed in rats of the experimental group. Conclusion: The distant stimulating effect of SFA on microcirculation in conditions of absolute insulin deficiency is realized with increasing histamine serum concentration. Moreover, the stimulation of the blood flow regulation active mechanisms by increasing the histamine concentration is not equivalent — the effects on endothelium-dependent and neurogenic regulation mechanisms prevail, and the activation of histamine smooth muscle cell receptors is much less pronounced.
Keywords: microcirculation, histamine, skin flap, diabetes.
Введение. Медико-социальная значимость сахарного диабета (СД) определяется прогрессивным нарастанием частоты заболевания, а также развитием у пациентов работоспособного возраста осложнений, приводящих к инвалидизации и снижающих качество жизни [1]. Лидирующие позиции среди таких осложнений занимают микро- и макроангиопатии [2]. Хроническая гипергликемия при СД и отсутствие ее компенсации являются основными причинами, вызывающими макро- и микрососудистые нарушения, лежащие в основе ретино-, нефропатии и приводящие к быстрому прогрессированию атеросклероза с поражением коронарных, церебральных и периферических сосудов [3]. Все это определяет актуальность проблемы профилактики, раннего выявления и разработки способов коррекции ангиопатий. Учитывая также, что данная категория лиц получает массивную фармакотерапию в связи с основным и сопутствующими заболеваниями, перспективными остаются исследования, направленные на разработку немедикаментозных методов регуляции микрокровотока.
В физиологических и патологических условиях собственные ткани организма могут выступать в роли основного локального регулятора кровотока, выделяя большое количество вазоактивных веществ. Попадание этих веществ в системный кровоток в ряде случаев способно оказывать выраженное влияние на микроциркуляцию в других областях сосудистого русла. Среди ключевых мишеней тканевых препаратов наиболее часто указываются микроциркулятор-ное русло, иммунная система, а также отмечаются ряд метаболических эффектов и стимуляция регенерации [4], поэтому использование алло- и аутотканей является обоснованным методом биостимуляции кровотока в микроциркуляторном русле.
Поскольку применение аутотканей сопряжено с высоким риском развития иммунных и инфекционных осложнений, требует проведение необходимой обработки и консервации, приоритетным является использование аутотканей с целью биостимуляции. Одним из методов, оказывающих системное влияние на микроциркуляцию в условиях физиологической нормы и некоторых патологических процессов, является аутотрансплантация полнослойного кожного лоскута (АТПКЛ) [5].
Одним из механизмов реализации биостимули-рующего эффекта при использовании АТПКЛ может выступать баланс вазоактивных веществ в кровотоке, в частности гистамина. Гистамин — биологически активное вещество локального действия — (ауто-коид), который вовлечен в широкий спектр процессов физиологичекого регулирования, протекающих
Ответственный автор — Антипова Ольга Николаевна
Тел.: +7 (903) 3839159
E-mail: oantipova911@yandex.ru
как в норме, так и при развитии патологических состояний различных систем органов [6].
В связи с этим целью настоящего исследования было определить вклад гистаминергической системы в реализации эффектов аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута (АТПКЛ) на микроциркуляцию при аллоксановой инсулиновой недостаточности у белых крыс.
Материалы и методы. Исследования проведены на 60 белых беспородных крысах, случайным образом разделенных на следующие экспериментальные группы: 1) контрольная, содержащая 20 интактных крыс; 2) группа сравнения, которая содержала 20 животных (крысы с аллоксановым диабетом); опытная группа, состоящая из 20 животных с АТПКЛ на фоне аллоксанового диабета. Животные содержались в стандартных условиях вивария при естественном освещении, свободном доступе к воде и пище. Эксперимент выполнен в соответствии с Хельсин-ской декларацией 1975 г. и ее пересмотра в 1983 г. и одобрен этическим комитетом СГМУ (протокол № 1 от 05.02.2019 г.).
Диабет у животных моделировали подкожным введением 5%-го раствора аллоксана в 0,9%-м растворе NaCl из расчета 100 мг/кг веса животного [7]. Стойкое нарушение углеводного обмена верифицировали статистически значимым подъемом уровня гликированного гемоглобина в сыворотке крови у крыс группы сравнения.
Животным опытной группы через 21 сут. после введения аллоксана выполняли АТПКЛ в межлопаточную область по описанной методике [5].
Для исследования микроциркуляции использовали метод лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) с применением анализатора «ЛАКК-ОП» (НПП «Лаз-ма», Россия). Регистрацию ЛДФ-грамм осуществляли у интактных животных, у животных с аллоксановым диабетом на 42 сут. эксперимента и на 42 сут. у животных опытной группы с АТПКЛ. Определяли показатель перфузии в перфузионных единицах и абсолютные значения амплитуд эндотелиальных, нейрогенных и миогенных колебаний микроциркуляции с помощью спектрального вейвлет-анализа.
Концентрацию гистамина определяли в плазме крови методом ИФА с использованием набора реагентов Histamine-ELISA (IBL International, Германия) на иммуноферментном планшетном анализаторе StatFax 4200 (Awareness Technology, США).
После выведения животных из эксперимента путем передозировки препаратов для наркоза на 42-е сутки эксперимента для оценки морфологических изменений зоны АТПКЛ осуществляли забор мягких тканей, включая кожу, подкожную клетчатку и трансплантированный лоскут. Препараты изготавливали по стандартной методике. Срезы толщиной 7 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином («БиоВи-
трум», Россия). Микроскопию препаратов проводили при помощи микровизора проходящего света серии |jVizo-103 (ООО «ЛОМО ФОТОНИКА», Россия).
Статистическую обработку полученных экспериментальных данных осуществляли при помощи программы «Statistica 10» (StatSoft, США). Данные представлены в виде медианы и интерквартильного диапазона (нижний и верхний квартили). Количество знаков после запятой соответствует исходным значениям. Для сравнительной оценки полученных показателей использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Значимыми различия считались при p<0,05.
Результаты. Проведенные исследования показали, что у белых крыс с аллоксановым диабетом на 42-е сутки после эксперимента перфузионный показатель статистически значимо снижался относительно группы контроля, что свидетельствовало об уменьшении кровотока в микроциркуляторном русле кожи тыльной поверхности стопы животных (рис. 1). Вместе с тем отмечалось перераспределение ролей активных факторов контроля микрогемодинамики в модуляции кровотока микрососудов кожи задней конечности крысы, что проявлялось в статистически значимом снижении абсолютных амплитуд эндотелиальных, нейрогенных и миогенных колебаний у данной группы животных на 42-е сутки эксперимента (таблица).
С помощью иммуноферментного анализа было выявлено снижение концентрации гистамина в плазме крови животных группы сравнения относительно контрольной группы на 42-е сутки эксперимента, но эти данные не имели статистической значимости (рис. 2).
На 42-е сутки эксперимента у крыс, которым была выполнена АТПКЛ на фоне аллоксанового диабета, отмечалось увеличение показателя перфузии на 43, по сравнению с группой животных, у которых АТПКЛ не проводилась (рис. 1). В то же время происходила нормализация активных механизмов модуляции кровотока в сосудах микроциркуляции, что выражалось в статистически значимом повышении абсолютных амплитуд эндотелиальных (на 125%), нейрогенных (на 55%) и миогенных (на 30%) осцилляций относительно группы сравнения (таблица).
Вместе с тем у животных опытной группы, которым выполнялась АТПКЛ, концентрация гистамина в плазме на 42-е сутки эксперимента превышала как контрольные значения, так и значения группы сравнения в среднем в 2,5 раза (рис. 2).
Перф.ед. 1Ь
1
"Г □
a 1
J_ i kr
a
Контроль
□ Меднянз Q25% - 75% и min
Рис. 1. Изменение перфузии кожи тыльной поверхности стопы у крыс под действием АТПКЛ на фоне абсолютной недостаточности инсулина. Статистически значимые различия обозначаются: звездочкой — по сравнению с контролем, прямоугольником — по сравнению с группой сравнения
Рис. 2. Соединительная ткань подкожной жировой клетчатки у животных сравнительной (а) и опытной (б) групп. Объектив 63х. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны эозинофильные лейкоциты
При микроскопии препаратов тканей области ау-тотрансплантации обнаружено истончение кожного лоскута, сопровождающееся деградацией эпидермиса. Среди клеточных популяций зоны аутотрансплан-тации присутствовали эозинофилы, чего не отмечалось в коже крыс группы сравнения (рис. 3).
Перераспределение вклада активных механизмов в модуляцию микроциркуляции под влиянием аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута (данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей)
Группы
Показатель, перф. ед. контроля (n=20) сравнения (СД) (n=20) опытная (СД + АТПКЛ) (n=20)
Амплитуда: эндотелиальных колебаний 0,17 (0,15; 0,19) 0,08 (0,07; 0,12) р1=0,007 0,18 (0,13; 0,24) p=0,827 p2=0,001
нейрогенных колебаний 0,11 (0,1; 0,2) 0,09 (0,08; 0,11) р1=0,021 0,14 (0,12; 0,18) p1=0,112 p2=0,001
миогенных колебаний 0,1 (0,09; 0,11) 0,1 (0,09; 0,14) p1=0,788 0,13 (0,11; 0,14) p.=0,013 p^0,022
Примечание: СД — сахарный диабет, АТПКЛ — аутотрансплантация полнослойного кожного лоскута, p1 — значимость различий относительно контроля; p2 — значимость различий относительно группы сравнения.
Рис. 3. Изменение концентрации гистамина в сыворотке крови у крыс под действием АТПКЛ на фоне абсолютной недостаточности инсулина. Статистически значимые различия обозначаются: звездочкой — по сравнению с контролем, прямоугольником — по сравнению с группой сравнения
Обсуждение. Полученные в результате эксперимента данные подтверждают то, что у животных группы сравнения с аллоксановым диабетом отмечаются изменения показателей микроциркуляции, проявляющиеся снижением показателя перфузии кожи тыльной поверхности стопы за счет угнетения эндотелий-зависимой вазодилатации и снижения нейрогенного сосудистого тонуса. Выявленное снижение эндотелий-зависимой вазодилатации у крыс с аллоксановым диабетом, проявляющееся уменьшением колебаний в эндотелиальном диапазоне спектра ЛДФ-грамм, отражает снижение продукции и/или биодоступности оксида азота (N0), что является проявлением дисфункции эндотелиальных клеток [8]. Согласно ранее полученным данным, при введении крысам аллоксана в дозе 100 мг/кг массы тела наблюдалось повышение уровня гликированного гемоглобина на 69% [9], что свидетельствует о стойкой гипергликемии, которая оказывает выраженное повреждающее действие на эндотелий [10]. Кроме того, у животных с аллоксановым диабетом отмечено повышение уровня С-реактивного белка, что указывает на гиперпродукцию провоспалительных цито-кинов, которые также вызывают дисфункцию клеток эндотелия [9]. Экспериментальные данные, полученные на модели аллоксанового диабета у крыс, согласуются с клиническими наблюдениями, согласно которым эндотелиальная дисфункция, выявленная при диабете I типа, сопровождалась выраженными метаболическими нарушениями, а также риском развития сосудистых осложнений [11].
Выявленное в ходе эксперимента повышение нейрогенного тонуса у крыс группы сравнения может быть обусловлено, с одной стороны, повышением чувствительности гладкомышечных клеток к вазокон-стрикторным стимулам симпатической нервной системы [12], а с другой — увеличением концентрации циркулирующих катехоламинов [13, 14].
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при выполнении АТПКЛ животным опытной группы отмечалось восстановление перфузии, которое осуществлялось за счет активных механизмов модуляции микрокровотока — происходило увеличение амплитуды эндотелиальных, нейрогенных и миоген-ных колебаний.
Ранее было показано, что дистантный стимулирующий эффект АТПКЛ на микроциркуляцию наблюдался у животных с нормальным углеводным обменом в условиях адекватной иннервации и при повреждении седалищного нерва [5]. Одним из установленных ранее ключевых механизмов реализации дистантного стимулирующего действия АТПКЛ на микроциркуляцию является изменение баланса вазоактивных веществ в системном кровотоке, одним из которых является гистамин [15]. Повышение уровня гистамина можно предположить как следствие дегрануляции тучных клеток аутотрансплантата. Это подтверждает увеличение в клеточных популяциях дермы аутотрансплантата числа эозинофилов, хемоаттрактаном которых является гистамин и ряд других соединений, выделяемых тучными клетками [16]. Гистамин может вызывать вазоконстрикцию и/или вазодилатацию в зависимости от применяемой дозы, пути введения, анатомического расположения, типа сосудов и распределения подтипов гистаминовых рецепторов [17].
В настоящее время описано четыре типа ги-стаминовых рецепторов — Н14 [17]. На мембране эндотелиальных клеток кровеносных сосудов локализуются Н1, Н2 и Н3- рецепторы. Их активация вызывает повышение продукции N0, что приводит к эндотелий-зависимому расслаблению сосудов [17]. Экспериментально было доказано, что активация эндотелиальных Н3-рецепторов вызывает сосудорасширяющие эффекты за счет выделения проста-циклина и выработки N0 клетками эндотелия [17]. Следовательно, повышение уровня гистамина может увеличивать выработку оксида азота клетками эндотелия, что обусловливает повышение колебаний в эндотелиальном диапазоне спектра ЛДФ-грамм.
Современные данные указывают на то, что Н3-рецепторы экспрессируются на пресинапти-ческих мембранах постганглионарных симпатических нервных волокон, иннервирующих, в том числе, резистивные сосуды. На окончаниях постганглио-нарных симпатических нервов выделяется медиатор норадреналин, опосредующий свое влияние через взаимодействие с альфа1-адренорецептора-ми сосудистой стенки и вызывающий вазоконстрик-торный эффект сосудов кожи. Однако стимуляция Н3-рецепторов гистамином уменьшает экзоцитоз но-радреналина, что опосредует снижение нейрогенного тонуса [17] и, как следствие, приводит к увеличению амплитуды нейрогенных колебаний.
Влияние гистамина на миогенный тонус сосудов реализуется при связывании с Н1-или Н2-рецепторами гладкомышечных клеток. При стимуляции ^-рецепторов происходит повышение миогенного тонуса, а при стимуляции Н2-рецепторов — миогенный тонус снижается [17]. Учитывая обнаруженное повышение амплитуды миогенных колебаний, указывающее на снижение миогенного тонуса [8], вероятно, что повышение концентрации гистамина под влиянием АТПКЛ у животных опытной группы реализует свой эффект через связывание Н2-рецепторов гладкомышечных клеток.
Полученные данные свидетельствуют о том, что повышение концентрации гистамина в крови сопровождается неравнозначным изменением вклада эндотелиального, нейрогенного и миогенно-го механизмов в нормализацию микроциркуляции при АТПКЛ у животных с абсолютной недостаточностью инсулина. Повышение концентрации гистамина реализует свое действие на микроциркуляцию, преимущественно за счет эндотелиального и нейроген-
ного механизмов вазодилатации. Это свидетельствует о том, что повышение концентрации гистамина при стимулирующем действии АТПКЛ у животных с абсолютной недостаточностью инсулина, вероятно, обусловлено преимущественной активацией H1- и Н3-гистаминовых рецепторов эндотелия и симпатических нервных окончаний, при этом активация Н2-рецепторов гладкомышечных клеток выражена значительно слабее.
Заключение. Таким образом, дистантное стимулирующее действие АТПКЛ в условиях абсолютной инсулиновой недостаточности при аллоксановом диабете в эксперименте на белых крысах-самцах реализуется за счет повышения концентрации гистамина в крови. Дилататорный эффект повышенной концентрации гистамина у животных с АТПКЛ, выполненной на фоне абсолютной недостаточности инсулина осуществляется преимущественно за счет эндотелий-зависимых и нейрогенных механизмов регуляции, которые реализуются посредством активации H1- и Н3-гистаминовых рецепторов, при этом активация Н2-рецепторов гладкомышечных клеток имеет меньшее значение.
Конфликт интересов. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России «Разработка технологий медикаментозной и немедикаментозной коррекции микроциркулятор-ных нарушений при сахарном диабете, сопровождающемся абсолютной недостаточностью инсулина, в условиях эксперимента» (регистрационный номер АААА-А19-119021190053-0).
References (Литература)
1. Dedov II, SHestakova MV, Vikulova OK. Epidemiology of diabetes mellitus in Russian Federation: clinical and statistical report according to the federal diabetes registry. Diabetes Mellitus 2017; 20 (1): 13-41. Russian (Дедов И. И., Шестакова М. В., Ви-кулова О. К. Эпидемиология сахарного диабета в российской федерации: клинико-статистический анализ по данным федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет 2017; 20 (1): 13-41).
2. Akanov ZhA, Sejdinova ASh, Zhunusbekova NZh, et al. Epidemiology of overweight and obesity as major factors risk of hypertension and type 2 diabetes in modern conditions. Vestnik KazNMU 2015; (4): 289-93. Russian (Аканов Ж. А., Сейдино-ва А. Ш., Жунусбекова Н. Ж. и др. Частота осложнений у пациентов с сахарным диабетом по данным Центра диабета. Вестник КазНМУ 2015; (4): 289-93).
3. Kulikov DA, Glazkov AA, Kovaleva YuA, et al. Prospects of laser doppler flowmetry application in assessment of skin microcirculation in diabetes. Diabetes Mellitus 2017; 20 (4): 279-85. Russian (Куликов Д. А., Глазков А. А., Ковалева Ю. А. и др. Перспективы использования лазерной допплеровской флоуметрии в оценке кожной микроциркуляции крови при сахарном диабете. Сахарный диабет 2017; 20 (4): 279-85).
4. Rassohin AV. Tissue placental therapy. SPb.: ELBI-SPb, 2014; 208 p. Russian (Рассохин А. В. Тканевая плацентарная терапия. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014; 208 с.).
5. Ivanov AN, Shutrov IE, Norkin IA. Skin flap autografting as a method of microcirculation biostimulation in the conditions of normal and impaired innervation. Regional blood circulation and microcirculation 2015; 14 (3): 59-65 p. Russian (Иванов А. Н., Шутров И. Е., Норкин И. А. Аутотрансплантация полнослой-ного кожного лоскута как способ биостимуляции микроцир-
куляции в условиях нормальной и нарушенной иннервации. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2015; 14 (3): 59-65).
6. Solgalova AS, Soldatov VO, Pershina MA, Pokrovskaya TG. Piracetam and betahistine: possible mechanisms of endothelioprotection. Kursk scientific and practical bulletin Man and his health 2018; (2): 61-9. Russian (Солгалова А. С., Сол-датов В. О., Першина М. А., Покровская Т. Г. Пирацетам и бе-тагистин: возможные механизмы эндотелиопротекции. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2018; 2: 61-9).
7. Buxtiyarova IP, Drogovoz SM, Shhekina EG. A study of the hypoglycemic properties of ralec on a model of alloxan diabetes in rats. Vestnik KazNMU 2014; (4): 301-4. Russian (Бухтияро-ва И. П., Дроговоз С. М., Щекина Е. Г. Исследование гипогли-кемических свойств ралейкина на модели аллоксанового диабета у крыс. Вестник КазНМУ 2014; (4): 301-4).
8. Krupatkin AI, Sidorov VV. Laser Doppler flowmetry of blood microcirculation: a guide for doctors. Moscow: Medicina, 2005; 256 p. Russian (Крупаткин А. И., Сидоров В. В. Лазерная доп-плеровская флоуметрия микроциркуляции крови: руководство для врачей. М.: Медицина, 2005; 256 с.).
9. Popyhova EB, Ivanov AN, Stepanova TV, et al. The relation of carbohydrate metabolism disorders and markers of endothelial dysfunction in animals with absolute insulin deficiency at biostimulation by autotransplantation of the skin flap. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2019; 15 (2): 379-82. Russian (Попыхова Э. Б., Иванов А. Н., Степанова Т. В. и др. Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и маркеров дисфункции эндотелия у животных с абсолютной недостаточностью инсулина при биостимуляции аутотрансплантацией кожного лоскута. Саратовский научно-медицинский журнал 2019; 15 (2): 379-82).
10. Unuofin JO, Lebelo SL. Antioxidant Effects and Mechanisms of Medicinal Plants and Their Bioactive Compounds for the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes: An Updated Review. Oxid Med Cell Longev 2020; (13): 1356893.
11. Lespagnol E, Dauchet L, Pawlak-Chaouch M, et al. Early Endothelial Dysfunction in Type 1 Diabetes Is Accompanied by an Impairment of Vascular Smooth Muscle Function: A Meta-Analysis. Front Endocrinol (April 17, 2020). URL: https:// doi.org/10.3389/fendo. 2020.00203.
12. Feng W, Shi R, Zhang C, et al. Visualization of skin microvascular dysfunction of type 1 diabetic mice using in vivo skin optical clearing method. J Biomed Opt 2018; 24 (3): 1-9.
13. Marco GS, Colucci JA, Fernandes FB, et al. Diabetes induces changes of catecholamines in primary mesangial cells. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40 (4): 747-54.
14. Watson AMD, Gould EAM, Penfold SA, et al. Diabetes and Hypertension Differentially Affect Renal Catecholamines and Renal Reactive Oxygen Species. Front Physiol 2019; (10): 309.
15. Ivanov AN, Lagutina DD, Gladkova EV, et al. Mechanisms of distant stimulatory action of skin autotransplantation in cases of peripheral nerve injury. Russian Journal of Physiology 2018; 104 (11): 1313-24. Russian (Иванов А. Н., Лагутина Д. Д., Гладкова Е. В. и др. Механизмы дистантного стимулирующего действия аутотрансплантации кожного лоскута при повреждении периферического нерва. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова 2018; 104 (11): 1313-24).
16. Hramcova YuS, Artashyan OS, Yushkov BG, et al. The influence of mast cells on reparative regeneration of tissues characterized by various degrees of immune privilege. Cell and Tissue Biology 2016; 58 (5): 356-63. Russian (Храмцова Ю. С., Арташян О. С, Юшков Б. Г. и др. Влияние тучных клеток на репаративную регенерацию тканей с разной степенью иммунологической привилегированности. Цитология 2016; 58 (5): 356-63).
17. Hattori Y, Hattori K, Matsuda N. Regulation of the Cardiovascular System by Histamine. Handb Exp Pharmacol 2017; (241): 239-58.
