CC BY
222021 т 11 № 2 крымскии журнал экспериментальной и клиническои медицины
УДК: 616-092.18 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-2-82-87
РОЛЬ ГИПОКСИЯ-ИНДУЦИБЕЛЬНОГО ФАКТОРА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
Каде А. Х.1, Занин С. А.1, Сидоренко А. Н.1, Цымбалов О. В.1, Муратова А. Ю.2
'Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный меди ""
ВО КубГМУ), 350063,
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ _ -0о63, ул. Митрофана Седина, 4, Краснодар, Россия
2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 355017, ул. Мира, 310, Ставрополь, Россия
Для корреспонденции: Каде Азамат Халидович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической патологической физиологии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: akh_kade@mail.m
For correspondence: Kade Azamat Kh., MD, Department of General and Clinical Pathologic Physiology, Kuban state medical university, e-mail: akh_kade@mail.ru
Information about authors:
Kade A. Kh., https://orcid.org/0000-0002-0694-9984 Zanin S. A., https://orcid.org/0000-0002-5667-0623 Sidorenko A. N., https://orcid.org/0000-0002-5102-5641 Tsymbalov O. V., https://orcid.org/0000-0002-6203-9272 Muratova A. Yu., https://orcid.org/0000-0001-7213-679 X
РЕЗЮМЕ
Гипоксия-индуцибельные факторы (hypoxia inducible factor, HIF) являются важнейшими внутриклеточными регуляторами транскрипции. При нормоксии данные белки подвергаются посттрансляционным модификациям (гидроксилированию), которые препятствуют взаимодействию с коактиваторами (CBP/p300) и способствуют разрушению HIF. Две основные системы, которые гидроксилируют HIF это пролигидроксилазы и фактор, ингибирующий HIF-1 (Factor-inhibiting HIF-1, FIH-1). При гипоксии данные ингибирующие механизмы прекращают работу. Это приводит к димеризации HIF-1a, HIF-2a и HIF-3a с конститутивно синтезируемым кислород-независимым HIF-1p. Основным вектором работы HIF является адаптация к гипоксии. Для выполнения этой задачи увеличивается кислородная емкость крови (HIF стимулирует синтез эритропоэтина, и его рецепторов, всасывание и транспорт железа), ангиогенез, анаэробная продукция АТФ, компенсация внутриклеточного ацидоза и т.д. Гиперфункция HIF лежит в основе канцерогенеза. Опухолевые клетки характеризуются усиленными ангиогенезом, пролиферацией, уклонением от апоптоза, иммунного надзора, атипичным метаболизмом (например, эффектом Варбурга). Эти процессы находятся под контролем HIF. Герминативные мутации генов HIF или других генов, участвующих в регуляции работы данного фактора транскрипции, приводят к болезни Гипелля-Линдау, врожденным эритроцитозам и другим патологиям. Подавление HIF изучается в качестве перспективной противоопухолевой стратегии. Гипофункция вносит вклад в патогенез анемии при хронической болезни почек и сосудистой рарефикации при патологической гипертрофии миокарда. Стимуляция HIF, путем ингибирования пролилгидроксилаз, исследована в испытаниях 3 фазы и используется для лечения анемии при хронической болезни почек. Указанная терапия, по-видимому, сопоставима по профилю безопасности с лекарственными эритропоэтинами. Риск тромбозов при приеме ингибиторов пролилгидроксилаз несколько выше.
Ключевые слова: гипоксия-индуцибельные факторы, пролилгидроксилазы, белок фон Гиппеля-Линдау, канцерогенез, сосудистая рарефикация, ингибиторы пролилгидроксилаз
ROLE OF HIF IH HEALTH AND DISEASE Kade A. Kh.1, Zanin S. A.1, Sidorenko A. N.1, Tsymbalov O. V.1, Muratova A. Yu.2
'Kuban state medical university, Krasnodar, Russia 2Stavropol state medical university, Stavropol, Russia
SUMMARY
Hypoxia inducible factors (HIFs) are important intracellular regulators of transcription. In normoxia, these proteins undergo posttranslational modifications (hydroxylation) that prevent interaction with coactivators (CBP/p300) and promote HIF degradation. The two main systems that hydroxylate HIF are prolylhydroxylases and factor-inhibiting HIF-1 (Factor-inhibiting HIF-1, FIH-1). Under hypoxia, these inhibitory mechanisms stop working. This leads to dimerization of HIF-1a, HIF-2a, and HIF-3a with constitutively synthesized oxygen-independent HIF-1p. The main vector of HIF operation is adaptation to hypoxia. To perform this task, oxygen capacity of the blood (HIF stimulates the synthesis of erythropoietin and its receptors, iron absorption and transport), angiogenesis, anaerobic ATP production, compensation of intracellular acidosis, etc.). Hyperfunction of HIF underlies carcinogenesis. Tumor cells are characterized by enhanced angiogenesis, proliferation, evasion of apoptosis, immune surveillance, and atypical metabolism (e.g., the Warburg effect). These processes are under the control of HIF. Herminative mutations of HIF genes or other genes involved in the regulation of this transcription factor lead to von Hippel-Lindau disease, congenital erythrocytosis, and
other pathologies. Suppression of HIF is being studied as a promising anti-tumor strategy. Hypofunction of HIF contributes to the pathogenesis of anemia in chronic kidney disease and vascular rarity in pathological myocardial hypertrophy. Stimulation of HIF, by inhibition of prolyl hydroxylases, has been investigated in phase 3 trials and is used to treat anemia in chronic kidney disease. This therapy appears to be comparable in safety profile to the drug erythropoietins. The risk of thrombosis is slightly higher with prolylhydroxylase inhibitors.
Key words: hypoxia-inducible factors, prolyl hydroxylases, von Hippel-Lindau protein, carcinogenesis, vascular rarefaction, prolyl hydroxylase inhibitors.
Реакция разных систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, нервной, системы крови, - на любую гипоксию, как в антенатальном, так и в постнатальном периодах фундирована на молекулярном уровне работой факторов транскрипции HIF (hypoxia inducible factor) [1]. Изучение роли HIF и систем, контролирующих его функцию (своеобразных внутриклеточных детекторов уровня кислорода), удостоилось нобелевской премии в области физиологии и медицины в 2019 году (У. Кейлин, Г. Семенца, П. Ратклифф). Данные механизмы консервативны (обнаруживаются у большинства многоклеточных, кроме гребневиков (Ctenophora) и губок (Porifera)) и довольно однотипны в разных клетках организма [2]. Уникальный же ответ разных клеток на гипоксию связан с разным «набором» активных генов, экспрессия которых регулируется HIF, а также с тканеспецифическими особенностями пост-транкрипционных, посттрансляционных процессов и взаимодействиями между HIF и другими регуляторами транскрипции.
При нормоксии (21% O2) белки HIF-a (их домены кислород-зависимой деградации (oxygen-dependent degradation domain, ODDD) на карбоксильном конце) подвергаются двум основным посттрансляционным модификациям:
1. гидроксилированию остатков пролила (в 402 и 564 положениях HIF-1a, здесь и далее имеются в виду человеческие HIF) и
2. гидроксилированию остатков аспарагина (в 803 положении HIF-1a) [2; 3].
Первую реакцию катализируют пролилги-дроксилазы (ПГ) 1, 2 и 3 (относятся к суперсемейству негемовых Fe(II)- и 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ), которые используют кислород (доступный им в состоянии нормок-сии) и альфа-кетоглутарат в качестве субстратов [3]. Пролилгидроксилаза 2 играет ведущую роль в инактивации HIF-1a, в то время как ПГ1 и ПГ3 регулируют работу HIF-2a [2; 3].
Гидроксилированные остатки пролилов соединяются с белком фон Гиппеля-Линдау, который привлекает BCCRE2 комплекс и E2-убиквитинлигазу, чем способствует убиквити-нации и протеосомальной деградации HIF-1a, 2a и 3a [2; 3].
Вторая модификация - гидроксилирование аспарагина - производится фактором, ингиби-
рующим HIF-1 (Factor-inhibiting HIF-1, FIH-1). Этот механизм имеет 4 ключевых отличия от предыдущего:
1. работает не только в условиях нормок-сии, но и при легкой гипоксии (уровень 1-13% называется также физиоксией или физоксией), являясь как бы «вторым эшелоном» инактивации HIF,
2. нарушает функцию HIF (точнее, взаимодействие с транскрипционными коакти-ваторами CBP/p300), а не запускает его разрушение,
3. воздействует преимущественно на HIF-1a, в меньшей степени на HIF-2a,
4. полное «выключение» FIH-1 у лабораторных животных не приводит к выраженной дисфункции HIF (то же верно в отношении ПГ1 и ПГ3, но не ПГ2, без которой развиваются тяжелые дефекты плаценты и сердца) [2; 3; 4].
Описаны и другие посттрансляционные модификации HIF: ацетилирование лизина в 532 положении (усиливает протеосомальную деградацию) ацетилтрансферазой ARD-1 (arrest defective-1), S-нитрозилирование цистеина в 800 положении (усиливает взаимодействие с транскрипционными коактиваторами), фосфо-рилирование (разное влияние), сумоилирова-ние лизинов-391, - 477 и - 532 (подавляющий эффект), деацетилирование сиртуином 1 (усиление активности). HIF является негистоновой мишенью метилтрансфераз G9a, GLP, SET7/9 которые посредством метилирования лизинов подавляют его функцию, напротив, деметилиро-вание лизинов ферментом LSD1 (lysine-specific demethylase) оказывает стимулирующее влияние [5; 6]. Белки теплового шока (HSP90) стабилизируют HIF. Активность фактора транскрипции регулируется при помощи РНК-интерференции, например, микро-РНК-429 оказывает подавляющее влияние по принципу отрицательной обратной связи [7]. Транскрипт генов HIF при нормоксии также нестабилен. Синтез HIF стимулируется многими митогенными факторами (инсулином, тромбоцитарным фактором роста (PDGF), инсулиноподобным фактором роста (IGF)) через каскады митоген-активируемых протеинкиназ, например, ERK (также усиливает взаимодействие HIF и транскрипционными ко-активаторами) и путь трансдукции фосфатидил-
2021, т. 11, № 2
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
инозитол-3-киназы, протеинкиназы B и mTOR (mammalian target of rapamycin). Эти механизмы усиления транскрипции и стабилизации HIF обеспечивают его функционирование при уровне O2>5%, хотя и менее интенсивное, чем при выраженной гипоксии [5; 8].
В условиях гипоксии (0,1-1% O2) кислород-зависимые механизмы лишаются своего субстрата, и HIF приступает к работе. HIF-1a, 2a и 3a димеризуются с конститутивно синтезируемым кислород-независимым HIF-1ß, привлекают ко-активаторы (CREB-binding protein (CBP)/p300) и взаимодействуют с гипоксия-респонсивным элементом (hypoxia response element, HRE), содержащим последовательность 5'-(A/G)CGTG-3' [2]. Этим прямым способом, а также несколькими непрямыми путями контролируется экспрессия тысяч генов. Усиление транскрипции происходит преимущественно прямым способом, напротив, многие гены, активность которых при гипоксии подавляется, связаны с HIF косвенно: через другие регуляторы экспрессии, эпигенетические механизмы, РНК-интерференцию и т.д. [2; 3]. Некоторые из мишеней являются общими для разных HIF, другие - нет. Например, гены эритропоэтина (ЭПО), сосудисто-эндотелиаль-ного фактора роста (Vascular endothelial growth factor, VEGF), глюкозного транспортера GLUTI, EGLN3, регулируются HIF-1 и HIF-2, а BNIP3, CAR9, LDHA и PGK1 - только HIF-1 [2; 3; 9]. С этим связана определенная функциональная асимметрия: первый фактор преимущественно воздействует на гликолиз и апоптоз, второй — стимулирует клеточный рост, миграцию, анги-огенез [9]. Другие важные отличия HIF-1a и HIF-2a это:
1. тканеспецифическая экспрессия HIF-2a (почки, печень, легкие, эндотелий),
2. активация первого фактора преобладает на ранних этапах гипоксии (до 24 часов) и при остром глубоком дефиците кислорода (<0,1%), второй фактор работает при хронической гипоксии (48 часов и более).
Переключение (HIF switch) между двумя этими видами ответа является одним из ключевых событий в ряду изменений при гипоксии и потенциальной точкой приложения терапии [9].
Работа HIF направлена на адаптацию клетки и организма к гипоксии. Белки, контролируемые HIF, участвуют в:
1. метаболизме углеводов и анаэробном производстве энергии (глюкозные транспортёры, ферменты гликолиза),
2. компенсации внутриклеточного ацидоза (карбоангидразы IX, монокарбоксилат-ные транспортёры),
3. усилении ангиогенеза (сосудисто-эндоте-лиальный фактор роста),
4. стимуляции синтеза эритропоэтина и его эффектов (эритропоэтиновые рецепторы),
5. метаболизме железа (двухвалентный ме-таллотранспортер, ферропортин, транс-феррин),
6. торможении апоптоза (при уровне кислорода 1-3%),
7. стимуляции апоптоза (при уровне кислорода менее 0,5%),
8. воспалении [1; 2; 3; 10; 11; 12].
Влияние НШ на воспаление сложно. Некоторые мишени фактора транскрипции усиливают воспаление. Среди них неспецифические рецепторы (TLR4), цитокины, ферменты (циклоокси-геназа 2, индуцибельная NO-синтаза). Другие мишени Н№ имеют противовоспалительное действие - аденозиновые рецепторы и ферменты, участвующие в синтезе аденозина [2].
Как можно заметить, изменение профиля экспрессии под действием в целом подчиняется общему правилу: процессы, способствующие адаптации к гипоксии, становятся более интенсивными. Это имеет обратную негативную сторону. Гипоксия является непременным спутником воспаления и канцерогенеза (которые также тесно связаны). Свойствами злокачественного фенотипа являются (среди прочих) усиленные пролиферация и ангиогенез, метаболические нарушения (активизация гликолиза, эффект Варбурга, уклонение от аутофагии, компенсация закисления), утрата межклеточных контактов (НШ непрямым способом подавляет синтез Е-кадгеринов), эпителиально-мезенхимальный переход, перитуморозное воспаление, дисфункция иммунной системы, мультилекарственная резистентность (Р-гликопротеин также мишень Н№) [2; 5]. Всему этому способствует гиперактивация НЩ характерная для атипичных клеток. Неудивительно, что и связанные с ним молекулы рассматриваются как перспективные мишени противоопухолевой терапии. Именно в этом контексте негативные последствия гиперактивации изучены наиболее хорошо.
Некоторые патологии, связанные с дисфункцией НШ:
• вторичный приобретенный эритроци-тоз в ответ на гипоксию (например, синдром обструктивного апноэ сна, ХОБЛ, Пиквикский синдром, стеноз почечной артерии, курение),
• не менее 4 врожденных эритроцитозов (герминативные мутации EPOR, EGLN1, EPAS1, в том числе чувашская полицитемия, мутация
• сосудистые пороки развития (например, артериовенозные мальформации),
• сосудистая рарефикация при патологической гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности,
• воспаление,
• ишемия (например, ишемическая болезнь сердца),
• легочная гипертензия,
• феохромоцитома/параганглиома (герминативные и соматические мутации VHL, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, EGLN1, FH, MDH2, EPAS1),
• синдром Пакака-Чжуанга (феохромоци-томы/параганглиомы, соматостатинома, полици-темия),
• болезнь Гиппеля-Линдау (герминативные мутации VHL, гемангиомы сетчатки, ге-мангиобластомы мозга, светлоклеточная по-чечноклеточная карцинома, феохромоцитома, нейроэндокринные опухоли, кисты почек, поджелудочной железы и другие признаки),
• спорадический светлоклеточный почеч-но-клеточный рак (инактивация белка фон Ги-пелля-Линдау в 70% случаев), прочие опухоли [2; 13; 14; 15; 16; 17; 18;19].
Фармакологическое воздействие на систему может быть как блокирующим, так и стимулирующим. Первое, как сказано выше, может стать эффективной противоопухолевой стратегией. Многочисленные исследования посвящены плейотропным Н^-подавляющим эффектам уже применяемых по другим показаниям лекарств (амфотерицин В, дигоксин, мет-формин, индометацин, ибупрофен, ингибиторы протеосом, Р13К, mTOR, топоизомераз, ЖР90, деацетилаз гистонов и др.) и испытаниям новых препаратов [2; 5].
Наиболее активно исследуемый способ стимулировать - это использование пролилги-дроксилазных ингибиторов (дапродустат, моли-дустат, роксадустат, вададустат и др.), которые изучаются у пациентов с ЭПО-дефицитной анемией при хронической болезни почек. По данным исследований 3 фазы, эти препараты увеличивают концентрацию гемоглобина и улучшают утилизацию железа тканями, что отражается в понижении уровня гепцидина, сывороточного железа, ферритина, повышении общей желе-зосвязывающей способности сыворотки, уровня трансферрина. Риск серьезных побочных эффектов сопоставим с таковым у лекарственных эритропоэтинов. Риск тромботических осложнений при приеме ингибиторов пролилгидрок-силаз выше, чем у эритропоэтинов [19; 20; 21; 22]. На ранних стадиях находятся разработки лекарств, которые, возможно, будут применять-
ся при критической ишемии конечностей и воспалительных заболеваниях кишечника [2].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гипоксия-индуцибельные факторы и связанная с ними внутриклеточная кислород-чувствительная система являются ключевыми регуляторами клеточных функций. Нарушения работы HIF лежат в основе важнейших типовых патологических процессов - гипоксии, воспаления, канцерогенеза. Это открывает перспективные возможности воздействия на кислород-чувствительную систему клетки. Данное воздействие может быть как ингибирующим, так и стимулирующим. Торможение HIF может стать эффективной антиопухолевой стратегией лечения. Ингибирование пролилгидроксилаз показало определенные положительные результаты у пациентов с хронической болезнью почек и анемией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Samanta D., Prabhakar N. R., Semenza G. L. Systems biology of oxygen homeostasis. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. 2017;9(4):e1382. doi:10.1002/ wsbm.1382.
2. Semenza G. L. Pharmacologic targeting of hypoxia-inducible factors. Annual review of pharmacology and toxicology. 2019;59:379-403. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010818-021637.
3. Bishop T., Ratcliffe P. J. HIF hydroxylase pathways in cardiovascular physiology and medicine. Circulation research. 2015;117(1):65-79. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.305109.
4. Bartoszewska S., Janaszak-Jasiecka A., Ochocka R. J., Collawn J. F., Bartoszewski R. miRNAs regulate the HIF switch during hypoxia: a novel therapeutic target. Angiogenesis. 2018;21(2):183-202. doi:10.1007/s10456-018-9600-2.
5. Soni S., Padwad Y. S. HIF-1 in cancer therapy: two decade long story of a transcription factor. Acta Oncologica. 2017;56(4):503-515. doi: 10.1080/0284186X.2017.1301680.
6. Nam H. J., Baek S. H. Epigenetic regulation of the hypoxic response. Current Opinion in Physiology. 2019;7:1-8. doi:10.1016/j. cophys.2018.11.007.
7. Bartoszewska S., Kochan K., Piotrowski A., Kamysz W., Ochocka R. J., Collawn J. F., Bartoszewski R. The hypoxia-inducible miR-429 regulates hypoxia-inducible factor-1a expression
2021, т. 11, № 2
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
in human endothelial cells through a negative feedback loop. The FASEB Journal. 2015;29:1467-1479. doi: 10.1096/fj.14-267054.
8. Carrera S., Senra J., Acosta M. I., Althubiti M., Hammond E. M., de Verdier P. J., Macip S. The role of the HIF-1a transcription factor in increased cell division at physiological oxygen tensions. PloS one. 2014;9(5):e97938. doi: 10.1371/journal. pone.0097938.
9. Serocki M., Bartoszewska S., Janaszak-Jasiecka A., Ochocka R. J., Collawn J. F., Bartoszewski R. miRNAs regulate the HIF switch during hypoxia: a novel therapeutic target. Angiogenesis. 2018;21(2):183-202. doi: 10.1007/ s10456-018-9600-2.
10. Obacz J., Pastorekova S., Vojtesek B., Hrstka R. Cross-talk between HIF and p53 as mediators of molecular responses to physiological and genotoxic stresses. Molecular cancer. 2013;12(1):93. doi:10.1186/1476-4598-12-93.
11. Palazon A., Goldrath A. W., Nizet V., Johnson R. S. HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 2014;41(4):518-528. doi: 10.1016/j.immuni.2014.09.008.
12. Lee J. W., Ko J., Ju C., Eltzschig H. K. Hypoxia signaling in human diseases and therapeutic targets. Experimental & molecular medicine. 2019;51(6):1-13.doi: 10.1038/s12276-019-0235-1.
13. Vaidya A., Flores S. K., Cheng Z. M., Nicolas M., Deng Y., Opotowsky A. R., Louren?o D. M. Jr., Barletta J. A., Rana H. Q., Pereira M.
A., Toledo R. A., Dahia P. L. M. EPAS1 mutations and paragangliomas in cyanotic congenital heart disease. The New England journal of medicine. 2018;378(13):259. doi:10.1056/NEJMc1716652.
14. Abdallah A., Pappo A., Reiss U., Shulkin
B. L., Zhuang Z., Pacak K., Bahrami A. Clinical manifestations of Pacak Zhuang syndrome in a male pediatric patient. Pediatric blood & cancer. 2020;67(4):e28096. doi:10.1002/pbc.28096.
15. Wang P., Guan D., Zhang X. P., Liu F., Wang W. Modeling the regulation of p53 activation by HIF 1 upon hypoxia. FEBS letters. 2019;593(18):2596-2611. doi: 10.1002/1873-3468.13525.
16. Sermeus A., Michiels C. Reciprocal influence of the p53 and the hypoxic pathways. Cell death & disease. 2011;2(5):e164-e164. doi:10.1038/ cddis.2011.48.
17. Nakamura M., Sadoshima J. Mechanisms of physiological and pathological cardiac hypertrophy. Nature Reviews Cardiology. 2018;15(7):387-407. doi:10.1038/s41569-018-0007-y.
18. Oldfield C. J. Duhamel T. A., Dhalla N. S. Mechanisms for the transition from physiological to pathological cardiac hypertrophy. Canadian Journal
of Physiology and Pharmacology. 2020;98(2):74-84. doi:10.1139/cjpp-2019-0566.
19. Кононенко В.И., Кит О.И., Комарова Е.Ф., Максимов А.Ю., Позднякова ВВ., Новикова И.А., Демидова А.А. Оценка экспрессии факторов транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза при послеоперационных осложнениях у больных с различным течением рака слизистой оболочки полости рта. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;1(1):64-68. doi:10.25207/1608-6228-2017-1-64-68.
20. Chen H., Cheng Q., Wang J., Zhao X., Zhu S. Long-term efficacy and safety of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors in anaemia of chronic kidney disease: A meta-analysis including 13,146 patients. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2021. doi:10.1111/ jcpt.13385.
21. Wen T., Zhang X., Wang Z., Zhou R. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors in Patients with Renal Anemia: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Nephron. 2020;144(11):572-582. doi:10.1159/000508812.
22. Wang B., Yin Q., Han Y. C., Wu M., Li Z. L., Tu Y., Zhou L. T., Wei Q., Liu H., Tang R. N., Cao J. Y., Lv L. L., Liu B. C. Effect of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors on anemia in patients with CKD: a meta-analysis of randomized controlled trials including 2804 patients. Renal Failure. 2020;42(1):912-925. doi: 10.1080/0886022X.2020.181112.
REFERENCES
1. Samanta D., Prabhakar N. R., Semenza G. L. Systems biology of oxygen homeostasis. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. 2017;9(4):e1382. doi:10.1002/ wsbm.1382.
2. Semenza G. L. Pharmacologic targeting of hypoxia-inducible factors. Annual review of pharmacology and toxicology. 2019;59:379-403. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010818-021637.
3. Bishop T., Ratcliffe P. J. HIF hydroxylase pathways in cardiovascular physiology and medicine. Circulation research. 2015;117(1):65-79. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.305109.
4. Bartoszewska S., Janaszak-Jasiecka A., Ochocka R. J., Collawn J. F., Bartoszewski R. miRNAs regulate the HIF switch during hypoxia: a novel therapeutic target. Angiogenesis. 2018;21(2):183-202. doi:10.1007/s10456-018-9600-2.
5. Soni S., Padwad Y. S. HIF-1 in cancer therapy: two decade long story of a transcription factor. Acta Oncologica. 2017;56(4):503-515. doi: 10.1080/0284186X.2017.1301680.
6. Nam H. J., Baek S. H. Epigenetic regulation of the hypoxic response. Current Opinion in Physiology. 2019;7:1-8. doi:10.1016/j. cophys.2018.11.007.
7. Bartoszewska S., Kochan K., Piotrowski A., Kamysz W., Ochocka R. J., Collawn J. F., Bartoszewski R. The hypoxia-inducible miR-429 regulates hypoxia-inducible factor-la expression in human endothelial cells through a negative feedback loop. The FASEB Journal. 2015;29:1467-1479. doi:10.1096/fj.14-267054.
8. Carrera S., Senra J., Acosta M. I., Althubiti M., Hammond E. M., de Verdier P. J., Macip S. The role of the HIF-la transcription factor in increased cell division at physiological oxygen tensions. PloS one. 2014;9(5):e97938. doi: 10.1371/journal. pone.0097938.
9. Serocki M., Bartoszewska S., Janaszak-Jasiecka A., Ochocka R. J., Collawn J. F., Bartoszewski R. miRNAs regulate the HIF switch during hypoxia: a novel therapeutic target. Angiogenesis. 2018;21(2):183-202. doi:10.1007/ s10456-018-9600-2.
10. Obacz J., Pastorekova S., Vojtesek B., Hrstka R. Cross-talk between HIF and p53 as mediators of molecular responses to physiological and genotoxic stresses. Molecular cancer. 2013;12(1):93. doi:10.1186/1476-4598-12-93.
11. Palazon A., Goldrath A. W., Nizet V., Johnson R. S. HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 2014;41(4):518-528. doi: 10.1016/j.immuni.2014.09.008.
12. Lee J. W., Ko J., Ju C., Eltzschig H. K. Hypoxia signaling in human diseases and therapeutic targets. Experimental & molecular medicine. 2019;51(6):1-13.doi: 10.1038/s12276-019-0235-1.
13. Vaidya A., Flores S. K., Cheng Z. M., Nicolas M., Deng Y., Opotowsky A. R., Louren?o D. M. Jr., Barletta J. A., Rana H. Q., Pereira M.
A., Toledo R. A., Dahia P. L. M. EPAS1 mutations and paragangliomas in cyanotic congenital heart disease. The New England journal of medicine. 2018;378(13):259. doi:10.1056/NEJMc1716652.
14. Abdallah A., Pappo A., Reiss U., Shulkin
B. L., Zhuang Z., Pacak K., Bahrami A. Clinical manifestations of Pacak Zhuang syndrome in a
male pediatric patient. Pediatric blood & cancer. 2020;67(4):e28096. doi:10.1002/pbc.28096.
15. Wang P., Guan D., Zhang X. P., Liu F., Wang W. (2019). Modeling the regulation of p53 activation by HIF 1 upon hypoxia. FEBS letters. 2019;593(18):2596-2611. doi:10.1002/1873-3468.13525.
16. Sermeus A., Michiels C. Reciprocal influence of the p53 and the hypoxic pathways. Cell death & disease. 2011;2(5):e164-e164. doi:10.1038/ cddis.2011.48.
17. Nakamura M., Sadoshima J. Mechanisms of physiological and pathological cardiac hypertrophy. Nature Reviews Cardiology. 2018;15(7):387-407. doi:10.1038/s41569-018-0007-y.
18. Oldfield C. J. Duhamel T. A., Dhalla N. S. Mechanisms for the transition from physiological to pathological cardiac hypertrophy. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2020;98(2):74-84. doi:10.1139/cjpp-2019-0566.
19. Kononenko V.I., Kit O.I., Komarova E.F., Maksimov A.Yu., Pozdnyakova V.V., Novikova I.A., Demidova A.A. Evaluation of the expression of transcription, neoangiogenesis and apoptosis factors in case of postoperative complications in patients with different progression of oral mucosa cancer. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;1(1):64-68. (In Russ.). doi: 10.25207/16086228-2017-1-64-68.
20. Chen H., Cheng Q., Wang J., Zhao X., Zhu S. Long-term efficacy and safety of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors in anaemia of chronic kidney disease: A meta-analysis including 13,146 patients. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2021. doi:10.1111/jcpt.13385.
21. Wen T., Zhang X., Wang Z., Zhou R. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors in Patients with Renal Anemia: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Nephron. 2020;144(11):572-582. doi:10.1159/000508812.
22. Wang B., Yin Q., Han Y. C., Wu M., Li Z. L., Tu Y., Zhou L. T., Wei Q., Liu H., Tang R. N., Cao J. Y., Lv L. L., Liu B. C. Effect of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors on anemia in patients with CKD: a meta-analysis of randomized controlled trials including 2804 patients. Renal Failure. 2020;42(1):912-925. doi: 10.1080/0886022X.2020.181112.
